ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИЕНАМИДОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1998 года по МПК C07C255/26 C07C255/61 A61K31/165 A61K31/275 

Описание патента на изобретение RU2112772C1

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов, к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно, изобретение касается производных 2-циано-3-оксоенамидов общей формулы (I)
,
в которой
R1 представляет собой группу формулы
,
где
R13 - R15 являются атомом водорода или C1-C3-алкилом;
n- принимает значения 1,2 или 3;
R2 - является атомом водорода;
R3 - R7 одинаковые или различные и являются атомом водорода, нитро- или цианогруппой, атомом галогена, C1-C3-алкилом, группой формулы - (CH2)mCF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)mCF3, где m = 0, или R3 - R7 являются группой формулы
,
где
R8 - R12 являются атомом водорода, галогена, группой CF3.

Среди соединений формулы I можно назвать соединения, в которых R3, R4, R5, R6, R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора, хлора, брома или йода, радикал, такой как метильный, этильный, трет-бутильный, метоксильный, метилтионильный, трифторметильный, трифторметоксильный, трифторметилтионильный, пентафторэтильный, бром-дифторметоксильный, цианильный, нитро-, феноксильную, 4-хлор-феноксильную группу, или R4 и R5 совместно образуют группу -O-CH2-O-; R2 представляет собой атом водорода или метильный радикал; R1, R3, R6 и R7 имеют указанное выше значение.

Среди последних можно назвать производные формулы I, в которой R1 представляет собой группу
,
R2 представляет собой атом водорода или метильный радикал; R3, R4, R5, R6, R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора, хлора или брома, радикал, такой как метильный, трифторметильный, трифторметоксильный, цианильный, нитро- или феноксильную группу.

Из последних соединений наиболее интересными являются производные формулы I, которые представляют собой соединения:
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметилфенил) пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-пента- 2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметоксифенил)-пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-бромфенил)-пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2-ен-6-инамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид.

Изобретение относится также к способу получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы (1), заключающемуся в том, что продукт формулы (II):
,
в котором
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значение, указанное выше, вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем:
a) либо с соединением формулы (III)
,
в которой
Hal представляет собой атом галогена, а R1 имеет значение, указанное выше;
б) либо с соединением формулы (IIIA)
,
в которой
Hal представляет собой атом галогена, а RA является радикалом R1, защищенным должным образом, для получения продукта формулы (IA)
,
в которой
RA, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение; при необходимости, защиту полученного таким образом продукта формулы (IA) снимают для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют.

В предпочтительных условиях осуществления указанного способа реакцию продукта формулы (II) с гидридом натрия производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, такого как имидазол, или в отсутствии катализатора; реакцию с соединением формулы (III) или (IIIA) производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре; радикал R1 может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая; устранение защиты может производиться окислением с помощью перекисного соединения, такого как пероксид водорода в отсутствии растворителя или же в растворителе, или смеси органических растворителей, такой как смесь метанола и дихлорметана.

Изобретение относится также к способу получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы (I), в которой R1 представляет собой группу
,
в которой
R13, R14 и R15 имеют значение, указанное выше, а n имеет значение 2 или 3, заключающемуся в том, что соединения формулы (V):
,
в которой
R2, R3, R4, R5, R6, и R7 имеют значение, указанное выше, вводят в реакцию соответственно с соединением формулы (VI)
,
в которой
X представляет собой легко удаляемую группу, предпочтительно йод, а n, R13, R14 и R15 имеют вышеприведенное значение, в присутствии сильного основания для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют.

В предпочтительных условиях осуществления этого способа, когда используют соединение формулы (VI), где X представляет собой атом йода, реакцию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, и используемым сильным основанием может быть бутиллитий.

Некоторые продукты формулы (II) описаны в патентной заявке EP N 91402890.7, поданной фирмой-заявителем 29 октября 1991 г. Некоторые другие продукты формулы (II) являются новыми и отвечают формуле (II)
,
в которой
R2 имеет вышеуказанное значение, а один из заместителей R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой группу
,
определенную выше, а остальные заместители имеют указанное выше значение.

Среди продуктов формулы (II) можно, в частности, назвать: [4-(4'-хлорфенокси)фенил] -цианоацетанилид; и [4- (4'-трифторметилфенокси)фенил]-цианоацетанилид; или же 4-трифторметоксицианоацетанилид.

Продукты формулы (II) могут быть получены, как указано в упомянутой заявке на патент N 91402890.7, из продуктов формулы (IV)
,
в которой
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, по методу, аналогичному методу описанному А. Нохара, Т.Ишигуро и др. в J.Med.Chem (1985) 28 (5), 559-566, согласно следующей схеме:
.

Продуктами формулы (IV), используемыми в упомянутом методе, являются, как правило, известные продукты, но они могут быть получены также методом диазотирования (реакция соли диазония с соответствующей солью щелочного металла или меди, например с хлористой медью, иодистым калием, цианистым натрием) с последующим восстановлением соответствующих нитроанилинов по методу, известному специалистам.

Используемые нитроанилины могут быть получены по методу, описанному в Т. Сура и др. в "Synthetic communications" (1988) 18 (16-17) 2161-5.

Некоторые анилины формулы (IV) могут быть получены по методу, указанному в патентной заявке EP N 206951, или путем восстановления соответствующих известных нитробензолов.

Некоторые нитробензолы являются новыми и могут быть получены, как описывается ниже в примерах.

Соединениями формулы (V), используемыми в вышеуказанном методе, как правило, являются известные продукты, но они могут также быть получены по методу, описанному в патентной заявке N WO 91/17748.

Соединения формулы (I) кислые. Их можно перевести в аддитивные соли в результате реакции с неорганическим или органическим основанием в соотношении, очень близком к стехиометрическому. Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот.

Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают ценной фармакологической активностью, в частности противовоспалительной.

Из патента Франции N 2334350 известны наиболее близкие к предложенным соединения - производные анилинов циануксусной кислоты, входящие в состав лекарственных противовоспалительных препаратов.

Предлагаемые соединения расширяют арсенал противовоспалительных средств. При этом отмечается, в частности, их исключительно высокая противовоспалительная активность. Они тормозят, с одной стороны, воспалительные явления, вызываемые раздражающими агентами, а с другой стороны, - аллергические реакции замедленного типа, препятствуя активации иммуноклеток специфическим антигеном.

Указанные свойства иллюстрированы ниже, в экспериментальной части.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая производное цианамида в качестве активного начала и фармацевтически приемлемые добавки, в качестве производного цианамида она содержит соединение формулы (I) по п. 1 в эффективном количестве.

Фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, например простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Указанные композиции могут найти применение, например, при лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происхождения (при пересадках, трансплантациях органов, увеитах, раке и других болезнях, связанных с иммунологией).

Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять от 0,1 до 200 мг в день при приеме внутрь.

Приводимые далее примеры показывают возможности осуществления изобретения, вместе с тем не ограничивая его.

Пример 1. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид (метод F).

Целевой продукт получен из соответствующих исходных продуктов с применением метода, описанного в примере 8.

Пример 2. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид (метод C).

Этап А: 2-циано-3-гидрокси-5-фенилселено-N-(4-трифторметилфенил) пента-2,4-диенамид.

В среде азота смешивают 7 г 4'-трифторметилцианоацетанилида в 200 см3 безводного тетрагидрофурана с добавлением 0,02 г имидазола и 2,3 г гидрида натрия. Затем взбалтывают в течение 2 часов при комнатной температуре, охлаждают до -78oC и добавляют 9,11 г 3-(фенилселено) пропионилхлорида, полученного по методу, описанному в J.Med.Chem. (1988), 31, 1190-6. После этого взбалтывают в течение 90 мин при температуре -78oC, вливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда и фильтруют. Твердый остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После порошкования в этиловом эфире получают 13,4 г искомого продукта. Выход: 99%.

Этап Б: 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид (метод C).

8 г продукта, полученного на этапе А, в 200 см3 метиленхлорида охлаждают до температуры 0oC, добавляют 4 см3 30%-ной перекиси водорода и полученную суспензию селеноокиси взбалтывают в течение 30 мин. Затем разбавляют с использованием 40 см3 метанола и 200 см3 метиленхлорида, взбалтывают в течение 1 ч. при комнатной температуре и фильтруют на двуокиси кремния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток забирают в этиловом эфире и получают 2,8 г целевого продукта. Выход: 54%.

Пример 3. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-бром-3-метилфенил)пента-2,4-диенамид (метод А).

В среде азота взбалтывают 6,3 г 4'-бром-3'-метилцианоацетанилида, растворенного в 200 см3 тетрагидрофурана с добавлением 0,02 г имидазола и 1,85 г гидрида натрия. Суспензию взбалтывают в течение 1 ч. при комнатной температуре, охлаждают до -78oC, добавляют 2,95 см3 свежедистиллированного метакрилоилхлорида и взбалтывают в течение 90 мин при температуре -20oC. Затем вливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда и фильтруют. Твердый остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. В результате получают 8 г целевого продукта. Выход: 99,7%.

Пример 4. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид (метод Е).

В среде азота смешивают 5 г 4'-трифторметилцианоацетанилида в 150 см3 тетрагидрофурана и добавляют 2 г гидрида натрия. Затем взбалтывают в течение 1 часа при комнатной температуре и охлаждают до -70oC. На колбе с реакционной средой устанавливают ацетоно-ледяной конденсатор, соединенный с дистилляционным аппаратом, заправленным 3,01 см3 пропиоловой кислоты и 15 г бензоилфторида, как описано в JACS (1974) 96 (18) 5855-9. Затем нагревают до 150oC и конденсируют выделяющийся пропионилфторид в растворе карбаниона. После этого взбалтывают в течение 1 ч при температуре -70oC, вливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда, экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После порошкования в этиловом эфире и хроматографии маточных растворов на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид) получают 2,49 г целевого продукта. Выход: 40%.

Пример 5. (Е)-2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гекса-2,4-диенамид (метод B).

В среде азота смешивают 6 г 4'-трифторметилцианоацетанилида в 200 см3 тетрагидрофурана с добавлением 0,02 г имидазола и 1,95 г гидрида натрия. Затем взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре, охлаждают до -78oC и добавляют 3,06 г свежедистиллированного кротоноилхлорида. После этого взбалтывают при температуре -78oC в течение 2 ч, вливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда и фильтруют. Твердый остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. В результате получают 7,65 г целевого продукта. Выход: 99%.

Пример 6. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)гекса-2,5-диенамид (метод D).

В среде азота смешивают 6 г 4'-трифторметилцианоацетанилида в 200 см3 тетрагидрофурана и добавляют 1,95 г гидрида натрия. Затем взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до -50oC и добавляют 3,3 г 3-бутено-илхлорида, полученного по методу, описанному в J.Chem.Soc. (1948) 661. После этого взбалтывают при температуре -50oC в течение 2 ч, вливают в смесь хлористоводородной кислоты и льда и фильтруют. В результате хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид) получают 2,4 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов. Выход: 31%.

Пример 7. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид.

Целевой продукт получен из соответствующих исходных продуктов с применением метода, описанного в примере 8.

Пример 8. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметоксифенил)пента-2,4-диенамид (метод F).

В среде азота взбалтывают 0,5 г 4'-трифторметоксицианоацетанилида, растворенного в 22 см3 тетрагидрофурана с добавлением каталитического количества имидазола и 0,15 г гидрида натрия. Суспензию взбалтывают в течение 10 мин при комнатной температуре, охлаждают до -78oC, добавляют 0,24 см3 свежедистиллированного метакрилоилхлорида и взбалтывают в течение 30 мин. Затем добавляют 0,3 см3 ледяной уксусной кислоты и вновь взбалтывают в течение 30 мин. Затем вливают в ледяную хлористоводородную кислоту, фильтруют, трижды промывают в 5 см3 воды и 5 см3 эфира и после высушивания получают 575 мг целевого продукта. Выход: 90%.

Пример 9. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-[4-(4'-хлорфенокси)-фенил]пента-2,4-диенамид.

Целевой продукт получен исходя из соответствующих исходных продуктов, без использования имидазола, с применением метода, описанного в примере 8.

Пример 10. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-[4-бромфенил]пента-2,4-диенамид (метод F).

Целевой продукт получен из соответствующих исходных продуктов с применением метода, описанного в примере 8.

Пример 11. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-[4-(4'трифторметилфенокси)фенил] пента- 2,4-диенамид.

Целевой продукт получен из соответствующих исходных продуктов с применением метода, описанного в примере 8.

Пример 12. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид (метод G).

6,75 г 5-метил-4-[N-(4-трифторметил)фенил]карбамоилизоксазола растворяют в 500 см3 абсолютного тетрагидрофурана в инертной среде аргона. Затем охлаждают до -78oC, добавляют 32 см3 2,5 н. раствора бутиллития в гексане, взбалтывают в течение 90 мин, добавляют 10,8 cм3 иодистого аллила и продолжают взбалтывать в течение еще 2 ч, затем добавляют 20 см3 воды и дают температуре подняться до 0oC. После этого добавляют 500 см5 этилацетата и 200 см3 1н. хлористоводородной кислоты, выделяют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают и выпаривают растворитель. После перекристаллизации из смеси ацетон-вода-хлористоводородная кислота получают 6,35 г целевого продукта. Т.пл. 145oC.

Пример 13. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-метилфенил)-гепта-2,6-диенамид.

7,5 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-хлор-3-метил)фенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G). Т.пл. 134oC.

Пример 14. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2-ен-6-инамид.

4 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-трифторметил)фенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G), и использованием в качестве алкилирующего средства иодистого пропаргила. Т.пл. 172oC.

Пример 15. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-метилфенил)гепта- 2-ен-6-инамид.

3,2 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-хлор-3-метил)фенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G), и использованием в качестве алкилирующего средства иодистого пропаргила. Т.пл. 147oC.

По методу, описанному в примере 3 (метод A) или 6 (метод G), с применением соответствующих продуктов были получены следующие продукты:
Пример 16. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлорфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 17. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-иодофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 18. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-фторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 19. 2-Циано-3-гидркоси-4-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 20. 2-Циано-3- гидрокси-4-метил-N-(4-цианофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 21. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-нитрофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 22. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметоксифенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 23. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилтиофенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 24. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 25. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-фторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 26. 2-Циано-3-гидрокси-N-(3,4-дифторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 27. 2-Циано-3-гидрокси-N-(2, 4-дифторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D).

Пример 28. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3-трифторметилфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 29. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3,4-дифторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 30. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3-хлор-4-фторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 31. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3,4-дихлорфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A).

Пример 32. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлорфенил)-гепта-2,6-диенамид.

4,3 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-хлорфенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G). Т.пл. 138oC.

Пример 33. 2-Циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2, 6-диенамид.

4,29 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-трифторметил-3-метил)фенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G). Т.пл. 133oC.

Результаты спектрометрического анализа, выход, температура плавления и результаты микроанализа вышеприведенных соединений приводятся в таблице 1.

Пример 34. Приготовлены были таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: соединение примера 1 20; основа для готовой таблетки 150 (экципиенты основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 35. Приготовлены были таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: соединение примера 2 20; основа для готовой таблетки 150 (экципиенты основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологические результаты.

Методы биохимических тестов.

Тест 1. Отек ножки крысы (PO-R), вызванный каррагенином.

Через 1 ч после введения внутрь тестируемых соединений или контрольного эксципиента группам крыс (количество 6 - 12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) вводят в виде инъекции 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл рассола, в подушечки фаланг задней правой лапки. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор. Реакции отека лапок оцениваются по истечении трех часов.

Тест 2. Отек ножки мыши (DTH-M) с аллергической реакцией замедленного типа.

Группы мышей (количество 8 - 10, самцы CD-1, вес: от 25 до 30 г) сенсибилизированы путем введения подкожно 1 мг метилированного сывороточного альбумина крупного рогатого скота (MBSA) в объеме 0,2 мл соляно-эмульсионного раствора комплексного стимулятора Фрэнда (FCA). Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции соляно-эмульсионный раствор FCA.

Реакции DHT отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в подушечки фаланг задней правой лапки 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл соляного раствора, которое производится на 7-е сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор. Тестируемые соединения или контрольные эксципиенты вводятся внутрь один раз в день на 4-е, 5-е и 6-е сутки и два раза в день на 7-е сутки, за 1 час до и через 6 часов после введения MBSA.

Тест 3-й. Отек ножки крысы (DTH-R) с аллергической реакцией замедленного типа.

Группы крыс (количество 8 - 12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) сенсибилизированы путем введения подкожно в основание хвоста объемов 0,1 мл FCA. Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции некомплексный стимулятор Фрэнда. Реакции DHT отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в подушечки фаланг задней правой лапки 0,4 мг антигенного экстракта микобактерий Mycobacterium tuberculosis в объеме 0,2 мл соляного раствора, которое производится на 7-е сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор.

Тестируемые соединения вводятся внутрь один раз в день на 4-е, 5-е и 6-е сутки и два раза в день на 7-е сутки, за 1 ч до и через 6 ч после введения антигенного экстракта. Результаты вышеописанных тестов приводятся в табл.2. Дозировка приводится в единицах мг/кг веса.

Результаты, полученные при наблюдении за ингибированием реакции отека у крысы и мыши по трем описанным тестам, представлены в % ингибирования (значения без знака). Отрицательные значения соответствуют увеличению отека при исследуемой дозе.

Ни одно из соединений табл.2 не показывает отсутствия противовоспалительной активности в трех тестах.

Указание "токсичн." обозначает плохую переносимость соединения при вводимой дозе в данном конкретном тесте, поэтому процент ингибирования воспаления не может быть измерен. Однако, ни одно из соединений не показывает плохой переносимости во всех описанных трех тестах.

Похожие патенты RU2112772C1

название год авторы номер документа
2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИПРОПЕНАМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1994
  • Элизабет Анн Кюо
RU2126387C1
КОСМЕТИЧЕСКАЯ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЛИПОСОМЫ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Жан-Люк Дюбуа
RU2131731C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНДРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1993
  • Мартин Гэйар-Келли
  • Франсуа Губе
  • Даниель Филибер
  • Жан-Жорж Тетш
RU2116298C1
АМИДЫ НЕНАСЫЩЕННЫХ КИСЛОТ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Роберт Джон Блэйд[Gb]
  • Джордж Стюарт Кокерилл[Gb]
  • Джон Эдвард Робинсон[Gb]
RU2072351C1
3-ЦИКЛОАЛКИЛ-ПРОПАНАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ИММУНОПОДАВЛЯЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЦИАНАМИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1991
  • Филип Томас Хамблетон[Gb]
  • Чарльз Джон Роберт Хеджекок[Gb]
  • Девид Пол Кей[Gb]
  • Элизабет Анн Куо[Gb]
  • Вильфред Роджер Тулли[Gb]
RU2073667C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α--МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ 1994
  • Патрик Руссель
  • Мишель Вива
RU2127278C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЦИКЛОАЛКИЛПРОПЕН-2-АМИДА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С МИНЕРАЛЬНЫМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1992
  • Элизабет Энн Куо[Gb]
RU2072987C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИЕНАМИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИНСЕКТОАКАРИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С ВРЕДНЫМИ НАСЕКОМЫМИ 1992
  • Джон Эдвард Робинсон[Gb]
  • Жорж Стюар Коккерил[Gb]
RU2078076C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 2,2-ДИМЕТИЛ 3-[(Z)-1-ПРОПЕНИЛ]ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1993
  • Дидье Бабен
  • Неержа Бхатнагар
  • Франси Брион
  • Колетт Колладан
RU2128161C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 1992
  • Жан Бюандиа[Fr]
  • Мишель Вива[Fr]
RU2106354C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 112 772 C1

Реферат патента 1998 года ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИЕНАМИДОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C ≡ CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3. Соединения I получают взаимодействием продукта II , с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем либо с соединением IIIA: Hal-C(=O)-RA (IIIA), где RA - радикал R1, который защищен. Соединение I, где R1 - группа ((CH2)n, R17)C=C(R14, R15), получают взаимодействием соединения V с соединением VI (CXH2)n-1(R13)C=C(R14, R15). Фармацевтическая композиция включает в качестве активного начала соединение I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые разбавители, носители и/или эксципиенты, обладает противовоспалительной активностью. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 112 772 C1

1. Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов общей формулы I

где R1 - группа общей формулы

где R13 - R15 - водород или C1 - C3-алкил;
n = 1, 2 или 3;
R2 - водород;
R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, нитро- или цианогруппа, галоген, C1 - C3-алкил, группа формулы - (CH2)m - CF3, или -O - (CH2)m - CF3, или -S -(CH2)m - CF3, где m = O, или R3 - R7 - группа общей формулы

где R8 - R12 - водород, галоген, CF3.
2. Производные по п. 1, формулы I, в которой R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, фтор, хлор, бром, или йод, радикал, такой, как метильный, этильный, трет - бутильный, метоксильный, метилтионильный, трифторметильный, трифторметоксильный, трифторметилтионильный, пентафторэтильный, бромдифторметоксильный, цианильный, нитро, феноксильная, 4-хлорфеноксильная группы или R4 - R5 совместно образуют группу - O - CH2 - O;
R2 - водород или метильный радикал;
R1, R3, R6 и R7 имеют указанные значения.
3. Производные по п.1, формулы I, в которой R1 - группа

R2 - водород или метильный радикал, R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, фтор, хлор или бром, радикал, такой, как метильной, трифторметильный, трифторметоксильный, цианильный, нитро- или феноксильная группа.
4. Производные по п.1, которые представляют собой соединения 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N- (4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-пента-2,4- диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметоксифенил)-пента-2,4- диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-бромфенил)-пента-2,4-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2-ен-6-инамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид. 5. Производные по п.1, общей формулы I, обладающие противовоспалительной активностью. 6. Производные по пп. 2 - 4, обладающие противовоспалительной активностью. 7. Способ получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I, отличающийся тем, что продукт общей формулы II

в котором R2 - R7 имеют значения, указанные в формуле I,
вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем а) либо с соединением общей формулы III

в которой Hal - галогенный атом;
R1 имеет значение, указанное в формуле I;
б) либо с соединением общей формулы IIIа

в которой Hal - галогенный атом;
Ra - является радикалом R1, защищенным должным образом для получения продуктов формулы Iа

в которой Ra, R2 - R7 имеют указанные значения,
при необходимости защиту полученного таким образом продукта формулы Ia снимают для получения соответствующего продукта формулы I, который выделяют.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакцию продукта формулы II с гидридом натрия производят в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, такого, как имидазол, или в отсутствие катализатора, реакцию с соединением формулы III или IIIa производят в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при низкой температуре, радикал R1 может быть защищен арилселеновой группой, такой, как фенилселеновая; устранение защиты может производиться окислением с помощью перекисного соединения, такого, как пероксид водорода, в отсутствие растворителя или же в растворителе или смеси органических растворителей, такой, как смесь метанола и дихлорметана. 9. Способ получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I, в которой R1 представляет собой группу

в которой R13, R14 и R15 имеют значения, указанные в формуле I;
n - 2 или 3,
отличающийся тем, что соединения формулы V

в которой R2 - R7 имеют значение, указанное в формуле I,
вводят в реакцию соответственно с соединением формулы VI

в которой X - легко удаляемая группа, предпочтительно йод;
n, R13 - R15 имеют указанные значения,
в присутствии сильного основания для получения соответствующего продукта формулы I, который выделяют.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы VI, где Х - йод, подвергают взаимодействию с соединением формулы V в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при низкой температуре в присутствии сильного основания, такого, как бутиллитий. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые разбавители, носители и/или эксципиенты, отличающаяся тем, что в количестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1, в эффективном количестве.

RU 2 112 772 C1

Авторы

Роберт Бартлетт

Давид Пул Кей

Элизабет Энн Кюо

Рудольф Шлейербах

Вильфрид Шваб

Даты

1998-06-10Публикация

1993-01-06Подача