СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРИЛОВ АЛКОКСИФЕНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1999 года по МПК C07C253/14 C07C255/37 

Изобретение относится к способам получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I,

где R₁=OR₃ или Y, где Y=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, атом водорода,
R₂=OR₃ или Z, где Z=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, атом водорода,
R₃=C₁-C₆-алкил,
которые известны как промежуточные соединения в синтезе таких лекарственных препаратов как гидрохлорид дротоверина, никошпан, папазол, папаверин и др.

Известен способ получения нитрилов алкоксифенилуксусной кислоты алкилированием фенола - пирокатехина алкилирующим агентом - диметилсульфатом в присутствии едкого натра с последующей отгонкой образующегося эфира (вератрола) острым паром и сушкой в вакууме. Дальнейшее хлорметилирование проводят пропусканием газообразного хлористого водорода (полученного из смеси соляной и серной кислот в отдельной реакционной емкости) через смесь выделенного вератрола, инертного растворителя - трихлорэтилена и параформа с последующим промыванием реакционной смеси раствором хлористого натрия и водой для разрушения образующейся эмульсии и удаления непрореагировавшего хлористого водорода. Затем осуществляют цианирование образующего продукта раствором цианистого натрия. Выход целевого продукта 3,4-диметоксифенилацетонитрила составляет ~25 вес.% на фенол и 38% на прореагировавший эфир (А.Г. Байчиков "Синтетические химико-фармацевтические препараты", Медицина, Москва, 1971 г., с. 225, 227 /1/).

Недостатком способа является использование газообразного хлористого водорода, выделение промежуточного продукта - эфира фенола, в частности из-за образующейся трудноразделимой эмульсии при хлорметилировании без такого выделения (см. пример 8 описания), а также недостаточно высокий выход целевого продукта - нитрила диметоксифенилуксусной кислоты.

Техническим результатом изобретения является осуществление хлорметилирования образующегося эфира фенола без его предварительного выделения из реакционной смеси и последующего сложного разделения образующегося хлорметильного производного, а также возможное повышение выхода целевого нитрила.

Технический результат достигается тем, что в способе получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I, включающем алкилирование фенолов алкилирующим агентом, последующее галоидметилирование образующихся промежуточных продуктов формальдегидом и источниками галоидводорода в присутствии инертного растворителя и цианирование образующихся галоидметилированных производных, отличием является то, что алкилируют фенолы общей формулы II

где Y и Z=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, гидроксил, атом водорода,
алкилирующим агентом общей формулы III
R₃X,
где R₃=C₁-C₆-алкил, X=R₃OSO₃ или галоид,
а галоидметилирование образующихся промежуточных продуктов осуществляют смесью галоидводородной кислоты с ее солью. Галоидметилирование может быть осуществлено при дополнительном присутствии серной кислоты. Галоидметилирование может быть осуществлено смесью галоидводородной кислоты или ее соли с серной кислотой.

Технический результат (повышение выхода целевого нитрила) достигается также тем, что в способе получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I, включающем галоидметилирование эфиров формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя и цианирование образующихся галоидметилированных производных, отличием является то, что эфиры фенолов общей формулы V

где R₁, R₂, R₃ имеют вышеприведенные значения,
вводят во взаимодействие со смесью галоидводородной кислоты с ее солью. Галоидметилирование может быть осуществлено при дополнительном присутствии серной кислоты. Галоидметилирование может быть осуществлено смесью галоидводородной кислоты или ее соли с серной кислотой.

И в том, и в другом случаях оптимальными условиями являются:
- галоидметилирование осуществляют при соотношении компонентов в моль - серная кислота: галоидводородная кислота (ее соль или их смесь) = 1:1-3
- солями металлов могут быть соли металлов из ряда щелочной металл, металл группы меди, щелочноземельный металл
- цианирование осуществляют цианидом щелочного металла или смесью ацетонциангидрина со щелочью в соотношении моль 1-1.5:1
- соотношение галоидводородной кислоты и ее соли может быть 1:0,1-10
Схема реакции

Y и Z=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, гидроксил, атом водорода,
R₃=C₁-C₆-алкил, X=R₃OSO₃ или Gal,
R₁=OR₃ или Y, где Y=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, атом водорода,
R₂=OR₃ или Z, где Z=C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, атом водорода.

Предлагаемый способ обладает изобретательским уровнем, так как не известно галоидметилирование эфиров фенолов смесью галоидводородной кислоты с ее солью в присутствии или отсутствии серной кислоты или смесью соли галоидводородной кислоты с серной кислотой. Не известна возможность использования как вышеприведенных смесей, так и смеси галоидводородной кислоты с серной кислотой для галоидметилирования эфиров фенолов без их предварительного выделения из реакционной смеси и последующего сложного разделения образующихся галоидметильных производных с выходом и чистотой галоидного бензила достаточными для последующего получения нитрила с высоким выходом.

Известно использование газообразного хлористого водорода при хлорметилировании эфиров фенолов (Kindler K., Schreder K., Arch. Pharm., 1950, 283, 190), в частности для хлорметилирования вератрола (А.Г.Байчиков /1/). Хлорметилирование вератрола газообразным хлористым водородом без предварительного его выделения из реакционной смеси при алкилировании пирокатехина приводит к образованию сложной эмульсии, состоящей из большого числа побочных полимерных продуктов (что связано с характером расщепления параформа в отсутствии достаточного количества воды), разделение которых крайне сложно, и выход целевого продукта составляет 23% на исходный фенол и 28% на прореагировавший эфир (см. пример N 8 описания).

Известно, что концентрированная соляная кислота при действии на эфиры фенолов в присутствии параформа приводит к получению ди- и тримеров хлорметильных производных (Tetr, 43 (23), 1987, 5725-59 /2/). Действие соляной кислоты более низких концентраций приводит к получению хлорметильных производных при t= 0-15^oC, при более высоких температурах также образуются димеры (Органические реакции, том I, под редакцией Роберта Р.Адамса, изд. Иностранная литература, 1948 г., стр. 91 /3/). В предлагаемом случае действие концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре приводит к получению хлорметильных производных.

Известно использование в качестве катализатора серной кислоты (/3/ стр. 89). В предлагаемом способе серная кислота также способствует повышению выхода продукта.

Известно использование в качестве катализаторов ZnCl₂, Al₂Cl₃, SnCl₄ (/3/ стр. 89). Не известно использование в реакциях галоидметилирования солей металлов из ряда щелочной металл, металл группы меди, щелочноземельный металл. В предлагаемом способе соли этих металлов являются источниками галоидного водорода и галоид-аниона.

В предлагаемом способе осуществления галоидметилирования эфиров фенолов без их предварительного выделения из реакционной среды и без сложного разделения образующихся галоидметильных производных позволяет получить последние с достаточно высоким выходом и достаточной чистоты, чтобы в свою очередь без их выделения из реакционной среды провести дальнейшее цианирование с возможным получением нитрилов с более высоким выходом.

Ниже приведены примеры осуществления способа.

Получение 3,4-диметоксифенилацетонитрила (без использования серной кислоты)
Пример 1
Алкилирование
110 г (1М) Пирокатехина растворяют при перемешивании в 320 г водного раствора едкого натра, содержащего 100 г (2,5 М) щелочи. В полученный раствор в течение 30 мин добавляют 270 г (2,2 М) диметилсульфата. Перемешивают, нагревают 1 час при 90^oC, охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся диметоксибензол экстрагируют 500 мл толуола. По данным ГЖХ в толуольном растворе содержится 118 г (86%) вератрола.

Хлорметилирование
В толуольный раствор вератрола при перемешивании добавляют 150 г 35% раствора соляной кислоты (1,4 М HCl), 30 г хлористого натрия (0,51 М) и 36 г (1,2 М) параформа. Смесь перемешивают 3 часа, после чего толуольный слой промывают водой до нейтральной реакции.

Цианирование
Полученный толуольный раствор 3,4-диметоксибензилхлорида кипятят 8 часов с 150 г водного цианида натрия, содержащего 50 г цианида. Смесь охлаждают, толуольный слой промывают водой и перегоняют в вакууме. Выход 3,4-диметоксифенилацетонитрила составляет 48 г (27% на пирокатехин или 40% с учетом 44 г непрореагировавшего вератрола). Т. пл. 64^oC (Т. пл. лит. 63,5^oC, Beil. 10 (1), 198).

Пример 2
Аналогично примеру 1 при хлорметилировании в раствор вератрола добавляют 220 г соляной кислоты, содержащей 73 г (2 М) хлористого водорода, и 36 г (1,2 М) параформа. Выход продукта составляет 30 г (27% с учетом 53 г выделяемого вератрола). Т. пл. 64^oC.

Как следует из сравнения примеров 1 и 2, использование смеси хлористого натрия с соляной кислотой приводит к повышению выхода целевого нитрила.

Получение 3,4-диэтоксифенилацетонитрила с использованием серной кислоты
Пример 3
Алкилирование этилбромидом
В автоклав загружают 110 г (1,0 М) пирокатехина, 500 мл толуола, 80 г (2,0 М) 100% едкого натрия в 320 мл воды и 230 г (2,1 М) бромистого этила. Повышают температуру до 80^oC и выдерживают 2 часа. Давление при этом не превышает 2,5 атм. Автоклав охлаждают, водный слой отделяют, а толуольный промывают водой до нейтральной реакции.

Хлорметилирование
Полученный толуольный раствор диэтоксибензола перемешивают со 100 г формалина, содержащего 36 г (1,2 М) формальдегида, 100 г 35% раствора соляной кислоты (0,95 М HCl) и 30 г хлористого натрия (0,51 М). В течение 30 мин добавляют 100 г (1 М) 96% серной кислоты. Перемешивают еще 1,5 часа, кислотный слой отделяют, а толуольный промывают водой до нейтральной реакции.

Цианирование
В раствор, полученный из 90 г (1,06 М) ацетонциангидрина и 100 г 40% едкого натрия (1,0 М), добавляют толуольный раствор предыдущей стадии и кипятят 8 часов. Толуольный раствор отделяют, промывают водой и перегоняют. Выход продукта составляет 74 г (36% на пирокатехин или 47% с учетом 38 г выделяемого 1,2-диэтоксибензола). Т. пл. 38^oC (Т. пл. лит. 36^oC, пат. США 2783265 от 26.12.1958 г.).

Пример 4
Аналогично примеру 3 при хлорметилировании толуольный раствор перемешивают со 100 г (1,6 М) хлористого натрия в 100 г формалина и 100 г H₂SO₄. После цианирования в условиях примера 3 выход нитрила составляет 63 г (31% на пирокатехин или 45% с учетом 52 г выделяемого 1,2-диэтоксибензола). Т. пл. 38^oC.

При использовании 130 г (0,75 м) дигидрата хлорида меди вместо хлорида натрия выход нитрила 3,4-диэтоксифенил уксусной кислоты составляет 69 г (34% на пирокатехин или 46% с учетом 44 г диэтоксибензола).

Пример 5
Аналогично примеру 3 при хлорметилировании толуольный раствор перемешивают с 220 г соляной кислоты, содержащей 734 г (2 М) хлористого водорода в 100 г формалина. После цианирования выход нитрила составляет 51 г (25% на пирокатехин или 45% с учетом 74 г выделяемого 1,2-диэтоксибензола).

Как видно из сравнения примеров 3 и 5, использование серной кислоты приводит к увеличению выхода целевого нитрила.

Получение 3,4-диэтоксифенилацетонитрила из эфира
Пример 6
К раствору 166 г (1 М) диэтоксибензола в 500 мл толуола прибавляют 200 мл (1,5 М HBr) бромистоводородной кислоты, 36 г параформа и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. Толуольный слой отделяют, промывают до нейтральной реакции и приливают к цианирующему раствору, состоящему из 40 г (1,0 М) едкого натрия, 100 мл воды и 100 мл (1,15 М) ацетонциангидрина. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения 4 часа. Охлаждают. Органический слой отделяют, промывают водой и перегоняют в вакууме. Выход целевого нитрила составляет 70 г (34% на исходный диэтоксибензол и 60% на прореагировавший). Т. пл. 39^oC.

Пример 7
Аналогично примеру 6 к толуольному раствору диэтоксибензола, бромистоводородной кислоты и параформа дополнительно прибавляют 70 г (0,5 М) двуводного бромистого натрия и 100 г (1 М) 96% серной кислоты. Выход целевого нитрила составляет 86 г (42% на исходный диэтоксибензол и 60% на прореагировавший). Т. пл. 39^oC.

В аналогичных условиях при использовании 33 г (0,25 М) двуводного хлористого магния выход нитрила составил 90 г (44% на исходный диэтоксибензол или 60% на прореагировавший).

Как видно из сравнения примеров 6 и 7, использование солевой смеси при хлорметилировании приводит к увеличению выхода нитрила.

Пример 8 Использование газообразного хлористого водорода
Толуольный раствор 1,2-диэтоксибензола, полученный из 110 г (1,0 М), как в примере 1, насыщают хлористым водородом в течение 0,5 часа при температуре 0-10^oC до привеса 10-15 г. При перемешивании в один прием добавляют 36 г (1,2 М) параформа и продолжают пропускание хлористого водорода еще 2 часа. Общее количество пропущенного хлороводорода 87,5-95 г (2,4-2,6 М). Смесь разбавляют равным объемом охлажденной воды для извлечения хлороводорода, при этом образуется устойчивая эмульсия, содержащая белый творожистый осадок, который необходимо отделять на плотном фильтре. После этого водный слой отделяют, а толуольный вновь промывают новыми порциями воды до нейтральной реакции водной вытяжки (3-4 промывания). Толуольный раствор сушат и толуол отгоняют. Остаток перегоняют в вакууме, при этом при Т 80-90^oC/10 мм рт. ст. отгоняется 20 г (12%) диэтоксибензола и 55 г (26%) 3,4-диэтоксибензилхлорида с т. кип. 135-140^oC/3-5 мм рт. ст., при цианировании которого с выходом 90% получен соответствующий нитрил, что составляет 23% на пирокатехин и 28% на прореагировавший эфир. Т. пл. 39^oC.

Пример 9 Получение 3,4-диэтоксифенилацетонитрила с использованием смеси соляной и серной кислот
К раствору 166 г (1 М) 1,2-диэтоксибензола в 500 мл толуола добавляют при перемешивании 36 г (1,2 М) параформа, 165 г (1,6 М) соляной кислоты и 100 г (1М) серной кислоты, перемешивают 2 часа и органический слой цианируют в соответствии с примером 3. Выход нитрила 72 г (35%) или 49% с учетом непрореагировавшего диэтоксибензола.

В таблице приведены примеры соединений общей формулы I хлорметилированием по методам А (HCl+H₂SO₄) аналогично примеру 9, Б (NaCl+HCl+H₂SO₄) аналогично примеру 3 и В (NaCl+H₂SO₄) аналогично примеру 4.

Структуры полученных соединений подтверждаются данными ИК спектроскопии (наличием характеристической полосы поглощения C=N-связи при 2200-2300 см^-1) и совпадением температуры плавления веществ 2 и 3 с описанными в литературе. Данные элементного анализа соответствуют расчетным.

Изобретение относится к улучшенному способу получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) - синтонов лекарственных препаратов обшей формулы I, где R₃-C₁-C₆-алкил, R₁-OR₃ или Y, где R₃-С₁-C₆-алкил, Y= С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, атом водорода, R₂-OR₃ или Z, где Z=С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкокси, атом водорода. Способ заключается в алкилировании исходных фенолов, последующем галоидметилировании образующихся промежуточных продуктов смесью галоидводородной кислоты или ее соли с серной кислотой или смесью галоидводородной кислоты с ее солью в присутствии или отсутствии серной кислоты в присутствии инертного растворителя и формальдегида и последующем цианировании галоидметилированных производных. Вариантом способа является использование в качестве исходных продуктов эфиров фенолов. Способ позволяет упростить процесс и получить чистые продукты с хорошим выходом. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I

где R₃ - C₁ - C₆-алкил;
R₁ - OR₃ или Y, где Y - C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₆-алкокси, атом водорода;
R₂ - OR₃ или Z, Z - C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₆-алкокси, атом водорода,
алкилированием фенолов, галоидметилированием образующихся промежуточных продуктов формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся галоидметилированных производных, отличающийся тем, что фенолы общей формулы II

где Y и Z имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с алкилирующим агентом общей формулы III
R₃X,
R₃ - C₁ - C₆-алкил;
X - R₃OSO₃ или галоид,
а галоидметилирование образующихся промежуточных продуктов проводят смесью галоидводородной кислоты с ее солью или смесью галоидводородной кислоты и/или ее соли с серной кислотой. 2. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I

где R₃ - C₁ - C₆-алкил;
R₁ - OR₃ или Y, где Y - C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₆-алкокси, атом водорода;
R₂ - OR₃ или Z, где Z - C₁ - C₆-алкокси, атом водорода,
галоидметилированием эфиров фенолов формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя, с последующим цианированием образующихся галоидметилированных производных, отличающийся тем, что галоидметилирование эфиров фенолов общей формулы V

где R₁, R₂, R₃ имеют указанные значения,
проводят смесью галоидводородной кислоты и ее соли с металлами или смесью галоидводородной кислоты и/или ее соли с серной кислотой. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что галоидметилирование смесью галоидводородной кислоты и ее соли проводят в присутствии серной кислоты. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что галоидметилирование проводят солью галоидводородной кислоты с металлом, выбранным из ряда щелочной металл, металл группы меди или щелочноземельный металл. 5. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что галоидметилирование проводят при соотношении компонентов в моль - серная кислота : галоидводородная кислота (ее соль или их смесь) = 1 : 1 - 3.