СРЕДСТВО ДЛЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K33/28 A61K31/305 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как в стационарах, так и амбулаторных условиях для ослабления или устранения болевого синдрома.

Как известно, в настоящее время анальгезирующее действие выявлено у веществ, относящихся к различным фармакологическим группам.

В частности, исходя их химической природы, характера и механизма фармакологической активности, анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические анальгетики /1, с.178-217/.

Для группы ненаркотических анальгетиков характерно отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры, явлений психической и физической зависимости.

Примером ненаркотического средства, используемого в качестве обезболивающего препарата, может служить Ацелизин. Препарат применяют при послеоперационных, послетравматических, ревматических болях, при онкологических заболеваниях и др. /1, с. 208/.

Препарат представляет собой смесь Дα -лизина ацетилсалицилата и глицина. Для питья используют смесь, содержащую ацелизин, сахар, лимонную, пищевую эссенцию и краситель. Перед употреблением смесь растворяют в тепловой кипяченой воде и принимают внутрь.

Анальгезирующий эффект препарата обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности и свойством уменьшать альгогенное действие брадикинина.

При применении препарата может появиться шум в ушах, ослабление слуха, ангионевротический отек, кожные и аллергические реакции.

Особую ценность для клинической практически представляют препараты, проявляющие анальгетическую активность наряду с другим, основным лечебным воздействием, например, противокашлевым, жаропонижающим, противовоспалительным, что обеспечивает "двойной" лечебный эффект в соответствующих ситуациях.

Боль - одно наиболее частных проявлений онкологического заболевания.

Обезболивание онкологических больных - сложная медицинская проблема, пути ее разрешения в поиске новых анальгетических средств ненаркотического действия.

Это и явилось целью изобретения.

Поставленная достигнута путем применения ранее известных средств, обладающих иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью по новому назначению.

Сущность изобретения заключается в применении составов на основе дихлорида ртути, находящейся в обратимо облокированном состоянии сульфгидрильными группами белков, с 3-4% содержанием сахаров в качестве обезболивающих средств.

Препараты на основе сулемы известны в качестве иммуномодуляторов и средств, обладающих противоопухолевой активностью /2/.

Препараты применяют внутрь или наружно в виде мази, аппликаций, примочек, компрессов или спринцеваний, в зависимости от лекарственной формы.

Технология получения известных препаратов обеспечивает освобождение сульфгидрильных групп белков -SH, полусухих или полусладких натуральных виноградных вин, молочных сыворотки или меда, входящих в состав препаратов, которые обратимо блокируются ионами ртути Hg²⁺, вследствие чего устраняется токсичность соединения.

Сахара, содержащиеся в количестве 3-4% в вине, молочной сыворотке или меде, способствуют поддерживанию кислой среды, необходимой для придания препарату определенных свойств, обеспечивающих активность препарата.

В процессе лечения этими препаратами пациентов с различными заболеваниями отмечалось уменьшение или во многих случаях исчезновение болевого синдрома, что вначале связывалось с улучшением течения основного заболевания, а у онкологических больных - с регрессом опухоли.

Однако было замечено, что местное применение препаратов, например, у онкологических больных, уменьшает болевую чувствительность непосредственно в зоне локализации процесса.

Уменьшение болей при приеме Витурида внутрь наблюдалось и тогда, когда собственно регресса опухолей еще не наступал.

Указанное наблюдение послужило основанием для дальнейшего экспериментального и клинического изучения фармакологических свойств препаратов на основе сулемы, в частности, изучения на соответствующей экспериментальной модели анальгетического действия.

Из истории изучения ртутных соединений известно, что они являются сильнейшими нейротоксинами, проводящими в больших концентрациях к структурным повреждениям нервной ткани. Однако местное и системное центральное действие малых доз ртутных соединений в низких концентрациях еще недостаточно изучено, а изучение анальгетических свойств препаратов на основе сулемы представляют собой новое направление научных исследований. Особо ценным является наличие у таких препаратов сразу нескольких полезных свойств, проявляющихся в стимуляции кроветворной, иммунной, нервной систем, а также, возможно, других функциональных формаций. Эти качества должны в полной мере проявить себя при лечении многих системных соматических и инфекционных заболеваний.

В эксперименте было изучено местное анальгетическое действие препарата Бальзам Вита и системное анальгетическое действие препарата Витурид B, на модели изменения порога температурной болевой чувствительности у крыс, подвергавшихся воздействию указанных препаратов.

Препараты Бальзам Вита и Витурид B представляет собой раствор хлорида двухвалентной ртути (сулемы) в полусухом белом вине. Концентрация сулемы в "Бальзаме Вита" составляет 0,33%, в Витуриде B - 0,33%.

Для изучения местного анальгезирующего действия Бальзам Вита наносили белым беспородным крысам путем погружения хвостана 2/3 длины в пробирки с препаратом. В течение 4 дней было сделано 4 аппликации с ежедневной экспозицией препарата в течение 4 ч. Препарат исследовали в разведениях 1:1 (нативный), 1:10, 1:30 и 1:90. Системное анальгетические действие Витурида B изучали на крысах, получивших препарат перорально в течение 10 дней по 4,2 и 0,42 мг/кг массы тела. Контрольные группы животных подвергались воздействию водой и вином, на основе которого изготовляется препарат. В каждой из 6 групп было по 10 животных.

Через сутки после последнего нанесения (введения) препарата провели исследование порога тепловой болевой чувствительности. Тестирование осуществляли при помощи прибора TAIL FLICK, model DS 20 (фирма Ugo Basile, Italy). Прибор позволяет создать сфокусированный тепловой луч с постоянной температурой, регулируемой напряжением тока, подаваемого на лампу накаливания. Автоматическое хронометрирование прекращается при одергивании хвоста с фотоэлемента в результате реакции на боль. Контрольным показателем является максимальное время, в течение которого крыса выдерживает воздействие теплового луча.

Тестирование порога болевой чувствительности у каждого животного проводили трехкратно в различных участках хвоста с последующим определением средней величины времени для отдельных групп.

Во второй части эксперимента, непосредственно после определения показателей болевой чувствительности, крысам соответствующих групп на 2 ч были аппилицированы нативный Бальзам Вита, вино и вода. Целью данного эксперимента явилось определение показателей болевой чувствительности непосредственно после нанесения препарата и выяснение механизма его действия.

Результаты эксперимента показали, что через 24 ч после последнего воздействия различных концентраций препарата Бальзам Вита выявляется его дозозависимое анальгетические действие (табл. 1).

Достоверное повышение порога болей чувствительности отмечено в разведениях 1:10 (p < 0,05)и 1:1 (p < 0,01). При этом разведение 1:10 является максимальным эффективным, достоверно повышающим порог болевой чувствительности у крыс при местном нанесении. Некоторое повышение порога болевой чувствительности вызывает вино, что связано с известным анальгезирующим действием спирта, однако этот показатель у данной группы крыс статически не достоверен по сравнению с контрольной группой, которой наносили воду.

Через 0,5 ч после повторного 2-часового воздействия препарата на кожу хвоста отмечено снижение порога болевой чувствительности до значений контрольной группы (табл. 2).

Общее снижение порога болевой чувствительности, отмеченное в этом случае во всех группах, характеризует процесс обучения животных по классическому принципу избегания аверсивного раздражителя (более тепловое воздействие). Однако, только в группе, подвергшейся повторному воздействию препарата, снижение порога достоверно по отношению к результату суточного порога достоверно по отношению к результату суточного порога при той же концентрации (табл. 2). Поэтому, на неизбежный процесс обучения животных наслаивается раздражение действие самого препарата. В данном случае механизм действия препарата может быть объяснен возбуждающим действием его активных компонентов на нервные окончания, ответственные за рецепцию болевых воздействий. В последующие часы (между 0,5 и 24 ч) этот эффект сменяется торможением, возможно, вследствие адаптивного мембранного потенциала покоя (ниже -70 mB). Может иметь место и прямое действие активных комплексов препарата на нервные окончания, приводящее к их функциональной неадекватности. Очевидно также, что действие препарата на нервные окончания неспецифическое и, поэтому, не связано с определенными рецепторами, как, например, в случае с классическими анальгетиками - опиатами.

Таким образом, в эксперименте по изучению изменения порога болевой температурной чувствительности на основании интерпретации времени удержания хвоста в фокусе теплового луча после местного воздействия Бальзама Вита показано неспецифическое умеренное дозозависимое анальгетическое действие. Развитие анальгезии длится от 0,5 до 24 ч и носит двухфазный характер: слабое возбуждение (раздражение) нервных окончаний сменяется умеренным торможением.

Результаты изучения системного анальгетического действия препарата "Витурид B".

Пероральное в течение 10 дней введение "Витурида B" крысам в дозах 4,2 и 0,42 мл/кг вызывало достоверное по отношению к контролю (p < 0,01) повышение порога температурной болевой чувствительности (табл. 3).

Системное анальгетическое действие препарата имеет дозозависимый характер. Приведенные результаты подтверждают известные данные о воздействии соединений ртути на центральную нервную систему. Учитывая низкую концентрацию сулемы в препарате "Витурид B", можно предложить, что его активные комплексы, включающие сулему, неспецифически блокируют либо восходящую афферентную импульсацию от нервных окончаний, подвергнутых болевому температурному воздействию, либо нисходящие эффекторные звенья, ответственные за реагирование на болевой стимул. Такое умеренное блокирование возможно на всех уровнях рефлекторной дуги: от нервного окончания через спинокортикальные тракты до центров болевой регуляции ретикулярной формации мозгового ствола и среднего мозга и далее по восходящей проекции к вентробазальным и интраламинарным ядрам таламуса и в соматосенсорную кору. Несомненно, что существуют и другие феноменологические проявления центрального действия малых доз соединений ртути.

Таким образом, в данном эксперименте показано системное анальгетическое действие препарата "Витурида B" в дозе, соответствующей терапевтической для лечения онкологических заболеваний - 0,42 мг/кг и десятикратной терапевтической дозе. Механизмом этого феномена является, по-видимому, неспецифическое нейротоксическое многоуровневое блокирование звеньев рецепторной дуги.

Таким образом, эксперимент показал, что:
1. Препарат Бальзам Вита обладает анальгетическим действием при местном нанесении крысам, вызывая достоверное повышение порога болевой чувствительности в разведениях 1:10 (p < 0,05) и 1:1 (p < 0,01).

2. Разведение Бальзама Вита 1: 10 является максимальным, проявляющим обезболивающий эффект.

3. Действие Бальзама Вита носит двухфазный характер: слабое возбуждение (раздражение) нервных окончаний сменяется умеренным торможением.

4. Препарат "Витурид B" обладает системным анальгетическим действием при многократном пероральном введении крысам в дозе, соответствующей терапевтической для человека при лечении онкологических заболеваний - 0,42 мл/кг.

Проведенные наблюдения за больными в клинике показали, что независимо от лекарственной формы и способов использования препараты на основе сулемы, находящейся в обратимо блокированном состоянии сульфгидрильными группами белков, с 3-4% содержанием сахаров, проявляли обезболивание действие при самых различных заболеваниях. При этом уменьшение болевого синдрома наступало до начала нормализации патологических тканевых процессов, вызывавших боли, что подтверждает самостоятельность обезболивавшего действия препаратов. Так, например, на базе консультативно-диспансерного кабинета Республиканской инфекционной больницы у 15 больных с диагнозом "Herpes Loster" в комплексном лечении были использованы местные аппликации препарата Витурид. Обезболивающий эффект достигнут у 10 больных, при этом отмечено, что он наступит значительно быстрее улучшения местных проявлений заболевания.

В торакальном отделении Республиканской больницы МЗРК препарат Витурид применен у 18 больных с иммунозависимыми заболеваниями магистральных артерий по пероральной методике и местно в виде аппликаций на трофические дефекты. При этом у больных с 2A-2Б стадий хронической артериальной недостаточности анальгетический эффект, выражающийся в достоверном увеличении дистанции "перемежающейся хромоты" проявлялся на 5-7 сут от начала лечения. Уменьшение болей в потоке у больных с 3-4 стадией заболевания отмечено на 3-5 сут, полное купирование - на 10-12 сут.

На кафедре госпитальной терапии медицинского факультета Петрозаводского госуниверситета проведено лечение 26 больных ревматоидным артритом путем перорального приема и местно - в виде аппликации Витурида. У 23 больных отмечено уменьшение болевого синдрома на 4-5 сут. от начала терапии при сохранении признаков воспаления. Общий клинический эффект лечения наблюдался не ранее, чем через месяц от начала лечения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как в стационарах, так и в амбулаторных условиях для ослабления или устранения болевого синдрома. Сущность изобретения заключается в применении препаратов на основе дихлорида ртути, находящейся в блокированном состоянии сульфгидрильными группами белков, с 3 - 4 % содержанием сахаров в качестве обезболивающего средства. Использование изобретения обеспечивает снижение или устранение болевого синдрома. Применяемые препараты стимулируют многие функции организма, улучшают обмен в клетках и тканях, улучшают общее состояние. 3 табл.

Применение композиций на основе дихлорида ртути, находящейся в обратимо блокированном состоянии сульфгидрильными группами белков, с 3 - 4%-ным содержанием сахаров в качестве обезболивающих средств.