СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРАТА ТРИНАТРИЕВОЙ СОЛИ ФОСФОНМУРАВЬИНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1998 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к области химии фосфорорганических соединений, в частности к способам получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, применяемой в медицине и косметике в качестве антивирусного препарата.

Известны способы получения производных фосфонмуравьиной кислоты, в том числе и ее тринатриевой соли из различных органических и элементорганических соединений. Так, в качестве исходного продукта в известном способе используют бисметилсилилфосфит и триметилсилилфосфит (патент ГДР N 215085, C 07 F 9/40, опубл. 1984). Процесс синтеза в данном случае проводят при 130-160^oC в течение 4-10 ч. К недостаткам данного способа можно отнести и его повышенную энергоемкость и труднодоступность исходных продуктов. В другом известном способе в качестве исходного продукта используют алкильные и арильные производные фосфонмуравьиной кислоты, а процесс проводят с применением металлического натрия в присутствии безводных органических растворителей (патент Испания N 556513, C 07 F 9/40, опубл. 1985). Указанные условия осуществления синтеза делают процесс взрыво- и пожароопасным, ограничивая, таким образом, возможность его промышленного применения.

Наиболее близким по технической сущности к новому способу является известный способ получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты в виде ее гексагидрата, выбранный в качестве прототипа (патент ГДР N 243500, C 07 F 9/40, опубл. 1987). В способе-прототипе процесс синтеза проводят путем реакции взаимодействия диэфира фосфористой кислоты (а), триэфира фосфористой кислоты (б) с эфиром хлормуравьиной кислоты (в) и гексаметилдисилазаном (г) при их весовом соотношении, равном (а+б): в = 10,33-10,5 и при 60-130^oC, оптимально при 80-110^oC и последующей реакции омыления смеси триалкилового эфира фосфонмуравьиной кислоты и эфиров триметилсилоксифосфонмуравьиной кислоты с одной или двумя силоксигруппами с помощью гидроокиси натрия, проводимой сначала при 20-40^oC, а затем при 80^oC в течение 2 ч. Все реакции в данном способе проводят постадийно с выделением промежуточных продуктов. Выход гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты по способу-прототипу составляет 68,4% в расчете на этиловый эфир фосфонмуравьиной кислоты. Основным недостатком способа-прототипа является, прежде всего, высокая энергоемкость процесса, вызываемая применением вакуумной дистилляции для разделения промежуточных продуктов - эфиров с близкими температурами кипения: (MeO)₂P(O)COOEt, (i-PrO)₂P(O)COOEt, MeO(Me₃SiO)P(O)COOEt, (ME₃SiO)₂ P(O)COOEt. Кроме того, процесс осуществления способа прототипа довольно трудоемок из-за жестких условий осуществления стадии гидролиза смеси эфиров водным раствором гидроокиси натрия, а также из-за введения стадии разгона трудно разделяемых ранее указанных промежуточных эфиров.

Новый способ получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты осуществляют силилированием фосфористой кислоты в два последовательных этапа: сначала стехиометрическим количеством гексаметилдисилоксана до образования моносилилового эфира фосфористой кислоты, а затем 1,1-1,3-х кратным избыточным от стехиометрического количеством гексаметилдисилазана до образования дисилилового эфира фосфористой кислоты алкилированием образующегося продукта алкилхлорформиатом при нагревании и омылением образующегося эфира фосфонмуравьиной кислоты водным раствором гидроокиси натрия. Этап омыления, предпочтительно, проводят при комнатной температуре.

Новый способ отличается от способа - прототипа исходными продуктами и режимами осуществления отдельных стадий. В качестве исходного соединения в новом способе выбрана фосфористая кислота, являющаяся наиболее доступным сырьем для получения тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты. Ее вводят в реакцию силилирования в соответствующих количествах из расчета образования промежуточного продукта - моносилилового эфира фосфористой кислоты. В качестве силилирующего агента в способе используются последовательно два соединения: сначала гексаметилдисилоксан, а затем гексаметилдисилазан. Использование именно двух силилирующих агентов позволяет провести реакцию в мягких условиях, а именно при 90-120^oC, и сделать процесс контролируемым без не желаемых выбросов и потерь исходных продуктов. Большое значение имеет последовательность использования силилирующих агентов, а именно сначала гексаметилдисилоксана, а затем гексаметилдисилазана. В случае применения только гексаметилдисилазана процесс силилирования значительно осложняется. Это объясняется тем, что при реакции гексаметилдисилазана с фосфористой кислотой наряду с моносилилфосфитом образуется аммиак, который, в свою очередь, образует с кислотой кристаллические аммониевые соли, что приводит к образованию трудно перемешиваемой смеси. Кроме того, данная реакция является сильно экзотермической, что мажет привести к спонтанному массовому выбросу реакционной массы. При использовании же на первом этапе гексаметилдисилоксана в качестве силилирующего агента фосфористой кислоты процесс становится управляемым, поскольку проводится в гомогенной среде при 90-100^oC. Гексаметилдисилоксан используется в стехиометрических либо близких к стехиометрическим количествах из расчета образования промежуточного моносилилфосфита. Окончание первой стадии силилирования определяется окончанием выделения теоретического количества воды. После окончания первой стадии и отгона не прореагировавшего гексаметилдисилоксана добавляют второй силилирующий агент - гексаметилдисилазан, вступающий в реакцию с моносилилфосфитом до образования биссилилфосфита. Использование второго силилирующего агента является необходимым условием полного процесса силилирования, поскольку использование только одного гексаметилдисилоксана приводит к образованию только моносилилфосфита. Для введения же второй триметилсилильной группы требуется более сильный силилирующий агент, которым и является гексаметилдисилазан. Этот этап реакции проводится при 100-120^oC без осложнений. Гексаметилдисилазан на этой стадии используется в 1,1-1,3-кратном избытке от стехиометрического по отношению к фосфористой кислоте, при использовании же гексаметилдисилазана в меньших количествах реакция силилирования не проводится, а при завышении количества гексаметилдисилазана наблюдается образование большого количества побочных продуктов.

После реакции силилирования проводится реакция алкилирования реакционного продукта. В качестве алкилирующего продукта используются алкилхлорформиаты, например метилхлорформиат, этилхлорформиат, применяемые в 1,1-1,2-кратном избытке от стехиометрического. Снижение количества алкилирующего агента ниже предлагаемого приводит к резкому снижению выхода конечного продукта, а завышение его количества - к образованию побочных продуктов. Реакция алкилирования осуществляется при 60^oC и после одночасовой выдержки проводится стадия омыления эфира водным раствором едкого натра средней концентрации, например 18-20%-ным. Выбор в качестве щелочи именно гидроокиси натрия объясняется образованием именно тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты. Процесс омыления проводится при комнатной температуре, а именно при 20-30^oC, что является оптимальными режимами данной стадии. Последняя реакция может протекать и при более высоких температурах, однако с более низкими выходами. После добавления раствора едкого натра реакционную массу охлаждают до 5-10^oC и выдерживают в течение 0,5 - 1 ч и отфильтровывают осадок. Выход целевого продукта составляет 75% в расчете на исходную фосфористую кислоту. Для очистки применяется перекристаллизация из воды.

Таким образом новый способ получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты отличается от прототипа большей эффективностью, поскольку протекает с большим выходом, большей экономичностью благодаря использованию более дешевого сырья, более высокой интенсивностью процесса, большей технологичностью благодаря проведению процесса в более мягких условиях
Пример 1. К 180 г (2,2 моль) фосфористой кислоты добавляют 500 мл гексаметилдисилоксана. Получаемую смесь нагревают при 90-100^oC в течение 1,5 ч до выделения воды. По окончании нагревания из реакционной массы отгоняют непрореагировавший гексаметилдисилоксан. К смеси продуктов реакции при 70^oC прибавляют по каплям при перемешивании 425 г (2,6 моль) гексаметилдисилазана, после чего смесь нагревают до 100^oC и выдерживают при этой температуре в течение 40 мин. Затем к реакционному продукту добавляют 228,7 г (2,4 моль) метилхлорформиата и реакционную массу нагревают до 60^oC и выдерживают при этой температуре 1 ч, после чего добавляют 20%-ный раствор едкого натра 37 г (1 моль). После охлаждения осадок отфильтровывают. Выход тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты в форме гексагидрата составляет 75% от теоретического в расчете на исходную фосфористую кислоту.

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но из 2,2 моль фосфористой кислоты, 500 мл гексаметилдисилоксана, 2,4 моль гексаметилдисилазана, 2,4 моль метилхлорформиата, 9,2 моль едкого натра. Выход 74%.

Сущность изобретения: продукт - гексагидрат тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты. Реагент 1: фосфористая кислота. Реагент 2: гексаметилдисилоксан. Реагент 3: гексаметилдисилазан. Продукт взаимодействия реагентов 1, 2 и 3 обрабатывают алкилхлорформиатом, а затем омыляют. Условия реакции: нагревание до 100-120^oC. 1 с. и 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты силилированием оксифосфорсодержащего соединения гексаметилдисилазаном при нагревании, алкилированием образующегося продукта алкилхлорформиатом при нагревании с последующим омылением образующегося триэфира фосфонмуравьиной кислоты водным раствором гидроокиси натрия и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве оксифосфорсодержащего соединения используют фосфористую кислоту и для ее силилирования дополнительно используют гексаметилдисилоксан, причем силилирование проводят в два последовательных приема: сначала стехиометрическим количеством гексаметилдисилоксана до образования моносилилового эфира фосфористой кислоты, а затем 1,1 - 1,3-кратным избыточным от стехиометрического количества гексаметилдисилазана до образования дисилилового эфира фосфористой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что омыление предпочтительно проводят при комнатной температуре.