СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРО-8-МЕТИЛПИРРОЛО[2,3-B]-ИНДОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 1998 года по МПК C07D487/04 C07D487/04 C07D209/02 

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы 1
,
где
R являться низшим алкилом,
R¹ является водородом, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкило (низшим) алкилом, низшим бициклоаликлом, арилом или арил(низшим) алкилом;
R² является низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкил (низшим) алкилом, низшим бициклоалкилом, арилом или арил (низшим) алкилом; или
R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, 3,4-дигидро-2(1H)-изохинолина;
X является низшим алкилом, низшей алкокси, галоидом или трифторметилом;
m=0,1 или 2,
который включает
а) осуществление взаимодействия соединения формулы II
,
где
R, X и m имеют указанные выше значения, а R³ является низшим алкилом, с алюминийхлоридом, а затем с винной кислотой до получения соединения формулы III
,
где
R, X и m имеют указанные ранее значения,
в) контактирование реакционной смеси, содержащей соединение формулы III либо с (1) изоцианатом формулы R¹NCO, и выделение продукта формулы I, где R² является водородом, или (2) с соединением формулы IV
,
где
R⁴ является водородом или низшим алкилом в присутствии карбоновой кислоты формулы R⁵COOH, где R⁵ является низшим алкилом, до получения соединения формулы V
,
где
R, R⁴, X и m имеют указанные ранее значения;
контактирование реакционной смеси, содержащей соединение формулы V, полученное на стадии /b/ со соединением формулы R¹R²NH, где R¹ и R² имеют указанные ранее значения, и выделение продукта формулы I.

Эти соединения пригодны в качестве агентов, улучшающих память, а также в качестве анальгетиков.

Если нет других указаний, термин низший алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изо-бутил, пентил и гексил.

Если не других указаний, термин циклоалкил подразумевает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклогексил и циклогептил.

Если нет других указаний, термин бициклоалкил подразумевает группу, содержащую от 7 до 11 атомов углерода.

Если нет других указаний, термин галоид подразумевает фтор, хлор и иод.

Если нет других указаний, термин арил относится к незамещенному фенилу или ароматической гетероциклической группе, или к фенилу, или ароматической гетероциклической группе, замещенной 1,2 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет низший алкил, низший алкокси, галоид, гидрокси, трифторметил, фенокси или бензилокси.

Другие способы получения производных физостигминкарбамата известны. См. например, патент США 4791107 Hamer, и 4831155 Brufani. Однако по-прежнему остается необходимость в способах, которые привели бы к более высоким выходам и/или были бы дешевле.

Способ настоящего изобретения основан на использовании более дешевого исходного материала. В предпочтительном варианте изобретения он представляет собой более удобный способ " водном реакторе", в котором не выделяют промежуточные продукты, что экономит деньги, время и позволяет избежать выделения промежуточных продуктов.

Было обнаружено, что реакцию получения соединения формулы III, из соединения формулы II, предпочтительно в случаен, когда X является водородом, R представляет метил, а R³ представляет метил или этил, выгодно вести, используя такой агент, как алюминийхлорид, бромистоводородную кислоту или трехбромистый бор, предпочтительно алюминийхлорид. Обычно реакцию ведут в таком органическом растворителе, как петролейный эфир или дихлорэтан, предпочтительно в дихлорэтане, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 10^oC до около 80^oC. Затем полученную смесь выливают на лед и воду или такую кислоту, как соляная.

Затем устанавливают pH до значений от около 5 до около 10, предпочтительно от около 8 до около 9, добавляя такое основание, как гидроксил натрия, гидроксид калия или карбонат калия. При значениях pH 6-7 можно добавить эквивалент (в расчете на AlCl₃) такой органической кислоты, как винная, для растворения солей алюминия, перед окончательным установлением pH до значений 8-9. Эзеролин (II) экстрагируют в такой органический растворитель, как этилацетат, дихлорэтан или метиленхлорид, а полученный раствор сушат над безводным карбонатом калия или молекулярными ситами.

Затем к высушенному раствору, содержащему эзеролин (III), добавляют либо алкилизоцианат, либо замещенный алкилизоцианат до получения соединения формулы I (где R₃ является водородом), или таким агентом карбамоилирования, как карбонилдиимидазол, где pH находится в интервале значений от около 4,0 до около 13,0 до получения соединения формулы V.

В том случае, если для получения соединения формулы I добавляют алкилизоцианат, температура реакции обычно бывает от около 0^oC до около 25^oC, предпочтительно от около 5^oC до около 10^oC. За ходом реакции следят, и значение pH поддерживают между 9 и 10, добавляют такое основание, как, например, трет-бутоксид калия, или такую кислоту, как уксусная кислота.

В том случае, если для получения соединения формулы V добавляют карбонилдиимидазол, такое добавление проводят при температуре от коло 0^oC до около 25^oC, предпочтительно при температуре около20^oC, и предпочтительно в присутствии такой карбоновой кислоты, как, например, уксусная кислота.

Затем реакционную смесь, содержащую соединение формулы V, предпочтительно, окисляют до pH от около 4,5 до около 6, более предпочтительно до около 5,2, такой кислотой, как, например, уксусная кислота, и добавляют такой амин, как, например, тетрагидроизохинолин, до получения соединения формулы I с высоким выходом.

Добавление амина обычно ведут при температуре от около -15^oC до около 25^oC, предпочтительно от около -10^oC до около 20^oC.

Нижеследующие примеры приведены только в целях иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Все температуры даны в ^oC, если только нет других указаний.

Пример 1. (за S- цис)-1,2,3,3а,8.8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло-[2,3-b]-индол -5-ил-3,4-дигидро-2/1H/-изохинолинкарбоксилат.

К суспензии 33 г (3,05 экв. алюминийхлорида в 180 мл дихлорэтана добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре раствор, содержащий 20 г /-/-эзеретола в 20 мл дихлорэтана за 25 минут. Полученную темную гомогенную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1-2 часов (до полного исчезновение /-/-эзеретрола). Реакционную смесь охлаждают до 15^oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь 300 г льда и 100 мл концентрированной соляной кислоты. Двухфазную смесь фильтруют через целит^® диатомовую землю и промывают 100 мл. 3н. соляной кислоты. Происходит разделение на две фазы. Водную фазу (которая содержит /-/-эзеролин) охлаждают до 15^oC, затем подщелачивают в атмосфере азота, добавляя 152 мл 145% раствора гидроксида калия, поддерживая температуре ниже 24^oC, до достижения pH 6-7. Добавляют раствор содержащий 39 г L_винной кислоты в 50 мл воды. pH реакционной смеси доводят до 6-7, добавляя 40 мл 50% раствора карбоната калия. Затем к этой смеси добавляют 200 мл этилацетата, и полученную смесь подщелачивают далее до 9-9,5, добавляя 55 мл 50% раствора карбоната калия. Разделяют две фазы, и водную смесь экстрагируют 200 мл этилацетата. Объединенные ацетатные растворы сушат над 40 г безводного карбоната калия и фильтруют в атмосфере азота.

К этилацетатному раствору (который содержит /-/-эзеролин) добавляют в атмосфере азота 13,17 г (1,0 экв.) 1,1'-карбонилдиимидазола в твердом виде в нескольких порциях. После этого добавляют 13,16 г (3,0 экв.) ледяной уксусной кислоты и 10,81 г (1,07 экв). 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 20 мл этилацетата. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь экстрагируют 200 мл воды. Этилацетатный раствор далее экстрагируют дважды 100 мл 0,5 н. раствором гидроксида натрия и 100 мл воды. После сушки над безводным сульфатом натрия этилацетатный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 24,66 г (80,5%) неочищенного продукта.

Пример 2. Проводят деэтилирование /-/-эзеретола по способу примера 1. /-/-Эзеролин выделяют, используя этилендиаминтетрауксусную кислоту (дигидрат тетранатриевой соли) вместо L - винной кислоты.

Пример 3. (За S-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а-8-триметилпирроло[2,3,b]- индол-5-ил-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинкарбоксилат.

К суспензии 0,825 кг (3,05 экв.) алюминийхлорида в 4,5 л дихлорэтана добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре раствор, содержащий 0,5 кг /-/-эзеретола в 0,5 л дихлорэтана за 30 минут. Полученную темную гомогенную смесь нагревают при 70-75^oC в течение 2-3 часов (до полного исчезновения /-/эзеретола). Реакционную смесь охлаждают до примерно 15^oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь 7,5 кг льда и 2,5 л 37% соляной кислоты. Двухфазную смесь фильтруют через целит^® и промывают 2,5 л 3н соляной кислоты. При этом разделяются две фазы. Водную фазу (которая содержит /-/-эзеролин) охлаждают до примерно 10^oC, затем подщелачивают в атмосфере азота, добавляя примерно 4 л 45% раствора гидроксида калия, поддерживая при этом температуру ниже 15^oC, до pH 6-7. Добавляют раствор, содержащий 0,938 кг L-винной кислоты в 1,25 л воды. pH реакционной смеси доводят до примерно 5, добавляя 0,93 л 50% раствора карбоната калия. Затем к этой смеси добавляют 5 л этилацетата, и полученную смесь подщелачивают далее до 8,5, добавляя 2,4 л 50% раствора карбоната калия. 2 фазы разделяют и водную смесь экстрагируют 5 л этилацетата. Объединенный этилацетатный раствор сушат 1,55 кг безводного карбоната калия, фильтруют в атмосфере азота и фильтровальную лепешку промывают 1 л этилацетата.

К этитлацетатному раствору (который содержит /-/-эзеролин) добавляют в атмосфере азота 0,312 кг (0,95 экв.) 1,1'-карбонилдиимидазола в виде твердого вещества несколькими порциями. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 0,347 кг (2,84 экв.) ледяной уксусной кислоты. После этого добавляют 0,270 кг (1,0 экв. ) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 0,25 л этилацетата. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь экстрагируют 2,5 л воды. Две фазы разделяются, и водную фазу экстрагируют 0,75 л этилацетата. Объединенный этилацетатный раствор экстрагируют далее дважды 2,5 л 0,5 н. раствором гидроксида натрия и 2,5 л воды. После сушки над 2 кг безводного карбоната калия полученную смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают 1 л этилацетата.

Этилацетатный раствор обрабатывают 0,07 кг Norit и фильтруют через целит^® . Целитную лепешку промывают 0,66 л этилацетата. Затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения 0,489 кг (75,6%) неочищенного продукта, который очищают далее хроматографически на силикагеле (2,44 кг, этилацетат в качестве элюента) с последующей перекристаллизацией из 0,5 л циклогексана до получения 0,344 кг (54,6%) чистого продукта.

Пример 4. К суспензии 4,27 г алюминийхлорида в 200 мл дихлорэтана добавляют в атмосфере азота раствор, содержащий 25 г /-/-эзеретола. Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь гасят в смеси 300 г льда и 200 мл 3р HCl. Двухфазную смесь фильтруют через целит^® , и разделяют фазы. Водную фазу медленно подщелачивают в атмосфере азота до pH 6, в результате чего получают очень густую пасту. К этой суспензии добавляют 200 мл воды, и полученную смесь центрифугируют со скоростью 1200 об/мин в течение 30 мин. 400 мл этой водной смеси декантируют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Анализ этого раствора с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии свидетельствует о том, что ≤ 50% эзеролина было выделено.

Пример 5. (За S-Цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло-[2,3-b]-индол-5-ол, циклогексилкарбаматный сложный эфир.

К раствору /-/-эзеролина (2,2 г), полученного по способу примера 1, добавляют бензол (50 мл), содержащий циклогексилизоцианат (1,2 г), и полученную смесь перемешивают при 25^oC в течение 3 ч. Продукт выделяют по способу примера 1.

Пример 6. (За S-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло-[2,3-b]-индол-5-ол, 3-хлорфенилкарбаматфумарат /эфир/.

К раствору /-/-эзеролина (2,2 г), полученного по способу примера 1, добавляют 3-хлорфенилизоцианат (1,5 г) за час при 5^oC, и полученную смесь перемешивают при 25^oC в течение 3 ч. Полученный продукт выделяют в виде фумаратной соли, а затем промывают, концентрируют при пониженном давлении, подвергают хроматографической очистке на силикагеле этилацетатом, и подкисляют очищенное свободное основание в этилацетате фумаровой кислотой (1 экв.).

Пример 7. (3а S-цич)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло-[2,3-b]-индол-5-ол, 3-хлорфенилкарбаматный эфир.

К дихлорэтановому раствору /-/-эзеролина (2,2 г), полученного по способу примера 1, добавляют 3-хлорфенилизоцианат (1,6 г) при -5^oC в течение 5 мин. После перемешивания в течение 0,25 ч. продукт (3а S-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] -индол-5-ол, 3-хлорфенилкарбаматный эфир выделяют по способу примера 1.

Пример 8. (3а S-цис)-(3а α , 5/R^x/, 3a α ] - 1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирро[2,3-b] -индол-5-ол, 1-(фенил) этилкарбаматный сложный эфир.

К раствору /-/-эзеролина (2,2 г), полученного по способу примера 1, добавляют /S/-/-/ α метилбензилизоцианат (1,5 г) в течение 1,5 ч. при 10^oC. Полученный продукт выделяют по способу примера 1 и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.

Пример 9. (3а S-цис)-[3а α , 5/ S^*/, 8a α ]- 1,2,3,3a,8,8a-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-b] -индол-5-ол, 1-(фенил)этилкарбаматный сложный эфир.

К раствору /-/-эзеролина (2,2 г), полученного по способу примера 1, добавляют /R//+/- α -метилбензилизоцианат (1,5 г) в течение 0,5 ч. при 10^oC. Продукт выделяют, промывают водой, концентрируют органическую фазу и очищают хроматографически на нейтральной окиси алюминия, элюируя ДСМ и выделяя перекристаллизацией из диизопропилового эфира.

Пример 10. (3а S-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3-b]-индол-5-ил-3,4-дигидро-2-/1H/- изохинолинкарбоксилат.

К суспензии 33 г (3,05 экв.) алюминийхлорида в 180 мл дихлорэтана добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре раствор, содержащий 20 г /-/-эзеретола в 20 мл дихлорэтана в течение 5 мин. Полученную темную гомогенную смесь нагревают в атмосфере азота при 75 ^oC в течение 1,5 ч. (или до полного исчезновения /-/-эзеретола). Реакционную смесь охлаждают до 15^oC и затем выливают а перемешиваемую смесь 300 г льда и 100 мл воды. Суспензию подщелачивают в атмосфере азота примерно 45 мл 45%-ного раствора гидроксида калия, поддерживая при этом температуру ниже 20^oC до pH 6-7. Добавляют раствор, содержащий 39 г L-винной кислоты и 50 мл воды. pH реакционной смеси доводят до 8, добавляя 50 мл 45% раствора карбоната калия. Разделяют две фазы, и водную смесь экстрагируют 100 мл дихлорэтана. Объединенный дихлорэтановый раствор сушат 40 г безводного карбоната калия и фильтруют в атмосфере азота, а фильтровальную лепешку промывают 50 мл дихлорэтана.

К раствору дихлорэтана (который содержит /-/-эзеролин/) добавляют в атмосфере азота 13,2 г (1,0 экв.) 1,1'-карбонилдиимидазола в виде твердого вещества в одной порции. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. После этого добавляют 13,2 г (3,0 экв.) ледяной уксусной кислоты и 10,8 г (1,07 экв.) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывают 200 мл воды, 200 мл 0,5н. раствора гидрохлорида натрия, а затем 200 мл воды. После сушки над безводным карбонатом калия и молекулярными системами , дихлорэтановый раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 26,53 г (87%) неочищенного продукта. Неочищенный продукт обрабатывают хроматографически на силикагеле, элюируя этилацетатом. После концентрирования остаток растворяют в 250 мл циклогексана и суспендируют с 2,6 га Norit. Суспензию фильтруют через целит^® , и целитную фильтровальную лепешку промывают 25 мл циклогексана. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток перекристаллизовывают из циклогексана до получения 15,09 г (49%) чистого продукта.

Пример 11. /±/-цис-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8- триметилпирроло[2,3-b]-индол-5-ил-3,4-дигидро-2/1H/- изохинолинкарбоксилат.

К перемешиваемому раствору, содержащему 10,72 г /±/- эзеретола, при -5^oC добавляют в атмосфере азота раствор, содержащий 12,5 мл BBr₃ в 25 мл CH₂Cl₂ за 30 мин. Спустя 1-2 часа реакционную смесь гасят 2 мл MeOH, затем 120 мл K₂CO₃ раствором (100 г/300 мл H₂O) и 50 мл H₂O. pH смеси устанавливают далее до 9, добавляя 40 мл раствора K₂CO₄. Фазы разделяют, а водный раствор экстрагируют 100 мл CH₂Cl₂. Объединенные растворы CH₂Cl₂ сушат над безводным сульфатом натрия, а затем фильтруют в атмосфере азота.

К вышеуказанному фильтрату добавляют 6,35 г 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивают в течение часа в атмосфере азота, а затем охлаждают до 0-5^oC.

К охлажденной реакционной смеси добавляют 6,75 мл уксусной кислоты, а затем 5,98 г 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь экстрагируют 5% NaHCO₃ (1•100 мл), H₂O (2•100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло хроматографируют на SiO₂ (6% MeOH/EtOAc). Получают чистый 3,4-дигидро-2/1H/-изохинолинкарбоксилат, т.пл. 117,5-119^oC в виде белого твердого вещества с выходом 60% после перекристаллизации из смеси 4:1 MeOH/H₂O и циклогексана.

Пример 12. (3а S-цис-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8- триметилпирроло[2,3-b]-индол-5-ил-3,4-дигидро-2-/1H/-изохинолинкарбоксилат.

К суспензии алюминийхлорида (2,06-2,17 кг) в 1,2-дихлорэтане (11,25 л) добавляют в атмосфере азота раствор, содержащий /-/-эзеретол (1,25 кг) в 1,2-дихлорэтане (1,25 л) за 10-40 мин. Полученную темную смесь нагревают в атмосфере азота при 70-82^oC в течение 1-3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 10-30^oC, а затем выливают в перемешиваемую смесь льда и воды. Суспензию подщелачивают в атмосфере азота 50% раствором гидроксида натрия и 50% раствором карбоната калия, поддерживая при этом температуру ниже 20^oC, до pH 8,5-9,5, а затем фильтруют. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 1,2-дихлорэтаном. Объединенные 1,2-дихлорэтановые растворы сушат безводным карбонатом калия, фильтруют в атмосфере азота, а затем используют непосредственно на следующей стадии.

К вышеуказанному фильтрату 1,2-дихлорэтана добавляют в атмосфере азота и при комнатной температуре 1,1'-карбонилдиимидазол (0,741-0,905 кг, 1,0-1,1 экв. ). Реакционный раствор перемешивают в течение 1-2 ч. Этот раствор используют непосредственно на следующей стадии.

Затем последовательно добавляют уксусную кислоту (0,305-1,007 кг, 1,0-3,3 экв. ) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,676 0,811 кг, 1,0-1,2 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 30^oC. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь промывают водой, 0,5 р. раствором гидроксида натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом калия или молекулярными ситами , а затем концентрируют при пониженном давлении до получения неочищенного продукта. Этот неочищенный материал хроматографически обрабатывают на силикагеле, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток этилацетата азеотропно удаляют, разбавляя концентрат циклогексаном, а затем снова концентрируя при пониженном давлении до получения целевого продукта. Очищенный продукт (3а S-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-b] -индол-5-ил-3,4-дигидро-2/1H/-изохинолинкарбоксилат получают с выходом 40-69% после перекристаллизации из циклогексана и сушки при пониженном давлении. Следует учитывать, что этот способ эффективен как для хиральных, так и для рацемических соединений, и что такие вариации и изменения можно провести, не выходя за рамки объема изобретения.

Описывается новый способ получения соединения формулы I, представленной в описании, где R является низшим алкилом, R¹ является водородом, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкил (низшим) алкилом, низшим бициклоалкилом, арилом или арил (низшим) алкилом; R² является низшим алкилом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкил (низшим) алкилом, низшим бициклоалкилом, арилом или арил (низшим) алкилом или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу 3,4-дигидро-2(1Н) изохинолина, X является низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом или трифторметилом, а M = 0,1 или 2. 9 з.п. ф-лы.

1. Способ получения гексагидро-8-метилпирроло [2,3-b]-индольных соединений общей формулы I

где R - низший алкил;
R¹ - водород;
R² - низший циклоалкил, фенил или фенил(низший)алкил или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолиновую группу,
отличающийся тем, что соединение формулы II

где R и R³ - каждый низший алкил,
подвергают взаимодействию с реагентом, выбранным из группы, состоящей из хлористого алюминия или трехбромистого бора, а затем с винной кислотой с получением соединения формулы III

где R - низший алкил,
с последующим контактированием реакционной смеси, содержащей соединение формулы III, или с изоцианатом формулы
R²NCO
и выделением соединения формулы I, где R¹ - водород, R² - низший циклоалкил, фенил или фенил(низший) алкил, или с 1,1'-карбонилдиимидазолом в присутствии карбоновой кислоты формулы
R⁵COOH,
где R⁵ - низший алкил,
с последующим контактированием реакционной смеси, содержащей соединение формулы IV

где R - низший алкил,
с соединением
R¹R²NH,
где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,4-дигидро-2(1Н)- изохинолиновую группу,
с выделением соединения формулы I, где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолиновую группу. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают реакции с хлористым алюминием и pH реакционной смеси доводят до 5 - 10 с помощью добавления основания. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что pH имеет значение 8 - 9. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии контактирования реакционной смеси с карбонилдиимидазолом pH доводят до значения 4 - 13. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что pH имеет величину 4,5 - 6,0. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в соединении формулы II R - метил, а R³ - метил или этил. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R³ - метил. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет (-)-эзеретол. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что R - метил, а R¹ и R² образуют 3,4-дигидро-2-(1Н)-изохинолиновую группу. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что продуктом является карбоксилат (3аS-цис)-1,2,3,4,8,8а -гексагидро-1,3а,8 -триметилпирроло -[2,3-b]-индол-5-ил -3,4-дигидро-2-(1Н) -изохинолина.