Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения.
17-Кетостероиды - ключевые полупродукты в синтезе стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения (ситостерина или холестерина), которые являются наиболее доступным и дешевым источником стероидного сырья.
Известно несколько стереоселективных способов получения прегнанов, но наибольший интерес представляют ацетиленовый и циангидринный методы.
Ацетиленовый синтез заключается в конденсации 17-кетостероидов с ацетиленидами щелочных металлов избирательно по 17-кетогруппе с последующим превращением образовавшейся 17α-этинильной группы в оксипрегнановую или диоксиацетоновую боковую цепь (Nitta Y. et al. Bull. Chem. Soc. Ypn. 1985, 58 (3), 981 - 986; Tetrahedron Lett., 1980, v. 21, p. 2665 - 2666).
Циангидринный синтез как метод введения боковой прегнановой цепи в замещенные 17-кетостероиды в последние годы приобрел больший интерес (патент ГДР N 147669, 1997; US 4.500.461, 1985).
Наиболее близким к предложенному является способ получения прегнанов, заключающийся в том, что цианированные производные 17-кетостероидов подвергают защите 17α-OH-группы, защите 3-кетогруппы и алкилированию 17 CN-группы с последующим гидролизом, приводящим к образованию 17α- гидроксипрегнановой боковой цепи (JP 62296, 1982, СО 7 J 7/00).
В данном способе защита 3-кетогруппы осуществляется образованием 3,3-этилендиоксикеталя, поэтому используемая в синтезе реакция алкилирования сопровождается алкилированием по 3-му положению, что приводит к образованию побочного продукта.
Техническим результатом, достигаемым в предложенном способе, является увеличение выхода целевого продукта путем снижения вероятности протекания побочной реакции.
Технический результат достигается тем, что в способе получения прегнанов, заключающемся в том, что цианированные производные 17-кетостероидов подвергают защите 17α-OH- группы, защите 3-кетогруппы и алкилированию 17 CN-группы с последующим гидролизом, в качестве 17-кетостероидов используют 3,17-дикетоандростаны общей формулы
где R1 - α- или β-OH-группа или атом H,
R2 - H или ОН-группа или вместо R1 и R2 - двойная связь,
R3 - H или CH3-группа,
R4 - H или ОН-группа, a
защиту 3-кетогруппы осуществляют с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя.
Кроме того, для защиты 17α-ОН-группы можно использовать алкилвиниловый эфир.
Защита Δ4-3-кетогруппы может быть осуществлена образованием енол-эфира (метилового или этилового), или кеталя (как в прототипе), или енамина. При этом наиболее предпочтительным кеталем был признан этиленкеталь [US 4500461] . Однако при этом защита 3-кетогруппы обеспечивается образованием пятичленного 1,3-диоксоланового цикла. Пятичленный цикл является несколько более напряженным, чем шестичленный (ДЖ.Марч. Органическая химия, T.1, с. 192, Изд-во "Мир", М. 1987). Кроме того, известно, что алкилирование CN-группы 17-циангидрина с защитой 3-кетогруппы этиленкеталем, а 17-ОН-группы триметилсилиловым эфиром, требует достаточно жестких условий (длительное кипячение в тетрагидрофуране (ТГФ) или применение высококипящих растворителей (например, анизола) и сопровождается побочной реакцией по 1, 3-диоксолановому кольцу с образованием продукта его расщепления по C-O-связи 3ξ-метил-3ξ-(оксиэтокси)-прегн-5-ен-17α-ол-20-она с высоким выходом (Е.В. Попова, В. А. Андрюшина, Г.С.Гриненко "Синтез производных прогнана", Химия природных соединений (ХПС), 1984, 3, с. 324 - 327).
С учетом изложенного в предложенном способе применена защита Δ4-3-кетогруппы в стероидной молекуле с образованием 1, 3-диоксана, а именно незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя, с помощью, например, 2,2-диметил-1,3-пропандиола (неопентилгликоля).
Образование 1,3-диоксана более предпочтительно в качестве защитной группировки, так как протекает легче с образованием термодинамически более выгодной структуры: выход пятичленного циклического кеталя составляет 84,2% [ХПС N 4 (1984), с. 324], а по предложенному способу - 95 - 98%.
При этом предложенная защита более устойчива в условиях проведения реакций алкилирования и позволяет проводить эти реакции как в мягких условиях с применением метиллития в качестве метилирующего агента, так и в более жестких условиях реакции Гриньяра. При этом предложенная 1,3-диоксановая защита имеет значительное преимущество в выходе целевого продукта: выход 17-гидроксипрогестерона с применением 1,3-диоксолановой защиты составляет 88,5% [Ряховская М.И. и др. Химико-фармацевтический журнал (ХФЖ), 1987, 21 (4), с. 478 -481] , в прототипе - 95,7%, а 1,3- диоксановой защиты по предложенному способу - 99,4%.
В конце описпния приведена схема получения прегнана (17α-гидроксипрогестерона) из андростендиона (АД).
Примеры получения прогестерона из АД.
Пример 1. Получение 17α-гидрокси-17β-цианандрост-4ен-3-она (II).
К раствору 1,63 г NaOH в 280 мл метанола добавляют 100 г андростендиона (I). Суспензию нагревают до 40oC и добавляют последовательно 13,8 мл воды и 47,8 мл ацетонциангидрина. Реакционную массу выдерживают при температуре 35 - З6oC в течение часа и добавляют медленно по каплям 59 мл воды, затем выдерживают при комнатной температуре. По окончании реакции добавляют медленно 217 мл воды и выдерживают 2 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре смесью воды и метанола (2:1 соответственно) и водой до рН 7.
Получают 104,45 г соединения (II) с выходом 95,5%, с температурой плавления 174 - 176oC.
Пример 2. Получение 17α-гидрокси-3,3(2,2-диметилпропилендиокси)-андрост-5 ен-17β-(карбонитрила (III).
Суспензию 104,45 г соединения (II) в 522 мл хлористого метилена охлаждают до температуры 0...-5oC и в токе азота добавляют последовательно 105 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты, 156,7 г неопентилгликоля и 15,67 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 8 часов. По окончании реакции медленно добавляют раствор 68,3 г гидрокарбоната натрия в 1,3 л воды. Суспензию охлаждают до температуры 0... +5oC и выдерживают в течение часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 7.
Получают 130,52 г хроматографически чистого соединения (III) с выходом 98% с температурой плавления 252oC (с разложением).
Пример 3. Получение 17α-гидроксипрогестерона (V).
К суспензии 130,52 г соединения (III) и 2, 61 г п-толуолсульфокислоты в 1,175 л тетрагидрофурана в токе сухого азота при комнатной температуре добавляют 130,52 мл винилэтилового эфира. Суспензию перемешивают до растворения осадка и добавляют 3, 26 мл триэтиламина (pH 8). Реакционную массу охлаждают до температуры - 30oC и медленно по каплям добавляют 784 мл 1,4 М раствора метиллития в эфире. Реакционную массу медленно подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до температуры 0... +5oC и добавляют медленно по каплям смесь 260 мл соляной кислоты, 260 мл воды и 650 мл метанола (pH 2). Реакционную массу перемешивают до окончания реакции гидролиза кетальной группы при C-3 и затем разбавляют 1,83 л воды. По окончании выдержки (1 час при комнатной температуре) осадок отфильтровывают.
После перекристаллизации из ацетона с углем получают 107,3 г соединения (V) с выходом 99,4%, с температурой плавления 234oC.
Пример 4. Получение 17α-гидрокси-3,3(2,2-диметилпропилендиокси)-прегн-5-ен-20-она (VI).
Реакцию метилирования соединения (III) (20 г) проводят в условиях примера 3. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до температуры 0... +5oC, добавляют медленно по каплям смесь 0,6 мл соляной кислоты и 0,6 мл воды, затем разбавляют 180 мл воды и перемешивают в течение часа. Осадок отфильтровывают.
После перекристаллизации из хлористого метилена с углем получают 20,64 г хроматографически чистого соединения (V) с выходом 99%.
Пример 5. Получение 17α-гидроксипрогестерона (V).
К раствору 20 г соединения (Vl) в смеси 400 мл этанола и 100 мл хлористого метилена при перемешивании и комнатной температуре добавляют медленно по каплям смесь 2,5 мл соляной кислоты и 2,5 мл воды (pH 2). По окончании реакции реакционную массу упаривают в вакууме до объема 300 мл. К остатку при перемешивании и комнатной температуре добавляют 600 мл воды. Суспензию охлаждают до температуры 0...+5oC и выдерживают в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой до pH 7.
Получают 15,5 г соединения (V) с выходом 98%, с температурой плавления 232-233oC.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ | 1999 |
|
RU2156256C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-ЛАКТОНА 3(7α-АЦЕТИЛТИО-17β-ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН-17α-ИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 1999 |
|
RU2163606C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ЭФИРОВ | 1996 |
|
RU2091388C1 |
УНИВЕРСАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПРОДУКЦИИ ПОЗВОНОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ | 1996 |
|
RU2101013C1 |
ШТАММ PIMELOBACTER SIMPLEX, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СТЕРОИД-1,2-ДЕГИДРОГЕНАЗНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2001 |
|
RU2215038C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ ИЗ Δ-20-КЕТОСТЕРОИДОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 3β-АЦЕТОКСИ-17α-ГИДРОПЕРОКСИ-16α-МЕТИЛПРЕГНАНОВ | 2009 |
|
RU2418805C1 |
ШТАММ Rhodococcus erythropolis ВКПМ Ac-1740 ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 9 АЛЬФА-ГИДРОКСИСТЕРОИДОВ | 2007 |
|
RU2351645C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11БЕТА, 17АЛЬФА, 21-ТРИГИДРОКСИ-16АЛЬФА-МЕТИЛ-9АЛЬФА-ФТОРПРЕГНА-1,4-ДИЕН-3,20-ДИОНА (ДЕКСАМЕТАЗОНА) ИЗ ФИТОСТЕРИНА | 2013 |
|
RU2532902C1 |
17α-АЦЕТОКСИ-3β-ГЕКСАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ, КОНТРАЦЕПТИВНОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2683953C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНДРОСТА-1,4-ДИЕН-3,17-ДИОНА ИЗ СТЕРИНОВ РАСТИТЕЛЬНОГО И ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ | 2005 |
|
RU2297455C2 |
Изобретение относится к области органического синтеза. Описывается синтез стероидных лекарственных препаратов из стеринов растительного и животного происхождения. Способ получения прегнанов заключается в том, что цианированные производные 17-кетостероидов подвергают защите 17α-OH-группы и алкилированию 17 СN-группы с последующим гидролизом. В качестве 17-кетостероидов используют 3,17-дикетоандростаны общей формулы
где R1 -α или β-OH-группа или атом Н, R2- H или ОН-группа или вместо R1 и R2 двойная связь, R3 - Н или СН3-группа, R4 - Н или ОН-группа. Перед алкилированием осуществляют защиту 3-кетогруппы с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя. Для защиты 17α-OH группы в качестве защитной группы используют алкилвиниловый эфир. Способ позволяет повысить выход основного продукта. 1 з.п. ф-лы.
где R1 - α- или β-OH-группа или атом Н;
R2 - Н или ОН-группа или вместо R1 и R2 - двойная связь;
R3 - Н или СН3-группа;
R4 - Н или ОН-группа,
а защиту 3-кетогруппы осуществляют с помощью незамещенного, или 2-замещенного, или 2,2-дизамещенного пропиленкеталя.
Устройство для прессовки стержня магнитопровода, например, трансформатора | 1961 |
|
SU147669A1 |
US 4500461, A 1985 | |||
Способ приготовления загустителей для печатных красок | 1940 |
|
SU72296A1 |
US 4041055, A, 1977 | |||
US 4482494, A, 1984 | |||
US 4600538, A, 1986 | |||
Е.В.Попова и др | |||
Синтез производных прегнана | |||
Хим | |||
Прир.соед | |||
Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками | 1917 |
|
SU1984A1 |
Дж.Марч.Органическая химия | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
- М.: Мир, 1987 | |||
Ряховская М.И | |||
и др | |||
Хим-фарм.жур | |||
Кузнечная нефтяная печь с форсункой | 1917 |
|
SU1987A1 |
Авторы
Даты
2000-09-20—Публикация
1999-12-08—Подача