СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Российский патент 2000 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения.

17-Кетостероиды - ключевые полупродукты в синтезе практически всей номенклатуры стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения (ситостерина и холестерина), которые в настоящее время являются наиболее доступным и дешевым источником стероидного сырья.

Известно несколько способов построения диоксиацетоновой боковой цепи кортикостероидов, заключающихся в стереоселективном построении прегнановой цепи с последующим введением кислородной функции по С-21-углеродному атому стероидной молекулы. Гидроксилирование 21-го положения молекулы 17α гидроксипрогестерона может быть осуществлено путем его предварительного иодирования с последующим замещением атома иода при С-21 на гидрокси- или ацетоксигруппу.

Известен способ получения кортикостероидов, заключающийся в том, что прегнан подвергают галоидированию С-21 положения путем непрямого введения атома иода с последующим замещением галоида на гидрокси-группу [Химико-фармацевтический журнал, 1990, 11, с. 55-57. М.И.Ряховская, Е.В.Попова, В.А. Андрюшина, Г.С.Гриненко].

Технический результат предложенного способа заключается в повышении выхода целевого продукта путем проведения построения прегнановой цепи с устойчивой защитой Δ⁴ -3-кетогруппы.

Технический результат достигается тем, что в способе получения кортикостероидов общей формулы I

где R¹- α- или β- OH-группа или атом H,
R² - H или ОН, или F, или вместо
R¹, R² - двойная связь,
R³ - H, или F, или CH₃-группа,
R⁴ -H или OH-группа,
R⁵ - α- или β- CH₃-группа или атом H,
R⁶ - H или Ac,
заключающемся в том, что прегнаны общей формулы II

где R⁷ и R⁸ вместе кетогруппа или незамещенный,
2-монозамещенный или
2,2-дизамещенный пропиленкефаль,
подвергают галоидированию С-21 положения с последующим замещением галоида на гидрокси- или ацетокси-группу, для получения прегнанов в качестве исходного соединения используют 3,17 - дикетоандростаны общей формулы III

которые подвергают цианированию, защите 17α -OH группы, защите 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя и алкилированию 17-CN-группы с последующим гидролизом.

Кроме того, галоидирование могут осуществлять путем прямого иодирования.

Кроме того, для защиты 17α-ОН-группы можно использовать алкилвиниловый эфир.

Цианидринный метод введения оксипрегнановой боковой цепи заключается в гидроцианировании 17-кетостероидов с образованием преимущественно 17β-карбонитрила. Защита 3-кетогруппы и 17α ОН - гидроксигруппы, последующее метилирование нитрильной группы и гидролиз приводят к образованию 17α-гидроксипрегнановой боковой цепи.

Для защиты 17α - гидроксигруппы проводят ее этерификацию триметилхлорсиланом или алкилвиниловыми эфирами и др.

Защита Δ⁴ -3-кетогруппы может быть осуществлена образованием енол-эфира, кеталя или енамина. При этом наиболее предпочтительным кеталем был признан этиленкеталь (US 4.500.461, 1985). Однако при этом защита Δ⁴ -3-кетогруппы обеспечивается реакцией с этиленгликолем) и образованием пятичленного 1,3-диоксоланового цикла. Пятичленный цикл является более напряженным (трансаннулярное, питцеровское напряжения), чем шестичленный 1,3-диоксановый цикл, образующийся при защите указанной выше Δ⁴ -3-кетогруппы взаимодействием с 1,3-пропандиолом, где эти напряжения отсутствуют (Дж. Марч. Органическая химия, T.1, с. 192, Изд. "Мир", М., 1987).

Кроме того, известно, что алкилирование CN-группы 3,3-этиленкеталя 17-циангидрина андростендиона реактивом Гриньяра, где гидроксил при С-17 защищен, например, триметилсилиловым эфиром, требует достаточно жестких условий (длительное кипячение в ТГФ или применение высококипящих растворителей, например, анизола) и сопровождается побочной реакцией по 1,3-диоксолановому кольцу с образованием продукта его расщепления по C-O-связи 3ξ метил- 3ξ (оксиэтокси) - прегн -5-ен- 17α -ол-20-она с высоким выходом (в анизоле-количественным [Е. В. Попова, В.А.Андрюшина, Г.С.Гриненко "Синтез производных прегнана". Химия природных соединений (ХПС), 1984, 3, с.324-327; Morrison G. A., Watson W.J.W., J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, (7), 783-793].

В предложенном способе применена защита Δ⁴ -3- кетогруппы стероидной молекулы с образованием 1,3- диоксанового цикла с использованием незамещенных, 2-моно-и 2,2-дизамещенных 1,3- пропандиолов, например, 2,2-диметил-1,3-пропандиола (неопентилгликоль).

Образование 1,3-диоксаноаого кольца более предпочтительно в качестве защитной группировки, так как протекает легче с образованием термодинамически более выгодной структуры (Выход пятичленного циклического кеталя составляет 84,2% [ХПС, 4 (1984) с.324], по предложенному способу 95-98%).

Кроме того, в условиях проведения реакции алкилирования такая защита является более устойчивой и позволяет проводить реакцию как в мягких условиях с применением метиллития в качестве метилирующего агента, так и в более жестких условиях реакции Гриньяра. При этом сравнительное изучение защит при проведении метилирования в одинаковых условиях показало значительное преимущество 1,3-диоксановой защиты по предложенному способу в выходе целевого продукта: выход 17-гидроксипрогестерона с применением 1,3-диоксолановой защиты - 88,5% [Ряховская М.И. и др., ХФЖ, 1987, 21 (4), с.478-481], a с применением 1,3-диоксановой защиты по предложенному способу - 99,4%.

В предложенном способе предпочтительно использование прямого иодирования С-21 положения в присутствии оксида кальция и каталитических количеств солей щелочных и щелочноземельных металлов [Л.Г.Гаценко, В.Н.Петров, ХФЖ, 1972, т. 10, с. 27] . Последующей реакцией нуклеофильного замещения атома иода на ацетокси-группу в апротонном растворителе получают 21-ацетокси- 17α -гидрокси-производное с высоким выходом.

Схема получения кортикостероидов

R⁷ и R⁸ вместе незамещенный,
2-монозамещенный или 2,2- дизамещенный пропиленкеталь

где IIа: R⁷ и R⁸ вместе кето-группа; Δ⁴
IIб: R⁷ и R⁸ вместе пропиленкеталь, Δ⁵

VIIа: R⁷ и R⁸ вместе кето-группа; Δ⁴
VIIб: R⁷ и R⁸ вместе пропиленкеталь; Δ⁵

Примеры осуществления предложенного способа (R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H).

Пример 1. Получение 17α - гидрокси - 17β цианандрост - 4 ен-3-она [(IV), R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H].

К раствору 1,63 г NaOH в 280 мл метанола добавляют 100 г андростендиона (III). Суспензию нагревают до 40^oC и добавляют последовательно 13,8 мл воды и 47,8 мл ацетонциангидрина. Реакционную массу выдерживают при температуре 35. . . 36^oC в течение часа и добавляют медленно по каплям 59 мл воды, затем выдерживают при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют медленно 217 мл воды и выдерживают 2 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре смесью воды и метанола (2:1 соответственно) и водой до pH 7.

Получают 104,45 г соединения (IV) с выходом 95,5% с температурой плавления 174 - 176^oC.

Пример 2. Получение 17α - гидрокси - 3,3 (2,2 - диметил-пропилендиокси) - андрост - 5 ен - 17β - карбонитрила (V) (R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ =H).

Суспензию 104,45 г соединения (IV) в 522 мл хлористого метилена охлаждают до температуры -0...-5^oC и в токе азота добавляют последовательно 105 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, 156,7 г неопентилгликоля и 15,67 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 8 часов. По окончании реакции медленно добавляют раствор 68,3 г гидрокарбоната натрия в 1,3 л воды. Суспензию охлаждают до температуры 0...+5^oC и выдерживают в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 7.

Получают 130,52 г хроматографически чистого соединения (V) с выходом 98% с температурой плавления 252^oC (с разложением).

Пример 3. Получение 17α - гидроксипрогестерона (IIа).

К суспензии 130,52 г соединения (V) и 2,61 г п- толуолсульфокислоты в 1,175 л тетрагидрофурана в токе сухого азота при комнатной температуре добавляют 130,52 мл винилэтилового эфира. Суспензию перемешивают до растворения осадка и добавляют 3,26 мл триэтиламина (pH 8). Реакционную массу охлаждают до температуры -30^oC и медленно по каплям добавляют 784 мл 1,4М раствора метиллития в эфире. Реакционную массу медленно подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до температуры 0...+5^oC и добавляют медленно по каплям смесь 260 мл соляной кислоты, 260 мл воды и 650 мл метанола (рН 2). Реакционную массу перемешивают до окончания реакции гидролиза кетальной группы при C-3 и затем разбавляют 1,83 л воды. По окончании выдержки (1 час при комнатной температуре) осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из ацетона с углем получают 107,3 г соединения (IIа) с выходом 99,4%, с температурой плавления 234^oC.

Пример 4. Получение 17α - гидрокси -3,3 (2,2- диметилпропилендиокси - прегн -5 ен- 20-она (IIб)
Реакцию метилирования соединения (V) (20 г) проводят в условиях примера 3. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до температуры 0...+5^oC, добавляют медленно по каплям смесь 0,6 мл соляной кислоты и 0,6 мл воды, затем разбавляют 180 мл воды и перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают.

После перекристаллизации иp хлористого метилена с углем получают 20,64 г хроматографически чистого соединения (IIб) с выходом 99%.

Пример 5. Получение 17α - гидроксипрогестерона (IIа).

К раствору 20 г-соединения (IIб) в смеси 400 мл этанола и 100 мл хлористого метилена при перемешивании и комнатной температуре добавляют медленно по каплям смесь 2,5 мл соляной кислоты и 2,5 мл воды (рН 2). По окончании реакции реакционную массу упаривают в вакууме до объема 300 мл. К остатку при перемешивании и комнатной температуре добавляют 600 мл воды. Суспензию охлаждают до температуры 0...+5^oC и выдерживают в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой до рН 7.

Получают 15,5 г соединения (IIа) с выходом 98%, с температурой плавления 232-233^oC.

Пример 6. Получение 17α гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa).

К раствору 10 г 17α -гидроксипрогестерона (IIа) в 100 мл смеси хлористого метилена и метанола (3:1) добавляют последовательно при комнатной температуре 7,6 г оксида кальция, 0,5 мл воды, 10 г йода и раствор 1,7 г хлорида кальция в 25 мл метанола. Суспензию перемешивают при температуре 25^oC в течение часа. Реакционную массу разбавляют 75 мл хлористого метилена и выливают при температуре 0...5^oC в раствор 45 г бикарбоната натрия в 540 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлористым метиленом. Фильтрат переносят в делительную воронку, органический слой отделяют, водный экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель упаривают до небольшого объема, осадок отфильтровывают. Получают 13,45 г (98%) 17α - гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa) с т.пл. 145^oC (с разл.)
Пример 7. Получение 21-aцетoкcи- 17α гидpoкcипpoгеcтepoнa (I)
К раствору 13,45 г 17α гидрокси-21-иодпрогестерона (VIIa) в 130 мл диметилформамида добавляют 13,5 г плавленого ацетата калия. Суспензию перемешивают 2 часа при температуре 60^oC, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. Осадок растворяют в хлористом метилене, раствор осветляют углем, упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 9,6 г (84%) 21- ацетокси- 17α-гидроксипрогестерона (I) с т.пл. 239-241^oC.

Изобретение относится к области органического синтеза. Описывается синтез стероидных лекарственных препаратов, в частности кортикостероидов общей формулы

где R¹ - α- или - β-OH-группа или H, R² -H или OH-группа или F, или вместо R¹, R² - двойная связь, R³- H, или CH₃-группа, или F, R⁴ - H или OH-группа, R⁵ - α- или β-CH₃- группа или атом H, R⁶=H или Ас, из стеринов растительного и животного происхождения. 3,17-дикетоандростаны общей формулы

подвергают цианированию, защите 17-α- ОН группы с помощью алкилвинилового эфира, защите 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя и алкилированию 17-СN-группы с последующим гидролизом. Полученное соединение подвергают галоидированию С 21 положения путем прямого иодирования с последующим замещением иода на окси- или ацетокси-группу. Способ позволяет повысить выход целевого продукта. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения кортикостероидов общей формулы I

где R¹ - α- или β-ОН-группа или атом Н;
R²-Н, или ОН, или F, или вместо R¹, R² - двойная связь; R³ - Н, или F, или СН₃-группа; R⁴ - Н или ОН-группа; R⁵ - α- или β-СН₃-группа или атом Н; R⁶ - Н или Ас,
заключающийся в том, что прегнаны общей формулы II

где R⁷ и R⁸ вместе кето-группа, или незамещенный, или 2-монозамещенный, или 2,2-дизамещенный пропиленкеталь,
подвергают галоидированию С-21 положения с последующим замещением галоида на гидрокси- или ацетокси-группу, отличающийся тем, что для получения прегнанов в качестве исходного соединения используют 3,17 - дикетоандростаны общей формулы III

которые подвергают цианированию, защите 17α-ОН-группы, защите 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя и алкилированию 17 CN-группы с последующим гидролизом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галоидирование осуществляют путем прямого иодирования. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для защиты 17α-ОН группы используют алкилвиниловый эфир.