СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРФТОРПОЛИМЕРСОДЕРЖАЩЕГО МИНЕРАЛЬНОГО ГЕМОСОРБЕНТА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/02 A61K41/00 

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу получения модифицированного гемосорбента для очистки крови.

Известен способ получения минерального гемосорбента, включающий адсорбцию на поверхности силикагеля из насыщенных растворов органического вещества, в частности метилбензилового спирта, и пиролиз его при высоких температурах. В результате на поверхности силикагеля образуется углеродный слой. Такие гемосорбенты названы карбоксилами (углерод-силикатные сорбенты). Карбоксилы оказались эффективными при сорбции из биологических жидкостей высокомолекулярных токсинов.

Недостатки такого способа: известный способ не обеспечивает улучшения гемосовместимости; из-за образования углеродного слоя на поверхности возникает возможность пылеобразования.

Известен способ улучшения гемосовместимости кремнеземного сорбента путем гидрофобизации его поверхности. Так, блокировкой части силанольных групп гидрофобными алкильными заместителями на базе силикагеля КСК-2 синтезирован сорбент марки СГ-4, показавший высокую эффективность при извлечении холестерина из крови.

Известный способ не обеспечивает хорошей гемосовместимости и наряду со снижением холестерина снижает количество эритроцитов, лейкоцитов и белка в крови.

Известен способ получения металлохелатных гемосовместимых сорбентов путем деструкционно-эпитаксиального превращения на базе алюмосиликата АС-3, обладающего высокой химической стойкостью и механической прочностью.

Недостатками такого способа являются низкая емкость и уменьшение объема и радиуса пор; непрочная фиксация токсичных катионов модификаторов, из-за чего они вымываются кровью.

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения перфторполимерсодержащего минерального сорбента, включающий адсорбцию тетрафторэтилена (ТФЭ) на поверхности твердого пористого носителя при 195 K, замораживание реакционной массы до 77 K, облучение гама-источником дозой 0,1-1 Мрад, нагревание до 195 K и удаление непрореагировавшего мономера.

В соответствии со способом-прототипом используют 1 г силикагеля с диаметром пор 14 нм, фракцией 0,25-0,50 мм, который обрабатывают заданным количеством (0,3 г) ТФЭ. Замораживание реакционной массы осуществляют помещением ее в жидкий азот, а нагревают, помещая в сухой лед.

Способ позволяет получить сорбент с повышенной хемостойкостью, но его практически невозможно использовать в качестве гемосорбента. Получаемый по способу-прототипу сорбент травмирует форменные элементы крови, неизбирательно сорбирует среднемолекулярные соединения, которые обусловлены неполным экранированием силановых групп на поверхности кремнезема. Сорбент характеризуется низкой адсорбционной емкостью, что обусловлено частичной закупоркой пор кремнезема вследствие неравномерности пропитки исходного материала в процессе предварительной адсорбции ТФЭ.

Целью изобретения является обеспечение гемосовместимости за счет отсутствия повреждающего действия форменных элементов крови, сохранение исходной пористой структуры и высокой удельной поверхности минерального сорбента (практически не измененным), исключение образования пылевых частиц и обеспечение хорошей гемодинамики и кинетики детоксикации.

Поставленная цель достигается заявляемым способом получения перфторполимерсодержащего минерального гемосорбента, включающим предварительное вакуумирование при температуре 550±10 K в песчаной бане и адсорбцию ИФЭ на поверхность минерального сорбента при комнатной температуре, замораживание этой системы со скоростью 2-4 град/мин, активацию источником гамма-излучения, образование полимерного покрытия при размораживании системы, удаление непрореагировавшего мономера, а образовавшийся модифицированный минеральный сорбент дополнительно обрабатывают при комнатной температуре перфторолефином, выбранным из ряда Cf₂=CF-R, где R - перфторалкил, и удаление избытка перфторолефина при температуре 400±10 K после прекращения падения давления.

Создание на поверхности минерального сорбента перфторполимерного покрытия, придающего поверхности минерального сорбента гемосовместимость, физико-химическую стабильность, дает возможность минеральному сорбенту обеспечить хорошую гемодинамику и кинетику детоксикации, исключить образование пылевых частиц, сохранить высокую адсорбционную емкость и проницаемость.

Можно сформулировать основные требования, которым должен удовлетворять такой гемосорбент:
поверхность минерального сорбента должна быть настолько плотно покрыта привитым полимером, чтобы взаимное расположение и конформация цепей привитых макромолекул полимера препятствовали непосредственному контакту поверхности минерального сорбента с форменными элементами крови;
условия прививки полимера не должны приводить к сильным изменениям пористой структуры исходных минеральных сорбентов;
полимерное покрытие должно быть равномерным, несмываемым, механически и химически стабильным;
гемосорбент должен обеспечить хорошую гемодинамику и не изменять проницаемости во время гемосорбции.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Минеральный сорбент в выбранном количестве помещают в стеклянную ампулу, присоединяют к вакуумной установке. Ампулу нагревают в песчаной бане до температуры 550±10 K при одновременном вакуумировании до остаточного давления 10^-3 Торр, охлаждают до комнатной температуры и заполняют ТФЭом из расчета 10-40 г на 100 г минерального сорбента. Систему выдерживают при комнатной температуре до равномерной адсорбции ТФЭ (5-8 ч) и охлаждают до температуры жидкого азота со скоростью 2-4 град/мин, при этой температуре облучают гамма-источником дозой 2-8 Мрад и размораживают, присоединив к вакуумной установке, до комнатной температуры. Облучение источником гамма-излучения необходимо для равномерного образования на всей поверхности минерального сорбента активных центров, которые обеспечивают проведение прививочной полимеризации мономера, облучение системы при температуре жидкого азота необходимо для того, чтобы избежать образования гомополимера. За ходом прививочной полимеризации следят монометрически по падению давления ТФЭ. Избыточное количество мономера удаляют любым известным способом. Ампулу откачивают до остаточного давления 10^-3 Торр и дополнительно обрабатывают перфторолефином, выбранным из ряда CF₂=CF-R, где R - перфторалкил, следя за его расходом по уменьшению давления (в наших условиях - 3-5 ч), избыток перфторолефина удаляют при температуре 400±10 K.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными способами показывает, что заявляемый способ отличается от известного новой совокупностью признаков. Наличие отличий позволяет заключить, что заявляемый способ соответствует критерию "Новизна".

Нанесение перфторполимерного покрытия обеспечивает минеральному сорбенту гемосовместимость, физико-химическую стабильность. Это позволяет получить минеральный гемосорбент, не повреждающий форменные элементы крови, обеспечивающий хорошую гемодинамику и кинетику детоксикации, исключить образование пылевых частиц, сохранить высокую адсорбционную емкость, проницаемость и, следовательно, достичь цели изобретения.

При реализации указанного способа получения гемосовместимых минеральных сорбентов на их поверхности образуется тонкое, равномерное перфторполимерное покрытие, макромолекулы которого прочно удерживаются на поверхности минерального сорбента за счет химических связей.

Вакуумирование исходного минерального сорбента при 550±10 К необходимо для того, чтобы удалить с поверхности различные адсорбированные вещества. Выдерживание системы минеральный сорбент + тетрафторэтилен при комнатной температуре 5-8 ч приводит к равномерному адсорбционному распределению молекул мономера на поверхности сорбента. Количество ТФЭ менее 10 г на 100 г сорбента недостаточно для придания гемосовместимости и для предотвращения образования пылевых частиц. Количество ТФЭ выше 40 г на 100 г минерального сорбента приводит к постепенному уменьшению диаметра пор минерального сорбента. Процесс замораживания строго контролируется и проводится со скоростью в интервале 2-4 град/мин. При скорости замораживания более 4 град/мин вероятнее всего происходит неравномерное охлаждение всей массы сорбента, что приводит к десорбции мономера из более нагретых частей сорбента. В результате полимерное покрытие будет неравномерным по толщине. Снижение скорости охлаждения ниже 2 град/мин не приводит к изменению свойств получаемого минерального гемосорбента. Облучение системы проводят на гамма-источнике дозой 2-8 Мрад. Доза облучения менее 2 Мрад не обеспечивает активных центров полимеризации на поверхности минерального сорбента. Доза облучения выше 8 Мрад практически не приводит к заметному изменению свойств минерального сорбента. Обработка другим перфторолефином является необходимой при реализации способа, так как автором было найдено, что отсутствие такой обработки не позволяет достичь цели изобретения. Время обработки перфторполимером менее 3 ч недостаточно для достижения цели изобретения, а более 5 ч не влияет на качества гемосорбента. Удаление перфторолефина при температуре 400±10 K необходимо для полного удаления избытка перфторолефина, при нагревании ниже 400±10 K время полного удаления перфторолефина увеличивается, нагревание выше 400±10 K не сильно уменьшает время удаления перфторолефина.

Равномерность распределения полимерного покрытия по предлагаемому способу обеспечивается тем, что гамма-облучение позволяет образовать активные центры полимеризации равномерно по всей поверхности и внутри пор, и поэтому фторпластовое покрытие распределено не только по геометрической поверхности сорбента, а по всей поверхности пор в объеме сорбента, доступной для проникновения газообразного ТФЭ. Полимерное покрытие равномерно наносится на уровне монослоя, сохраняя высокую удельную поверхность исходного сорбента. Равномерность распределения полимерного покрытия на поверхности гемосорбента определялась по данным ртутной порометрии, определяя распределение объема пор по их эффективным радиусам исходного сорбента и модифицированного сорбента. Дифференциальные порограммы исходного и модификации сорбентов практически совпадают (см. чертеж).

На чертеже представлены дифференциальные порограммы исходного - кривые 1 и 3 и модифицированного перфторполимером - кривые 2 и 4 макропористого стекла МПС-250 и МПС-2000. Удельный объем пор при этом снижается от 1,2 до 0,95 см³/г для МПС-250 и от 2,0 до 1,8 см³/г для МПС-2000, что говорит о покрытии слоем полимера собственно поверхности пор, а не только поверхности частиц. Толщина полимерного покрытия составила от 1-3 до 5-10 нм, таким образом? ее можно менять в достаточно широких пределах.

В качестве минерального сорбента в данном способе получения перфторполимерсодержашего минерального гемосорбента могут использоваться все известные минеральные сорбенты, используемые для очистки крови, плазмы или лимфы.

Сущность данного изобретения характеризуется следующими примерами.

Пример 1. 100 г макропористого стекла марки МПС-250 помещают в стеклянную ампулу, присоединяют к вакуумной установке. Ампулу откачивают при нагревании ее в песчаной бане до 550 K при одновременном вакуумировании до остаточного давления 10^-3 Торр, после чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют 40 г ТФЭ. Систему выдерживают при комнатной температуре 6 ч, охлаждают до температуры жидкого азота со скоростью 4 град/мин и облучают источником гамма-облучения дозой 8 Мрад, Ампулу присоединяют к вакуумной установке и размораживают до комнатной температуры, следя за ходом прививочной полимеризации с помощью ртутного монометра, и после выработки мономера ампулы вакуумируют до постоянного давления 10^-3 Торр. Добавляют газообразный гексафторпропилен (ГФП) (P=200 Торр) и выдерживают 4 ч. Избыток ГФП вымораживают в резервную емкость при нагревании ампулы до 400 K. После этого ампулу охлаждают и отсоединяют от установки.

Пример 2. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 1, но добавляют 20 г ТФЭ, облучают гамма-источником дозой 5 Мрад, пары димера гексафторпропилена (ДГФП).

Пример 3. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 1, но в качестве исходного минерального сорбента используют макропористое стекло марки МПС-700, процесс замораживания осуществляют со скоростью 2 град/мин, облучают источником гамма-облучения дозой 6 Мрад.

Пример 4. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 1, но в качестве исходного минерального сорбента берут макропористое стекло марки МПС-1150, систему выдерживают при комнатной температуре 8 ч, облучают гамма-источником дозой 2 Мрад, после удаления непрореагировавшего мономера добавляют пары ДГФП.

Пример 5. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 3, но в качестве исходного минерального гемосорбента берут макропористое стекло марки МПС-2000, добавляют 10 г ТФЭ, облучают источником гамма-облучения дозой 4 Мрад.

Пример 6. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 1, но в качестве исходного минерального сорбента используют окись алюминия гамма-формы, добавляют 30 г ТФЭ, облучают гамма-источником дозой 2 Мрад.

Пример 7. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 1, но в качестве исходного минерального сорбента используют алюмосиликатный сорбент марки АС-3, систему выдерживают при комнатной температуре 5 ч.

Пример 8. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 6, но добавляют 15 г ТФЭ, систему выдерживают при комнатной температуре 5 ч, процесс замораживания осуществляют со скоростью 3 град/мин, после удаления непрореагировавшего мономера добавляют пары ДГФП и выдерживают 5 ч.

Пример 9. Получение минерального гемосорбента ведут как в примере 7, но добавляют 30 г ТФЭ, после удаления непрореагировавшего мономера добавляют пары ДГФП и выдерживают 3 ч.

Структурные характеристики полученных минеральных гемосорбентов рассчитывались из данных ртутной порометрии и из изотерм адсорбции и десорбции бензола и азота. Полученные результаты для ряда исходных и модифицированных минеральных сорбентов приведены в таблице.

Минеральные гемосорбенты, полученные по примерам 1-9, были использованы для сорбционной очистки крови.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам модификации минеральных гемосорбентов и очистки крови модифицированными гемосорбентами. Получение минерального гемосорбента, не повреждающего форменные элементы крови, не дающего пылевых частиц во время гемосорбции и сохраняющего высокую удельную поверхность, достигается путем вакуумной обработки минерального сорбента при T 277±0,5^oC, добавления 10-40 вес. % тетрафторэтилена, после чего при комнатной температуре выдерживают в течение 5-8 ч до равномерной адсорбции тетрафторэтилена, замораживают до температуры жидкого азота со скоростью 2-4 град/мин, облучают источником гамма-излучения дозой 2-8 Мрад, размораживают до комнатной температуры, удаляют непрореагировавший мономер и дополнительно обрабатывают перфторолефином, выбранным из ряда CF₂= CF-R, где R - перфторалкил, после прекращения падения давления (3-5 ч) избыток перфторолефина удаляют при температуре 127±1^oC. На поверхности твердого пористого минерального сорбента создается перфторполимерное покрытие, которое равномерно распределено по поверхности минерального гемосорбента и химически с ней связано. Модифицированный перфторполимером минеральный гемосорбент, полученный по предлагаемому изобретению, может быть использован для гемосорбции, лимфосорбции, плазмосорбции и энтеросорбции. При этом модифицированные гемосорбенты не повреждают форменные элементы крови и не дают пылевых частиц. 1 табл., 1 ил.

Способ получения перфторполимерсодержащего минерального гемосорбента методом адсорбции, включающей вакуумирование минерального сорбента, после чего добавляют перфторполимер из расчета 10 40 г на 100 г сорбента, полученную систему выдерживают, затем охлаждают реакционную массу и удаляют непрореагировавший мономер, после чего активируют модифицированный минеральный сорбент гамма-облучением, отличающийся тем, что вакуумирование осуществляют при остаточном давлении 10^- 3 торр и температуре 277 ± 0,5^oС с последующим охлаждением его до комнатной температуры, после чего добавляют тетрафторэтилен из расчета 10 40 г на 100 г минерального сорбента, затем систему выдерживают до -196^oС со скоростью 2 4^o/мин, удаляют непрореагированный мономер, затем активизируют модифицированный минеральный сорбент источником гамма-облучением дозой 2 8 Мрад, подключив вакуум 10^- 3 торр, потом дополнительно добавляют газообразный перфторолефин из ряда CF₂ CF R, где R перфторалкил, до прекращения падения давления в течение 3 5 ч, после чего удаляют избыток перфторолефина при 127 ± 1^oС.