ТВЕРДАЯ СЫПУЧАЯ КОМПОЗИЦИЯ НОСИТЕЛЯ ДЛЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА В ТВЕРДОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ВОДОДИСПЕРГИРУЕМОЙ ФОРМЕ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ТВЕРДАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА Российский патент 1998 года по МПК A01N25/08 A01N25/14 

Изобретение относится к комбинации тонкоразмельченных частиц, используемых в качестве носителей для активных веществ, эти вещества предназначены для диспергирования или растворения в водных средах.

Кроме того, изобретение относится к твердым дозированным формам препаратов, выпускаемым с образованием комбинации тонкоразмельченного материала носителя и активного вещества, в которой дозированная форма быстро дезинтегрирует в водной среде для высвобождения активного вещества.

Активные вещества, комбинированные с частицами носителя в твердые дозированные формы, выпускаются для широкого фармацевтического и промышленного использования. Во многих областях твердые дозированные формы, такие как таблетки, имеют преимущество перед жидкими системами и смесями частиц или агломератами активных веществ и частичек носителей. Они обладают большим удобством в обращении с препаратами и безопасностью (в отношении как человека, так и окружающей среды), позволяют лучше контролировать величину их потребления и испытывать меньше проблем при их перевозках в контейнерах (т.к. обеспечивается минимальный контакт активного вещества с контейнером).

Несмотря на это, твердые дозированные формы не использовались в производстве химикалиев для сельского хозяйства, таких как гиббереллин и пестициды, и для использования активных веществ в некоторых других случаях промышленного полеводства из-за отсутствия подходящих носителей, обеспечивающих хорошее связывание, сжимаемость (в случае компактных форм, таких как таблетки) и имели бы подходящую дезинтеграцию, обладали стабильностью во время хранения и при транспортировке. Конкретнее, твердые дозированные формы для сельского хозяйства и другого аналогичного промышленного применения должны обладать достаточной прочностью для их сохранности в упаковке и в обращении с ними без их разрушения или известкования. Они должны также дезинтегрироваться в желаемой степени в водной среде, включая холодную воду. Образовав суспензию в водной среде (например, в баке дождевальной установки), материал носителя с активным веществом должен оставаться в воде в виде суспензии, без оседания на дно в течение достаточного времени, разрешенного к его применению (в сельском хозяйстве), до места его применения.

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) хорошо известна в качестве носителя частиц или среды для фармацевтически активных препаратов, сама по себе или в комбинации с другим материалом носителя, в твердой дозированной форме (таблетки, пилюли, шарики и подобные им), что было показано в патентах США NN 517381; 4816064; 4249938 и патенте Японии 72/37012, утвержденном в 1872 г, по заявке, поданной 9 июня 1970 г.

МКЦ используется для придания формы набухающим пищевым продуктам, хотя эти формы не являются дозированными формами в обычном смысле, т.к. они не предназначены для высвобождения ожидаемых количественных единиц активного вещества (см. Lejlicksman, Food Hydroevlloids, Vol. III, 1986, CRC Press, Jnc. , 34 - 42). Как указано в патенте США N 4744987, МКЦ имеет превосходные свойства для приготовления твердых лекарственных форм, и эти твердые формы быстро дезинтегрируют в водной среде. К сожалению, МКЦ в больших пропорциях часто тоже дорогостоящее вещество, в качестве носителя для активных веществ, других, чем фармацевтические средства, особенно активных веществ, которые применяются на слишком больших площадях, как в случае с химикалиями для агрокультур, таких как гербициды и пестициды. Поэтому желательно разбавлять МКЦ соносителем для того, чтобы снизить цену, но без чрезмерного снижения преимуществ МКЦ. Однако применение соносителей с низкой ценой не должно снижать компрессионные свойства, а также быструю дезинтеграцию компактных композиций при низких температурах, часто встречающихся при использовании химикалиев для агрокультур, или при условиях, которые могут возникать в подобных обстоятельствах при другом их использовании.

Мочевина, как известно, является носителем для гербицидов, как описано в патентах США NN 4517381; 4186064 и 4249938. Хотя в этих патентах также упомянута МКЦ, в них не было указания или предположения о том, что эти материалы могут быть использованы в комбинации как носители в твердой дозированной форме. Мочевина хорошо известна как растительная подкормка и удобрение и как пищевая добавка для жвачных животных. Она также используется в фармацевтических препаратах как диуретик и для снижения внутричерепного давления.

Сама мочевина гигроскопична и поэтому имеет тенденцию к легкому образованию комка, образуя твердую массу, которая не может быть эффективно и равномерно распределена на почве в качестве удобрения. Такая масса также имеет тенденцию к медленному растворению. В патенте США N 3558299 раскрывается способ приготовления неслеживающихся частиц мочевины покрытием их смесью инертного вещества и уреазы. Раскрытые инертные вещества представляют собой тонкоразмельченную глину (тальк, слюда) или растертые в порошок материалы, такие как ореховая скорлупа, или растертые в порошок стержни кукурузных початков. МКЦ или твердые дозированные формы, такие как гранула или таблетки, не упомянуты.

Японская выложенная заявка на патент N 59/82303, поданная 2 ноября 1982 г. и опубликованная 12 мая 1984 г, раскрывает химическую композицию для агрокультур, которая быстро дезинтегрирует в воде. Композиция включает в себя способный к намоканию порошок из:
а) агрохимикалия (удобрение, гербицид и др.),
б) неорганического порошка (силикат кальция),
в) тонкой порошкообразной смолы, которая набухает, когда адсорбирует воду (сшитый солимер из целлюлозы, полиакрилата и др.), мочевина, МКЦ и/или твердые дозированные формы явно не обнаружены.

В соответствии с настоящим изобретением комбинации из тонкоразмельченных частиц МКЦ и по крайней мере одного азотсодержащего соединения, такого как амидсодержащее соединение, соль аммония или нитрат металла, которые обладают достаточной растворимостью в воде или способностью к набуханию в воде, такой что они быстро диспергируют в водной среде, в композиции МКЦ: азотсодержащее соединение в весовом соотношении от 10:1 до 1:10, снабженная носителем, который может быть смешан с активным веществом, и сформированная так, чтобы образовать эффективную твердую дозированную форму.

Носитель может дополнительно включать гидроколлоид, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaМКЦ), для того, чтобы помочь образованию суспензии МКЦ, когда твердые дозированные формы изобретения диспергируются в водной среде.

Твердые дозированные формы изобретения достаточно прочны для того, чтобы сохраняться при пакетировании и работе с ними без разрушения или известкования. Более того, твердые дозированные формы быстро дезинтегрируют в водной среде даже при низких температурах, и дезинтегрированные, суспендированные частицы не смешиваются и не уплотняются, когда остаются в спокойном состоянии, в течение продолжительного периода, в течение нескольких дней и более долго. Когда активное вещество представляет собой субстанцию, которая может быть токсична при работе с ней в закрытом помещении, такая как гербицид или пестицид, твердая дозированная форма улучшает способы работы с ними, и его использование безопасно.

Преимуществом изобретения является возможность использования МКЦ в твердых дозированных формах - достигнутая способность к высвобождению активных веществ в тех случаях использования, когда цена носителя является важным фактором.

Это достигается наряду с поразительным улучшением свойств, включая быструю дезинтеграцию, и отсутствием ухудшения свойств, присущих МКЦ. Свойство быстрой дезинтеграции даже при низкой температуре окружающей среды (такой, как точка росы в окружающей агрокультуру обстановке) снижает токсичность для птиц, когда активное вещество относится к типу, представляющему такой риск, если рассеивание проводят в разброс в лабодезинтегрирующих гранулах или в слабонабухающих формах. В дополнение, т.к. несущая способность состава носителя данного изобретения очень высокая и составляет 65% или более от веса активного вещества в некоторых случаях, оценка эффективности композиции дополнительно усиливается.

МКЦ является очищенной, частично деполимеризованной природной целлюлозой, используемой сначала как среда для лекарств в фармакологии. Ее популярность обусловлена выдающимися характеристиками сжимаемости, приводящей к хорошему связыванию и дезинтеграционным свойствам по сравнению с другими средами для лекарства в таблетках, такими, как частично прожелатинизированный кукурузный крахмал, лактоза и двузамещенный фосфат. Однако МКЦ относительно дорога, как и способ ее получения. Это привело к ограничению ее успешного использования на чувствительном к цене рынке сбыта химикалиев для агрокультур.

В соответствии с настоящим изобретением цене МКЦ противопоставляется комбинирование МКЦ с одним или более водорастворимым или набухающим в воде азотсодержащим нейтральным веществом, которое совместимо с активным веществом и отличается от него, для того, чтобы приготовить смесь из частиц. Активное вещество затем смешивают со смесью частиц носителя, и комбинация формируется традиционными способами в твердую дозированную форму. Полученная сформированная масса может широко варьировать по форме и размеру. Она может иметь упорядоченный или неупорядоченный внешний вид и может быть круглой, дискообразной, плоской или продолговатой формы.

Различные твердые формы описаны как таблетки, пилюли, бусины, шарики, лепешки, компакты, гранулы, полоски, брикеты и тому подобное. Формы могут не только формоваться компрессионно, но могут формоваться выдавливанием, таблетированием, гранулированием, штамповкой, брикетированием или могут быть сформированы любым другим способом.

Материалы из МКЦ, используемые в настоящем изобретении, являются порошкообразными субстанциями, которые продавались под названием "Авицел", "Латтик" и другими торговыми марками. Размер частиц носителя для получения оптимальных результатов зависит от способа, которым МКЦ комбинируют с соносителем, желаемая величина дезинтеграции твердой дозированной формы создается смесью МКЦ/смесь соносителей, и стабильность водной суспензии зависит от дезинтеграции твердых дозированных форм. Например, если комбинация носителя и активного вещества компрессуется как сухой порошок в таблетирующей машине, маленькие по величине частицы будут струиться с малой скоростью в машине и в загрузочной воронке или передающем механизме будет образовываться препятствие. Согласно этому, когда композиция формируется компрессией сухого порошка, было детерминировано, что эффективный размер частиц носителя первично обусловлен размерами частиц МКЦ. Пригодный средний размер частиц МКЦ колеблется от 20 до 90 мкм, предпочтительно, чтобы колебания размера были от 30 до 70 мкм, а наиболее предпочтительны частицы размером 50 мкм.

Растворимый или набухающий в воде азотсодержащий соноситель может быть любым веществом, которое химически инертно, нейтрально и стабильно в системе носителя в данном изобретении, которое не будет подвергаться гидролизу или разрушаться другим образом. Сопутствующий носитель (соноситель) должен также быть совместим и не взаимодействовать химически с активным веществом, но быть эффективным для желаемого использования твердой дозированной формы. В то время как соноситель действует как усилитель для МКЦ, он необходим еще и для того, чтобы снизить цену общего состава носителя, он также действует как "запускающий" механизм и содействует дезинтеграции состава носителя в воде. Такая усиленная дезинтеграция является присущей самой МКЦ и улучшает свойства суспензии при дезинтеграции конечной твердой дозированной формы.

Величина дезинтеграции может быть снижена или проконтролирована другим образом для того, чтобы достигнуть желаемых величин, необходимо увеличение пропорции МКЦ в смеси носителя и также добавление гелеобразующих компонентов в смеси. Различные гелеобразующие вещества хорошо известны и включают в себя полиакриламид и другие образующие гель гидроколлоиды.

Дезинтеграция твердой дозированной формы и последующая величина высвобождения активного вещества первично зависят как от растворимости в воде активного вещества, так и от количества активного вещества в твердой дозированной форме. В основном, большая нагрузка активным веществом снижает дезинтеграцию таблеток и высвобождение активного вещества. Эффективные величины дезинтеграции и высвобождения для специфического активного вещества определяются путем испытаний.

Различные азотсодержащие составляющие должны иметь сродство к поверхности частиц МКЦ для того, чтобы содействовать взаимодействию с частицами МКЦ (посредством водородных связей или другим образом), когда подвергаются формообразующим силам, таким как сдавливание, но которые также растворимы при энергии ниже, чем необходимая энергия для связи с частицами МКЦ после дезинтеграции твердой дозированной формы в водной среде. В этих условиях частицы МКЦ первоначально и крепко связываются с активным веществом, но быстро разделяются в воде и дезагрегируют для того, чтобы создать огромную поверхностную зону и высвободить активное вещество, когда твердая дозированная форма добавляется в водную среду.

Среди азотсодержащих соединений эффективными в этом отношении являются соединения, содержащие амид, соли аммония и нитраты металла. Амидсодержащие соединения включают любое растворимое в воде органическое соединение, содержащее карбонильную или амидную функциональную группу, соседствующую или существующую отдельно от углеродной цепи. Такими веществами могут быть простые амиды (-NHCOR, где R представляет собой алифатическое или циклоалифатическое образование, состоящее из 1 - 20 атомов углерода) или соединения, в которых амидные группы сосредоточены в кольце. Ароматические амидные соединения (такие как бензамид) также включаются для того, чтобы удлинить с их помощью время растворения в воде или процесс набухания, они должны быть совместимы с активным веществом. Особенно предпочтительны простые амиды, такие как ацетамид, и амидсодержащие вещества, а также другие соединения, содержащие карбамидную группу (-NHCONH), такие как мочевина, тиомочевина, диметилмочевина, тетраэтилмочевина и пропилмочевина.

Соли аммония, производные неорганических или органических кислот, включают в себя: сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, карбонат аммония и цитрат аммония.

Нитраты металлов включают в себя нитраты металлов таблицы периодической системы групп IА, IБ, IIА, IIБ и других металлов: Mn, Fe, Co, Ni, Al, Su, Pb, Sb, Bi. Преимущественно нитраты должны быть нитратами щелочных металлов, такими как нитраты натрия и калия.

Азотсодержащие вещества могут быть использованы сами по себе или в смеси из двух и более веществ. Отбор азотсодержащих веществ производят, исходя не только из их эффективности как соносителя, но и исходя из цены. В этом отношении сырье типа азотсодержащего соединения, такого как мочевина, соли аммония, нитраты металлов (включая и смеси из них), предпочтительнее для использования в тех случаях, когда цена играет важную роль. Если азотсодержащие компоненты представляют собой сухорастерные вещества с МКЦ, для формирования композиции разных носителей необходимо их смешать с активным веществом. Они должны быть частицами малого размера и свободно течь для образования гомогенной смеси с МКЦ. Когда мочевина используется как соноситель, надо учитывать, что стандартная мочевина промышленного производства варьирует по размерам: от 2,36 до 2,0 мм (8-10 меш по Американскому техническому стандарту, АТС) - грубый материал, или 1,40 мм - 600 мкм (14-30 меш АТС) - тонкий материал. Частицы малого размера (около 10-200 мкм) получают хорошо известным способом, включающим кристаллизацию, лиофильное высушивание, различные процессы дробления как индивидуальных компонентов носителя, так и смеси носителя после сухого дробления. Если состав носителя представляет собой влажные гранулы с активным веществом, для формирования конечных дозированных форм азотсодержащий соноситель будет растворяться в МКЦ. В этом случае размер частиц соносителя не играет роли.

На соотношение МКЦ к азотсодержащему соединению в носителе наряду с размером частиц носителя влияет твердость (измерено по силе натяжения) твердой дозированной формы, приготовленной с носителем, и твердость оказывает обратное влияние на величину дезинтеграции этих форм. Например, таблетки должны быть достаточно твердыми для сопротивления известкованию в течение их использования, и в то же время они должны быть готовы к дезинтеграции в водной среде. Таблетки с силой натяжения 2 - 25 кг/см² будут сопротивляться разрушению в течение их использования, но и будут быстро дезинтегрировать в водной среде. Наиболее предпочтительно, чтобы сила натяжения составляла 3 - 10 кг/см². Подходящее соотношение величины МКЦ: азотсодержащее соединение для проявления таких свойств должно быть от 10:1 до 1:10 по весу, предпочтительнее же от 5:1 до 1:5. Наиболее предпочтительно соотношение 1:1.

Компоненты состава носителя комбинируются любым образом, чтобы получит сухую, тонкоразмельченную смесь частиц или порошок. Техника приготовления таких смесей или порошков хорошо известна и включает: образование сухой смеси или грануляцию, увлажнение гранул с последующим высушиванием и диспергирование в воде, за которым следует распыление. Дозированные формы могут быть приготовлены из композиции носителя и активного вещества любым из известных способов, включая прямую компрессию и/или уплотнение сплющиванием сухой смеси, влажным гранулированием, за которым следует уплотнение и/или сферонизация.

Когда таблетирование проводят методом, пригодным для получения твердых дозированных форм, традиционно сухое гранулирование, влажное гранулирование, прямое сдавление, сферонизация или высушивание распылением могут использоваться для приготовления композиции носителя для таблетирования. Выбор способа первично зависит от активного вещества, способности смеси носителя и активного вещества свободно протекать через таблетирующую машину или выдавливаться и от связывающей способности ингредиентов. Если активное вещество может быть смешано с носителем для того, чтобы образовать свободно текучий плотный порошок, смесь может непосредственно подвергаться компрессии. В сухих гранулах сухая порошковая смесь компонентов носителя и активного вещества сдавливается до кусочка, если используют таблеточный пресс. Альтернативно, сухой порошок компактно накатывается в пластину. Куски или пластины порошка затем пропускаются через сито (например, размер сита 1,7 мм, 1,4 мм или 1,18 мм, т. е. 12, 14 и 16 меш по АТС соответственно) для того, чтобы сформировать твердые гранулы для конечного этапа таблетирования.

В одном из способов влажного гранулирования вода добавляется к смеси МКЦ и соносителя для того, чтобы сформировать влажный гранулированный материал. Количество воды зависит от соотношения МКЦ и соносителя. Более высокое соотношение МКЦ: соноситель по весу потребует большего количества воды, которое допустимо добавить. В основном 1/3 смеси из МКЦ, носителя и воды представлена водой, когда соотношение МКЦ: соноситель равно 1 : 1 по весу. Влажный гранулированный материал пропускают через сито (отверстия сита 2 мм; 10 меш по АТС), высушивают и снова пропускают через сито (например, с отверстиями 850 мкм; 20 меш по АТС). Получают гранулы, готовые для смешивания с активным веществом и другими ингредиентами для таблетирования.

В различных процессах влажного гранулирования МКЦ может "взаимодействовать в процессе" с азотсодержащим соносителем по способу, описанному в патенте США N 4744987, где азотсодержащий компонент замещен на карбонат кальция. При взаимодействии МКЦ с соносителем общепринятый исходный раствор МКЦ и соноситель образуют хорошим перемешиванием и жидкость выпаривают любым эффективным способом. Высушивание распылением предпочтительнее. Соотношение МКЦ: соноситель может быть таким, как и в других способах смешивания, и полученные частицы могут быть пропущены через сито для того, чтобы получить распределение частиц по желаемому размеру. Сопроцессированный материал носителя может затем комбинироваться с активным веществом тем же самым способом, как описано выше, с дальнейшим высушиванием или влажным гранулированием и прямой компрессией.

Влажное гранулирование или выдавливание (штамповка) могут быть использованы для приготовления состава носителя для всех активных веществ, за исключением тех, которым не показана вода, т.к. эти активные вещества в воде гидролизуются или разрушаются иным образом при смешивании с носителем.

Согласно другому аспекту этого изобретения, можно предотвратить осаждение МКЦ, когда твердая дозированная форма изобретения диспергирована в водном растворе, применяя введение в состав носителя минимальных количеств гидроколлоида, совместимого с МКЦ и эффективно помогающего намоканию (гидратированию) МКЦ. Эти вещества действуют таким образом, чтобы суспендировать МКЦ, и характеризуются растворимостью в воде и связыванием с МКЦ или иным образом прилипанием к МКЦ. Они могут быть природными или синтетическими и в основном представляют собой полимеризованные углероды.

Типичными из суспендирующих веществ являются производные целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза; склеивающие вещества, такие как экстракты из морских водорослей (агар, каррагинан, алгинаты), растительные экстракты (пектины, низшие метоксипектины), экссудаты из растений (арабик, трагакант, карайя, гхатти), экстракты из семян растений (сарангевые бобы, квар) и микробные ферментативные склеивающие вещества (декстран, ксантан); крахмалы, включая преджелатинизированные и модифицированные крахмалы; синтетические полимеры, такие как карбоксивинилполимеры, продаваемые под названием "карбопол".

Преимущественно суспендирующими веществами являются соли, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. В то же время не совсем понятно, почему полагают, что лучшее суспендирующее действие наступает от отталкивающих частицы сил, обусловленных ионным составом таких материалов.

Суспендирующие вещества используются в небольших количествах, примерно около 0,05 - 25% от веса МКЦ, преимущественно около 0,5 - 10% от веса, взятого в соответствии с молекулярным весом, и соотносятся с вязкостью вещества. В случае веществ, имеющих преимущество перед другими, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, средняя или высокая вязкость материалов предпочтительна, что обусловлено более сильной гидратацией этих материалов, хотя материалы с меньшей вязкостью более легко диспергируются.

Суспендирующие вещества можно смешивать с МКЦ и с соносителем любым действенным способом и в добавлениях не нуждаются. Если состав носителя приготовлен в жидкодисперсной форме, например, посредством влажного гранулирования или высушивания распылением, суспендирующее вещество обычно добавляют после смешивания МКЦ и соносителя в водной среде с перемешиванием для образования смеси.

Различные, хорошо известные ингредиенты, необходимые для того, чтобы сформировать твердые дозированные формы, могут быть добавлены к композиции носителя, предлагаемого в данном изобретении, для того, чтобы улучшить процессы образования порошка, формообразование и/или процессы дезинтеграции. Они включают смазочные вещества (любриканты), глиданты, дисперсанты, поверхностно-активные вещества, дезинтеграторы и наполнители или вспомогательные связывающие вещества, употребляемые в относительно малых количествах, меньших чем 20% от веса твердой дозированной формы, а более часто, меньше 10% от веса. Лучшие используемые добавки и количества выбираются из практики квалифицированным формулятором в результате анализа проб.

Смазочные материалы способствуют извлечению компактных форм препарата из полостей штампа. Они могут также уменьшать трение (при скольжении) и предотвращать прилипание материалов, обусловленное штамповочной поверхностью (свойства антиприлипателя). Типичным смазочным материалом является тальк; длинная цепь эфиров жирных кислот или их солей, таких как стеариновая и пальмитиновая кислота, стеараты магния и кальция; и другие материалы, такие как гидрогенизированные животные масла, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат и полиэтиленгликоль 6000. Использование глидантов (текучих материалов) ограничивается их свойством усиливать текучесть порошков и гранул; они включают в себя такие материалы, как аэрогенный кремнезем, испаряющаяся двуокись силикона и гидрогель силикона. Типичное количество используемых любрикантов и глидантов - около 0,25 - 5% от веса для каждого из них, исходя из общего веса твердой дозированной формы.

Добавочные дезинтеграторы могут добавляться в композиции носителя для того, чтобы увеличить распад твердых дозированных форм в жидкой среде, особенно при пониженных температурах. Типичными дезинтеграторами являются: крахмал (кукурузный, картофельный, амилозный), гликолат натрия-крахмал, альгиновая кислота, синтетические полимеры, такие как стирендивинилбензол, акриловый ионнообменник или адсорбент из смолы, кроссповидон и полисахариды сои. Преимущественный дезинтегратор - кроскармеллоза и перекрестно связанная натрий-карбоксиметилцеллюлоза, продающаяся под маркой "Ак-Ди-Сол". Дезинтеграторы обычно используются в количествах 1-5% от общего веса дозированной формы.

Активные вещества могут высвобождаться из твердого носителя данного изобретения, включающего любое жидкое или твердое соединение или их смеси, которые были при известных обстоятельствах диспергированы или растворены в жидкой среде либо для того, чтобы приготовить вторичный носитель (например, раствор или суспензия могли быть распылены), либо для того, чтобы использовать их непосредственно на месте (например, для использования в индустриальном процессе или в сточных водах, в воде рек или озер, в слое жидкости, в бассейнах для плавания, сосудах с маслом, жидкостях тела, в воде, идущей для питья, пищевых добавках, в фармации и т.д.). Конечно, активные вещества не должны вступать в реакцию с компонентами носителя, что может снижать или мешать функции носителя. Носитель и твердая дозированная форма изобретения, более того, широко используются в различных областях и продуктах, включая аграрные продукты и препараты для ветеринарии, фармации, в питании человека и животных, для добавления в воду плавательных бассейнов, в промышленности при получении масла во флаконах, есть и другие области применения: в производстве косметических веществ, домашних пестицидов и в др. областях производства.

В агрокультурной области применения активные вещества включают в себя гербициды, регуляторы роста растений и биоциды всех типов, такие как пестициды. Пестициды включают в себя атразин, бентазон, трифлуралин, пропанил, метрибузин, алахор, бутахлор, бромхинил, кломазон, оксадиазон, лорсбан, бифенокс, алдикарб, монокротофос, пропоксур, дифлубензурон, карбофуран, перметрин, карбарил, циперметрин, эндосульфан, цифлутрин, бифентрин, тербуфос, фенамифос, кадусафос, паклобутразол, глифозин, гиберелловая кислота и им подобные.

Процесс придания формы в дополнение к таблетированию может быть использован для приготовления твердых дозированных форм данного изобретения, техника и оснащение для таких работ хорошо известны. Эти процессы включают приготовление пилюль, продавливание массы, аггломерацию и придание сферической формы и подробно описаны в учебниках и публикациях по этому вопросу.

В отношении состава носителей данного изобретения допускается значительная гибкость в связи с предназначением дозированных форм. Например, спрессованные формы, такие как таблетки, могут выпускаться в двухсекционной или многосекционной форме, так что они могут быть разделены руками или машиной, и предназначены для высвобождения дробных количеств активного вещества. Такие таблетки особенно успешно используются для высвобождения пестицидов, гербицидов и других агрохимических веществ для дома и сада, для дачи и т.д. и используются в сельской местности без потери биоэффективности. Более того, химически несовместимые активности, такие как таблетки, содержащие несколько различных пестицидов или комбинации из гербицидов и пестицидов, могут быть разделены между собой в твердой дозированной форме образованием многих слоев формы по известной технологии.

Следующие примеры даны для дальнейшей иллюстрации изобретения. Использованные здесь размеры сит обозначены в АТС Стандарте E 11-87.

Пример 1.

Способ приготовления сухой смеси.

Микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) (АВИЦЕЛ Пи Эйч 105, средний размер частиц 20 мкм; Корпорация ФМЦ) и размолотые гранулы мочевины, пропущенные через сито с размером отверстий 850 - 250 мкм (20 - 60 меш АТС), смешивают в сухом состоянии в РК-смесителе с образованием 5 смесей с различной пропорцией (табл. 1). 4 г каждой смеси используют для приготовления таблеток диаметром 2,54 см в таблетирующем прессе Карвера, создающем давление 923 кг/см², с содержанием влаги 3%. Измеряют толщину каждой таблетки, определяют время дезинтеграции, погружая таблетку в сосуд на 400 мл с водой при комнатной температуре. Результаты представлены в табл. 1. Можно видеть, что по сравнению с контролем время дезинтеграции существенно уменьшается в присутствии мочевины.

Пример 2.

Способ получения влажных гранул.

Мочевину (размер частиц тот же самый, что и в примере 1) и микрокристаллическую целлюлозу (АВИЦЕЛ Пи Эйч 105; МКЦ, 150 г) смешивают в системе Хобарта в течение 5 мин в соотношении 1 : 1 мочевина/МКЦ. Добавляют приблизительно 150 мл водопроводной воды во время перемешивания для образования влажного гранулированного материала. Этот материал пропускают через сито с отверстиями 2 мм (10 меш АТС). Полученный гранулированный материал высушивают при 50^oC до влажности 3%. Сухой гранулированный материал пропускают через сито с отверстиями 850 мкм (20 меш АТС). Эти гранулы используют для получения таблеток по 0,5 г, используя таблеточный пресс модели Стокер 52 и 1,11 см (7/16 дюйма) стандартный вогнутый штам. Твердость таблеток измеряют с помощью Шлеунигер Харднесс тестера. Время дезинтеграции таблеток определяют, погружая каждую таблетку в 400 мл воды комнатной температуры; результаты приведены в табл. 2, из которой видно, что твердые таблетки (давление 10,5 кг/см²) не дезинтегрировали за то время, за которое дезинтегрировали более мягкие таблетки (давление 6 кг/см²), и что увеличение твердости существенно замедляет или предотвращает дезинтеграцию таблеток.

Пример 3.

Таблетки с гербицидом, приготовленные сухим гранулированием.

Смесь из 4,15 кг гербицида атразина, 45,4 г АК-ДИ-СОЛ кроскармеллозы (дезинтегрант) (ФМЦ Корпорейшн), 226,8 г анионного дисперсанта-лигносульфоната натрия, 45,4 г поверхностно-активного вещества алкиларилсульфоната и 68 г аэрированного синтетического кремнезема смешивают в РК-смесителе в течение 10 мин. Полученную смесь размалывают в мельнице Фитца со скоростью 1 фунт в минуту, используя открытое решето 0,05 см (0,02 дюйма). Порцию размолотого материала (1,34 кг) переносят в смеситель и добавляют 228 г микрокристаллической целлюлозы АВИЦЕЛа Пи Эйч 101 (50 мкм - средний размер частиц; ФМЦ Корпорейшн), 571,5 г мочевины (той же самой, что в примере 1) и 22,7 г кроскармеллозы АК-ДИ-СОЛ (дезинтегрант). Полученную смесь перемешивают 5 мин. Тальк (40,4 г) и стеарат магния (4,48 г) добавляют в качестве смазывающего материала (любриканта), и смесь перемешивают 5 мин, затем пропускают через подающий механизм на вибраторное сито и подают прямо в таблеточный пресс (Колтон 250) с использованием штампа 4,6 см (1 и 13/16 дюйма) с гладкой режущей поверхностью штампа. Штампованный материал размалывают в мельнице Фитца, оборудованной 1,7 мм ситом (12 меш АТС), вырабатывающей гранулированный материал. Эти гранулы были спрессованы на таблеточном прессе Стокс модель P со скоростью 16 таблеток в минуту. Диаметр таблеток был 6,67 см (2 5/18 дюйма). При падении с высоты 4 футов на твердую поверхность полученные 60-граммовые таблетки оставались целыми, что свидетельствует о высокой твердости таблеток. Таблетки дезинтегрировали полностью через 2-2,5 мин после их погружения в 4 л водопроводной воды комнатной температуры, демонстрируя величину дезинтеграции, приемлемую для препаратов суспензий гербицидов для аэрозольного использования.

Примеры 4-18.

Таблетки других гербицидов приготавливают так же, как описано в примере 3, для того, чтобы определить влияние на их твердость и время дезинтеграции, силы сжатия и различные пропорции МКЦ, мочевины и различных добавок в носитель. Данные (табл. 3) показывают, что как твердость (верхняя величина силы напряжения), так и мягкость (нижняя величина силы напряжения) таблеток могли быть получены с использованием композиций носителей данного изобретения, но время дезинтеграции (растворения) было схожим у этих таблеток под влиянием различных количеств добавленных МКЦ и мочевины и под влиянием изменяющихся количеств смазывающего вещества и/или глиданта (сравните примеры 4, 6, 7, 9 и 10). Примеры 10 - 14 показывают влияние различных по величине сил компрессии в приготовлении таблеток на время дезинтеграции. Будет показано, что меньшая твердость (сила напряжения) приводит к укорочению времени дезинтеграции, и наоборот (см. табл. 3).

а. Смазывающие вещества, состоящие из талька и/или стеарата магния.

1 = 2,0% талька/0,3% стеарата магния;
2 = 2,0% талька/0,6% стеарата магния;
3 = только стеарат магния;
4 = 1% талька/0,2% стеарата магния.

б. Глиданты (синтетические силикаты).

1 = аэрогенный силикат;
2 = испаряющийся силикат;
3 = 3% аэрогенного кремнезема/1% испаряющегося кремнезема.

в. Поверхностное вещество (сурфактант), использовали алкиларилсульфонат.

г. Дисперсант, был использован лигносульфонат натрия.

д. Калькулировано, как в примере 2
е. Измерено, как в примере 2.

ж. АК-ДИ-СОЛ кроскармеллоза.

Пример 19.

Фармацевтически активные шарики, полученные способом экструзия/сферонизация.

Быстро дезинтегрирующие шарики гидрохлоротизида (активное вещество) получают по следующей прописи (см. табл. 4).

Ингредиент МКЦ/мочевина сопутствующий материал, приготовленный растворением мочевины в воде, используя дисперсаторный смеситель, добавлением МКЦ в форме влажной лепешки при соотношении МКЦ/мочевина 1:2, диспергируют МКЦ в растворе и высушивают распыленную смесь, чтобы получить порошок, содержащий 2% влаги.

Полифон H поверхностно-активное вещество (Вествако) представляет собой анионный дисперсант лигносульфонат натрия. Целатом ФП 4 диатомит представляет собой диатомовую землю (Игл-Пишер). Ингредиенты 1-5 смешивают в смесителе объемом на 2 кварты (Хоберт миксер) в течение 2 мин при скорости оборотов 1. Воду (140 мл) добавляют постепенно в течение еще 3 мин при скорости оборотов, установленной на 1. Влажную массу смешивают свыше 1 мин при оборотах, установленных на 1, и затем массу руками пропускают через сито 1,18 мм (16 меш АТС) и превращают в сферы. Сферы высушивают на подносе при 50^oC до уровня влажности 1%.

Пример 20.

Способ влажного гранулирования МКЦ/сульфат аммония.

Микрокристаллическую целлюлозу (Авицел Пи Эйч 105; МКЦ), 500 г и 300 г сульфата аммония смешивают в смесителе Хобарта при низких оборотах в течение 5 мин. Добавляют порционно раствор, состоящий из 180 г сульфата аммония и 375 г воды, в течение 1 мин при постоянном перемешивании. Внимание было направлено на предотвращение твердых образований нароста на боках и лопастях смесителя. Влажный гранулированный материал получают смешиванием со смесью МКЦ/сульфат аммония (1: 1). Этот материал пропускают через сито 2,0 мм (10 меш АТС). Затем его помещают на поднос и высушивают током воздуха в течение 6 ч при температуре 50^oC для того, чтобы его влажность была 2-3%. Сухой гранулированный материал пропускают через сито 850 мкм (20 меш АТС). Для добавления смазки (любриканта) сухие, пропущенные через сито гранулы сначала помещают в V-образный смеситель и смешивают в течение 5 мин с 10 г (1 мас. %/мас. ) стеарата магния, представляющего собой любрикант. Так же получают и маленькие таблетки, содержащие мочевину и сульфат, как соносители.

Сухой гранулированный материал, не обязательно содержащий смазывающее вещество, используют для приготовления таблеток по 500 мг с помощью таблеточного пресса (Стокер модель Б2) с вогнутым штампом с поверхностью 1,11 см (7/16 дюйма). Твердость таблеток измеряют с помощью Шлеунгер тестера. Время дезинтеграции таблеток определяют, погружая каждую таблетку в 700 мл воды при комнатной температуре в УСП-дезинтегрирующий аппарат. Результаты тестирования даны в табл. 5, представленной ниже, в сравнении с мочевиной как соносителем. Хорошая способность к сдавливанию и время дезинтеграции таблеток, приготовленных с композицией МКЦ/сульфат аммония, показали, что эта композиция таблеток является эффективной средой для таблетирования активных веществ, таких как агрохимикалии.

Пример 21.

Способ получения влажных гранул с МКЦ/фосфатом аммония.

Микрокристаллическую целлюлозу Авицел ПиЭйч 101 в количестве 500 г пропускают через 425 мкм сито (40 меш АТС). Затем МКЦ и 300 г фосфата аммония перемешивают при слабых оборотах в миксере Хобарта. В процессе перемешивания добавляют раствор, содержащий 200 г фосфата аммония в 500 мл воды, в течение 2 мин и дополнительно перемешивают 2 мин. Получают влажный гранулированный материал из МКЦ/фосфат аммония (1 : 1). Этот материал пропускают через сито 1,7 мм (12 меш АТС), помещают на поднос и высушивают при 50^oC в течение 6 ч до достижения влажности 2-3%. Добавление смазывающего вещества и процесс таблетирования осуществляют так же, как указано в примере 20. Время дезинтеграции определяют не УСП методом, а визуально, после погружения таблеток в 250 мл воды. Результаты этого анализа показаны в табл. 5, из данных которой заключили, что композиция, содержащая МКЦ/фосфат аммония, является эффективной средой для таблетирования активных веществ, таких как агрохимикалии.

Пример 22.

Композиции носителя с суспендирующими вспомогательными материалами.

В этом типичном случае суспензия была получена последовательным смешиванием 80 галлонов дистиллированной воды, 46,77 кг (102 фунта) мочевины, 2,1 фунта грубой кормовой МКЦ (вязкость 25-50 сантипуаз при концентрации 2%, степень замещения 0,7) и 115,2 кг (254 фунта) растертой МКЦ в виде отфильтрованной влажной массы (лепешки) (39% МКЦ в воде). Эту массу пропускали один раз через мельницу для коллоидов до полного диспергирования твердых частиц перед высушиванием распылением. Условия высушивания распылением подбирают таким образом, чтобы получить конечные частицы размером около 30 - 50 мкм и содержанием воды 2-3%. Полученный порошок таблетируют способом влажной грануляции и определяют время дезинтеграции, как описано в примере 2. Время дезинтеграции 5 мин или меньше считают оптимальным. Дисперсность суспензии оценивают ЦИПАК способом МТ-15, при котором большее число указывает улучшенную дисперсность суспензии таблетки МКЦ/мочевина без введения суспендирующих вспомогательных материалов, немедленно дезинтегрируют в воде и имеют коэффициент суспендирования 0.

Результаты теста представлены в табл. 6. Видно, что как мочевина, так и МКЦ необходимы для образования хорошей суспензии и что лучший продукт (скорость дезинтеграции и хорошее суспендирование) получаются в рецептуре 3.

Назначение: твердые дозированные формы лекарственных средств и средств защиты растений. Сущность: композиция носителя для активных веществ, включающая микрокристаллическую целлюлозу и мочевину или соль аммония, или их смесь, в весовом соотношении 2: 1-1: 5 соответственно. Композиция может содержать дополнительно 1% натрийкарбоксиметилцеллюлоз в качестве суспендирующего агента. Способ получения указанной композиции состоит в том, что все вышеуказанные ингредиенты смешивают с водой до получения однородной суспензии, которую сушат распылением до остаточной влажности 1 - 3 мас. %. Твердая дозированная форма, получаемая прессованием или экструзией, которая содержит эффективное количество биологически активного вещества, малорастворимого в воде, с т.пл. 100^oC, вспомогательные добавки и 28 - 63 мас. % вышеуказанного носителя. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Твердая сыпучая композиция носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме, включающая микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), отличающаяся тем, что дополнительно содержит вещество (П), выбранное из группы мочевина, сульфат аммония, фосфат аммония или их смесь при массовом соотношении МКЦ и (П) 2 : 1 - 1 : 5. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит суспендирующий агент на основе производного целлюлозы в количестве 1 мас.%. 3. Композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что содержит МКЦ и мочевину в массовом соотношении 2 : 1 - 1 : 3. 4. Композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержит МКЦ с размером частиц 20 - 50 мкм. 5. Композиция по пп.2 - 4, отличающаяся тем, что в качестве производного целлюлозы содержит Na-карбоксиметилцеллюлозу. 6. Способ получения сыпучей композиции носителя для активного вещества в твердой дозированной вододиспергируемой форме по пп.1 - 5, отличающийся тем, что воду, мочевину, суспендирующий агент и микрокристаллическую целлюлозу смешивают до получения однородной суспензии, которую высушивают распылением до остаточной влажности 1 - 3 мас.%. 7. Твердая дозированная форма, полученная прессованием или экструзией, включающая эффективное количество биологически активного вещества с Т_пл. > 100^oС, малорастворимого в воде, вспомогательные добавки и носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит композицию по пп.1 и 2 в количестве 28,9 - 63,15 мас.%. 8. Форма по п.7, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит гербицид.