СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/06 A61K35/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке средств, обладающих многофакторным действием на гнойно-воспалительные процессы и используемых в хирургии, дерматологии, оториноларингологии, гинекологии и т.д. .

Наиболее близкой по составу к предлагаемому образцу является, выпускаемая фармпромышленностью мазь "Левомеколь" (ВФС 42-1420-84), используемая для профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей и ряда дерматологических патологий. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе для профилактики и лечения местной гнойной инфекции. Мазь "Левомеколь". (Даценко В. М. и др. Новые лекарственные препараты. - Экспресс-информация. 1989, N 10 с. 15-29). Прототипная мазь содержит в своем составе, в %: левомицетина 0,76; метилурацила 4,О; полиэтиленоксида 400 76,2; полиэтиленоксида 1500 19,05 и обладает актибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, противовоспалительным и некролитическим действием, но не способна купировать болевой синдром.

Целью предлагаемого изобретения является создание оптимальной мягкой лекарственной формы для повышения эффективности лечения гнойно-воспалительных заболеваний.

Сопоставительный анализ заявленного решения с прототипом показывает, что предлагаемый состав отличается от известного наличием:
терминального анестетика пиромекаина, обеспечивающего обезболивающий эффект;
антибиотика левомицетина в более высокой концентрации, с целью усиления антимикробного действия;
эфирных масел (эвкалиптового, лавандового, укропного, гвоздичного, мятного), способствующих расширению спектра противомикробной активности мази в целом, а такие снижению резистентности микроорганизмов к антибиотикам;
цетилпиридиния хлорида (ЦПХ), обеспечивающего стерильность лекарственной форме при изготовлении, хранении, использовании и, позволяющего расширить область ее применения;
производных целлюлозы - метилцеллюлозы (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), способных пролонгировать действия лекарственной формы, образовывать гомогенный раствор с секретами слизистых, поглощать экскреторные и секреторные продукты, создавать на поверхности кожи и слизистых пленку, которая обеспечивает локализацию препарата на определенном участке;
глицерина, препятствующего высыханию мази и приданию ей определенной консистенции.

Характеристика объектов.

Пиромекаин (2,4,6-триметиланилид-1-бутил-пирролидинкарбоновой-2-кислоты гидрохлорид) - белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Растворим в воде, легко в спирте. Применяется в качестве местноанестезируюего средства. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1992, т. 1, с. 331). Оптимальная, концентрация пиромекаина в мази составляет 5% (Панкрушева Т.А. Приготовление и исследование мазей пиромекаина и тримекаина для стоматологии: Автореф. дис. канд. фарм. наук. М., 1978)
Левомицетин (D-(-)-трео-1-пара-нитрофенил-2-дихлорацетиламино-пропандиол-1,3)- синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу, являющемуся продуктом жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae. Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок горького вкуса. Мало растворим в воде, легко в спирте. Является антибиотиком широкого спектра действия; эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет и некоторых вирусов. Местно левомицетин может применяться в концентрации 1-10% (Чайковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1992, т. 2, с. 250-252). На основании собственных экспериментальных исследований, была выбрана 2% концентрация антибиотика.

Эфирное масло (лавандовое, эвкалиптовое, укропное, мятное, гвоздичное) - прозрачная бесцветная или желтоватая, легко подвижная жидкость с ситным характерным запахом, свойственным лекарственному растительному сырью, из которого оно получается. Применяется в качестве антисептического и противовоспалительного средства. (Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1992, т. 1, с. 346, 350,380; Николаевский В.В. и др. Биологическая активность эфирных масел. М.: Медицина, 1987, с. 143).

Производные целлюлозы (метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) - белый или слегка желтоватый порошкообразный, гранулированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса. В холодной и горячей воде набухает с последующим растворением, образуя вязкие растворы. (Тенцова А.И. Алюшин М.Т. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985, с. 11,20). Использовалась 4% концентрация полимера, с целью придания мази желаемой консистенции, обеспечивающей легкость и нетравматичность нанесения.

Цетилпиридиния хлорид (моногидрат-1-гексодецияпиридиния хлорид) - белый с кремовым оттенком порошок, со слабым своеобразным запахом, медленно растворим при комнатной температуре и при нагревании в хлороформе, нерастворим в эфире и трудно в бензоле. Обладает высоким бактериостатическим действием в отношении Escherichia coli, Staphylococous aureus, Salmonella typhi, дрожжевых, плесневых грибов и, что особенно важно, убивает споры. (Синтез четвертинних амониевих сполук и дослшiження iх антимiкробноi активностi (Глузман М.Х. и др.- Фармац. журн. 1978, М. 1, с. 53-56). Применяется как дезинфицирующее средство и наружный антисептик. (ФС 42-1852-82). В составе лекарственной формы использовался в качестве консерванта в концентрации 0,01%. (Иванова Л. А. и др. Разработки состава и изучение мази на основе коллагена для лечения воспаленной пульпы зуба. -Фармация. 1987, N 4, с. 43).

Глицерин-бесцветная, сиропообразная жидкость сладкого вкуса без запаха. Во всех соотношениях смешивается с водой, не растворяется в эфире и жирных маслах. Применяется в качестве вспомогательного вещества для придания нужной консистенции. Используемая концентрация глицерина в предлагаемом составе мази 10% (Тенцова А.К, Алюшин М. Т. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985, с. 16).

Изобретение подтверждается следующими конкретными примерами.

Сравнение заявленного решения с известными прототипами показывает наличие новизны, так как в предлагаемом составе присутствуют новые компоненты, поэтому существенные отличия наблюдаются и в способе получения.

Технология приготовления лекарственного препарата, содержащего в своем составе антибиотик левомицетин, локальный анестетик пиромекаин, а такие вспомогательные вещества (эфирные масла, цетилпиридиния хлорид, глицерин, натрий-карбоксиметилцеллюлозу) осуществляется в асептических условиях и состоит из 2-х этапов:
приготовление основы;
введение в основу лекарственных и вспомогательных веществ. Навеску полимера заливали половинным количеством нагретой до температуры 40-50^oC воды очищенной, необходимой для приготовления мази. Оставляли для набухания на 30-40 мин. К набухшему полимеру приливали остальное количество воды очищенной комнатной температуры и перемешивали до образования однородной массы. К измельченной порошковой смеси левомицетина и пиромекаина добавляли раствор ЦПХ в глицерине (с целью гидрофилизации поверхности твердых частиц) и по частям готовую основу. При тщательном перемешивании (эмульгировании) по каплям вводили эфирное масло.

Пример по способу получения. 4,0 Na-КМЦ заливали 50 мл воды очищенной, нагретой до температуры 40-50^oC, оставляли для набухания на 30-40 мин. К набухшему полимеру приливали оставшееся количество воды очищенной комнатной температуры и перемешивали до образования однородной массы. К измельченной порошковой смеси, состоящей из 2,0 г левомицетина и 5,0 г пиромекаина, добавляли ЦПХ (0,01), растворенного в 10,0 г глицерина и по частям готовую основу. При тщательном эмульгировании по каплям вводили 0,4 г эфирного масла фенхеля. \\2 При проведении экспериментальных биофармацевтических исследований использовались мази, приготовленные по прописям, представленным в табл. 1.

Для оценки анестезирующего эффекта разрабатываемых композиционных составов мазей на целлюлозных основах, использовался метод Ренье. Каждый образец был изучен на шести кроликах породы шиншилла массой 2-3 кг. В коньюктивальный мешок глаза животного с помощью шприца вводили 0,1 г исследуемой мази и калиброванным волоском наносили раздражение с частотой 100 уд./мин через 1, 2, 5, 8, 10, 12, 15 мин, а затем через каждые 6 мин до смыкания века. О глубине и силе анестезии позволяют судить показатели: индекс Ренье, длительность полной анестезии, общая длительность анестезии. Контролем служил раствор анестетика пиромекаина в эквивалентной мазям концентрации. Полученные результаты, обработанные методом вариационной статистики (ГФ ХI, М., 1987, т. 1, с. 199), представлены в табл. 2.

Высокие показатели, характеризующие анестезию многокомпонентных мазей (в сравнении с раствором), свидетельствуют о синергизме действия лекарственных веществ при их совместном применении и высокой пролонгации лекарственной формы.

Выбор нужной концентрации антибиотика осуществляли на левомицетин-пиромекаиновой мази, приготовленной на геле Na-КМЦ, методом диффузии в агар (ГФ-Х1 изд. , т. 2, 1990, с. 210). Критерием оценки служили зоны ингибирования роста тест-микробов: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococous aureus ATCC 6538-P, после инкубирования посевов в течение 16-18 ч при температуре 37^oC.

Полученные данные, представленные в табл. 3, позволяют установить, оптимальную концентрацию левомицетина в мазях, равную 2%.

Определение интенсивности высвобождения антимикробного компонента ив сложных 2% левомицетиновых мазей (составы в табл. 1) проводили также с помощью микробиологического теста методом диффузии в агар в отношении тест-микроба Е. coli 25922.

Результаты исследований показали, что природа основы не оказывает влияния на кинетику выхода антимикробного агента из многокомпонентных мазей, о чем свидетельствует одинаковый размер зон задержки роста микроорганизмов мази в сравнении с раствором левомицетина, служащий контролем (37 мм). Эффект потенцирования антимикробного действия левомицетина при добавлении пиромекаина, эфирных масел, ЦПХ в опытах in vitro указанным методом не наблюдался. Антибактериальная активность мази обусловлена в основном действием антибиотика, несмотря на то, что противомикробный эффект эфирных масел и цетилпиридиния хлорида известен, а наличие его у пиромекаина установлено нами в отношении следующих тест-культур: Bacillus subtilis ATCC 6633 (21,67 + 0,54), Staphylococcus aureus ATCC P (20,50 + 0,57), Escherichia coli ATCC (14,17 + 0,43), Candida albicans ATCC 885-653 (33,33 + 0,77).

Таким образом, полученное средство по сравнению с прототипом, обладает выраженным обезболивающим эффектом, обусловленным наличием пиромекаина и присутствием в мази левомицетина и эфирных масел, потенцирующих его действие; высокой противомикробной активностью и широким спектром антибактериального действия, в том числе и в отношении спор бактерий, а также способом получения, при разработке которого учтены фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность мази: физико-химические, химические свойства лекарственных веществ, природа и количества вспомогательных веществ.

В целом, предлагаемая полимерная многокомпонентная лекарственная форма, позволяет расширить номенклатуру отечественных препаратов для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек.

Для лечения гнойно-воспалительных процессов и раневых инфекций кожи и слизистых оболочек предложена многокомпонентная мазь, обладающая антимикробным, обезболивающим, осмотическим действием, и содержащая в качестве основных активных ингредиентов (в %); левомицетин - 2, пиромекаин - 5, укропное (или гвоздичное, или мятное, или эвкалиптовое, или лавандовое) масло, а в качестве вспомогательных веществ - консервант цетилпиридиния хлорид - 0,01; глицерин - 10; натрий-карбоксиметилцеллюлоза (или метилцеллюлоза) - 4; вода очищенная - до 100.

По предложенному составу, с учетом физико-химических свойств основных и вспомогательных веществ, разработан способ получения мази, который заключается в приготовлении геля полимера (целлюлозная основа) и введении в него лекарственных веществ, эфирных масел и консерванта. 3 табл.

Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии, включающее левомицетин и основу, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит пиромекаин, укропное, или гвоздичное, или эвкалиптовое, или мятное, или лавандовое масло, глицерин, цетилпиридиния хлорид, очищенную воду, в качестве основы взята натрий-карбоксиметилцеллюлоза или метилцеллюлоза при следующем соотношении компонентов, г:
Левомицетин 2
Пиромекаин 5
Укропное, или гвоздичное или эвкалиптовое, или мятное, или лавандовое масло 0,4
Цетилпиридиния хлорид 0,01
Глицерин 10
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза или метилцеллюлоза 4
Очищенная вода До 100в