КОСМЕТИЧЕСКАЯ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЛИПОСОМЫ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/415 A61K9/127 A61K7/40 A61K35/78 

Описание патента на изобретение RU2131731C1

Изобретение относится, в первую очередь, к косметическим и фармацевтическим композициям, включающим липосомы, содержащие действующее соединение.

Изобретение относится также и к получению косметических и фармацевтических композиций, в частности дерматологических композиций. Кроме того, описанное соединение может использоваться в качестве исходного вещества при приготовлении медикаментов.

В настоящее время на рынке встречается довольно большое количество косметических и фармацевтических композиций, включающих различные действующие начала. Также хорошо известны и косметические и фармацевтические соединения, содержащие пузырьки липосомного типа, такие, например, как описанные в патентах FR-A 2627385 или EP-A 342100.

Настоящее изобретение относится к косметическим и фармацевтическим соединениям, включающим липосомы, содержащие в качестве действующего соединения по крайней мере одно из соединений формулы (I):

в которой R1 представляет собой цианильный или нитрильный радикал или галогенный атом;
R2 представляет собой трифторметильный радикал или галогенный атом;
группа -A-B-выбрана среди радикалов

в которых X представляет собой атом кислорода или серы, а R3 выбран среди следующих радикалов:
- атома водорода;
- алкильного, алкенильного, алкинильного, арильного или арилалкильного радикалов, включающих не более 12 атомов углерода, причем указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди таких радикалов, как гидроксильный, галогенный, меркаптильный, цианильный, ацильный или ацилоксильный, включающие не более 7 атомов углерода, арильный, O-арильный, O-аралкильный, S-арильный, в которых арильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, может быть замещен, а атом серы может быть оксилирован в виде сульфоксида или сульфона, карбоксильный, свободный, превращенный в сложный эфир, в соль или аминированный, аминный, моно- или диалкиламинный, или гетероциклический радикал, содержащий от 3 до 6 звеньев и включающий один ил несколько гетероатомов, выбранных среди атомов серы, кислорода или азота, при этом алкильный, алкенильный или алкинильный радикалы могут быть прерваны одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, с возможностью оксидирования в виде сульфоксида или сульфона;
арильный и аралкильный радикалы могут, кроме того, быть замещены галогенным атомом, алкильным, алкенильным или алкинильным, алкоксильным, алкенилоксильным, алкинилоксильным или трифтометильным радикалом;
- триалкилсилильных радикалов, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода;
- ацильного или ацилоксильного радикалов, включающих не более 7 атомов углерода;
Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал = NH.

Описание действующих соединений приводится, например, в патентной заявке ЕЭС EP-A 494819. Кроме того, соединения данного типа представлены и в патентной заявке ЕЭС EP-A 0580459.

Косметические и фармацевтические соединения содержат, в первую очередь, продукт формулы (I), в которой X является атомом кислорода, Y представляет собой атом кислорода, R2 является галогенным атомом или трифторметильным радикалом, R1 является нитрильным радикалом, галогенным атомом или цианильным радикалом, а R53 является атомом водорода или алкильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения гидроксильным или метоксильным радикалом.

В качестве действующего соединения в первую очередь используется соединение формулы (I):

Используемые далее термины могут иметь следующие значения.

Под алкилом, включающим не более 12 атомов углерода, понимают, например, такие радикалы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, гексил, изогексил, втор-гексил, трет-гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, причем указанные радикалы могут быть как линейными, так и разветвленными.

Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 6 атомов углерода, и, в частности, таким радикалам, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, n-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, пентильный, линейный или разветвленный, гексильный, линейный или разветвленный.

Под алкенилом, включающим не более 12 и, в первую очередь, 4 атома углерода, понимают, например, такие радикалы, как винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил.

Среди алкенильных радикалов предпочтение отдается аллильному или бутенильному радикалам.

Под алкинилом, включающим не более 12 и в первую очередь 4 атома углерода, понимают, например, такие радикалы, как этинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил.

Среди алкинильных радикалов предпочтение отдается пропаргильному радикалу.

Под арилом понимают карбоциклические арильные радикалы, такие, как фенильный или нафтильный, или гетероциклические арильные радикалы, содержащие 5 или 6 атомов и включающие один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, среди атомов кислорода, серы и азота. Среди гетероциклических арильных радикалов, содержащих 5 атомов, можно назвать такие радикалы, как фурильный, тиенильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный.

Среди гетероциклических арильных радикалов, содержащих 6 атомов, можно назвать такие радикалы, как пиридильный, пиримидильный, пиридазинильный, пиразинильный.

Среди конденсированных арильных радикалов можно назвать такие радикалы, как индолильный, бензофуранильный, бензотиенильный, хинолинный.

Предпочтение отдается фенильному радикалу.

Под арилалкилом понимают радикалы, полученные в результате комбинирования вышеуказанных алкильных радикалов с возможностью замещения, и арильных радикалов, также указанных выше, с возможностью замещения.

Предпочтение отдается бензильным, фенилэтильным или трифенилметильным радикалам.

Под галогеном понимают, разумеется, атомы фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтение отдается атомам фтора, хлора или брома.

В качестве частных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенными атомами, можно назвать моно фтор-, хлор-, бром- или иодметил, дифтор-, дихлор- или дибромметил, трифторметил.

В качестве частных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов можно назвать те из них, в которых фенильный радикал замещен атомом фтора или метоксильный или трифторметильным радикалом.

Под ацильным радикалом понимают в первую очередь радикал, включающий не более 7 атомов углерода, такой, как ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный радикал, однако он может также представлять такой радикал, как валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный; назвать можно также и формильный радикал.

Под ацилоксильным радикалом понимают радикалы, в которых ацильные радикалы имеют вышеуказанное значение, и, например, ацетоксильный или пропионилоксильный радикалы.

Под карбоксильным радикалом, превращенным в сложный эфир, понимают, например, такие радикалы, как алкилоксикарбонильные радикалы, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, бутильный или трет-бутилоксикарбонильный, циклобутилоксикарбонильный или циклогексилоксикарбонильный.

Можно также назвать радикалы, образованные с помощью легко расщепляющихся сложноэфирных остатков, такие, как метоксиметильный и этоксиметильный радикалы; ацилоксиалкильные радикалы, такие, как пивалоилоксиметильный, пивалоилоксиэтильный, ацетоксиметильный или ацетоксиэтильный; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, такие, как метоксикарбонилоксиметильный или метоксикарбонилоксиэтильный, карбонилоксиэтильный, изопропилоксикарбонилоксиметильный или изопропилоксикарбонилоксиэтильный радикалы.

Перечень подобных сложноэфирных радикалов приводится, например, в патенте ЕЭС EP 0034536.

Под аминированным карбоксильным радикалом понимают радикалы типа , в которых радикалы R6 и R7 одинаковые, или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, такие, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, или трет-бутильный.

Среди радикалов предпочтение отдается аминным, моно- и диметиламинным радикалам.

Радикал может также представлять собой гетероцикл, который может содержать или не содержать дополнительный гетероатом. Можно назвать такие радикалы, как пирролильный, имидазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, индолильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный. Предпочтение отдается пиперидинному или морфолинному радикалам.

Под карбоксильным радикалом, превращенным в соль, понимают соли, полученные, например, с помощью эквивалента натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, полученные с помощью органических оснований, таких, как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин.

Предпочтение отдается солям натрия.

Под алкиламинным радикалом понимают такие радикалы, как метиламинный, этиламинный, пропиламинный или бутильный, литийный или разветвленный, аминный. Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода; алкильные радикалы могут быть выбраны среди вышеперечисленных алкильных радикалов.

Под диалкиламинным радикалом понимают, например, диметиламинный, диэтиламинный, метилэтиламинный радикалы. Как и выше, предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода и выбранным в вышеуказанном перечне.

Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают, например, моноциклические, насыщенные гетероциклические радикалы, такие, как оксиранильный, оксоланильный, диоксоланиьный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный или морфолинильный радикалы.

Под алкильным, алкенильным или алкинильным радикалами, с возможностью прерывания гетероатомом, выбранным среди атомов серы, кислорода или азота, понимают радикалы, содержащие в своей структуре один или несколько из указанных атомов, одинаковых или различных, причем указанные гетероатомы, разумеется, не могут располагаться в крайнем положении. Можно назвать, например, алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиметильный, метоксиэтильный, метоксипропильный и метоксибутильный, или же алкоксиалкоксиалкильные радикалы, такие, как метоксиэтоксиметильный радикал.

Под триалкилсилильным радикалом, в котором алкильный радикал содержит не более 6 атомов углерода, понимают, например, триметилсилильный, триэтилсилильный, (1,1-диметилэтил)диметилсилильный радикалы.

В тех случаях, когда продукты формулы (I) содержат аминный радикал, превращаемый в соль с помощью кислоты, указанные кислые соли могут, разумеется, также использоваться. Можно назвать соли, полученные, например, с помощью хлористоводородной кислоты или метансульфокислоты.

Описание метода получения продуктов общей формулы (I), как указано выше, приводится в патентной заявке ЕЭС EP-A 494819.

Косметические и фармацевтические соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, выгодно включают от 0,001 до примерно 20% по весу, предпочтительно от 0,01 до 10% по весу, действующего соединения (действующих соединений) формулы (I) по отношению к весу всего соединения.

Соединения, включающие липосомы, могут иметь различные формы, например форму гелей, кремов, молока, бальзамов или лосьонов.

Активное начало хотя бы частично вводится в пузырьки липосомного типа, в частности в пропорции, превышающей 20%, предпочтительно в пропорции, превышающей 50%, и в первую очередь в пропорции, превышающей 90%.

В принципе, соединения, включающие липосомы, могут быть получены по приведенному ниже методу, описанному в патенте FR-A 2627385:
Если действующие начала растворяются в воде, то их в первую очередь готовят, например, в виде водного раствора.

Липосомные пузырьки состоят из липидной фазы, включающей по меньшей мере одно из следующих веществ:
- фосфолипиды природного или синтетического происхождения,
- фосфолипиды, ассоциированные с глицеридами,
- фосфолипиды, ассоциированные с гликолипидами,
- цереброзиды,
- сфинголипиды,
- кефалины,
- фосфоаминолипиды,
- цереброглюкозиды,
- ганглиозиды,
с возможностью комбинирования с природным или синтетическим холестерином.

Указанная липидная фаза растворяется в летучем растворителе, который может быть разным в зависимости от выбранного вещества, например органический растворитель, такой, как трихлорметан или метанол.

Полученный липидный раствор вливается в колбу, а затем выпаривается при пониженном давлении в ротационном выпарном аппарате вплоть до образования на стенках тонкой пленки.

Затем при постоянном взбалтывании добавляют водный раствор действующих начал, подлежащие инкапсулированию, в результате чего получают суспензию, которую затем подвергают обработке ультразвуком.

В результате получают суспензию пузырьков липосомного типа, включающую хотя бы частично действующие начала в водном растворе.

Выполненное таким образом инкапсулирование действующих начал вызывает оптимизацию их косметодинамической активности.

Топическое применение действующего начала, инкапсулированного в липосомы, позволяет концентрировать действующее начало в жировых железах, получать более высокую и более продолжительную концентрацию в эпидерме и в дерме живого организма, чем в случае обычного топического применения, и наконец ограничить системный эффект, сводя к минимуму проникновение действующего начала в кровообращение: в результате вторичные эффекты продуктов снижаются.

Таким образом, подкожное проникновение действующего начала зависит от самого действующего соединения и от способа производства липосомов.

Изготовление соединений, содержащих липосомы, использующие липидную фазу, растворенную в летучем растворителе, имеет ряд недостатков, поскольку в конечном соединении всегда можно обнаружить следы растворителя.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения липосомов, не использующий органических растворителей и дающий удовлетворительные результаты в том, что касается подкожного проникновения действующего начала.

Изобретение распространяется на метод получения фармацевтического или косметического соединения, содержащего липосомы, отличающийся тем, что изготавливается водная эмульсия или суспензия, содержащая действующее начало (например, соединение формулы (I) и одно или несколько липидных соединений и, возможно, добавки, такие, как буферный раствор pH, противоокислитель или антисептик, с последующим взбалтыванием эмульсии или суспензии при температуре от 40 до 80oC, предпочтительно от 40 до +75oC и особенно от 60 до 70oC, и применением метода сокращения размера липосом. Предпочтительно приготовление при повышенной температуре твердой дисперсии, включающей действующее начало, одно или несколько липидных соединений и, возможно, добавки, после чего указанную твердую дисперсию рассеивают в воде. Данный метод не требует использования органических растворителей.

Оригинальность данного изобретения вытекает также из того, что действующее начало обладает низкой температурой плавления (≈100oC) и что оно растворяется или может быть растворимо в фосфолипиде или в смеси фосфолипидов с низкой температурой (например, от 50 до 70oC). К тому же, эта низкая температура сводит к минимуму окисление или разрушение фосфолипидов и соответствует оптимальной температуре эмульгирования фосфолипидов в воде или в буферном растворе pH.

Метод, являющийся предметом настоящего изобретения, может быть применен с использованием различных действующих начал, однако в первую очередь в качестве действующего начала следует использовать соединение формулы (I), как определено выше, и главным образом соединение формулы (I):

Применяя описанный метод, можно получить весьма интересные соединения.

В качестве липидного соединения в первую очередь используется природный, полусинтетический или синтетический фосфолипид, например, Липоид E 100.35, Липоид EPC 3 или Липоид SPC 3, как гидрогенизированный, так и негидрогенизированный (которые выпускаются в продажу, французским диетическим рецептурно-производственным обществом, Франция, 75008 Париж, Авеню Ош, 24). Молекулярный вес каждого из трех продуктов составляет от 777 до 790, их переходная температура заключена в пределах от 45 до +60oC; они состоят более чем на 90% из фосфатидилхолина яйца или из фосфатидилхолина сои.

В качестве буферного раствора pH можно использовать, например, фосфатный буферный раствор (pH 7).

В качестве противоокислителя может быть использован α- токоферолацетат или α- токоферол (например, с концентрацией в пределах от 0,1 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 2% по весу липидных соединений).

В качестве антисептика используют хорошо известные специалистам соединения, такие, например, как парагидроксибензоаты пропила, этила или метила при концентрации от 0,01 до 0,5%, предпочтительно от 0,05 до 0,1%, или же Бронопол при концентрации 0,1%.

При приготовлении медикаментов к вышеописанным соединениям можно также добавлять и другие добавки. Например, при приготовлении геля можно использовать карбоксиметилцеллюлозу (Бланоз®) или другое обычно используемое гелеобразующее средство, которое медленно добавляют к липосомной суспензии при одновременном взбалтывании при комнатной температуре. Таким образом были приготовлены гели с 0,5%, 0,75%, 1% и 1,25% Бланозa®.
По вышеописанному методу используется как правило молярное соотношение фосфолипида и действующего начала от 1,0 и 20,0, но предпочтительно от 5,5 до 15,5 и главным образом от 8 до 12 при использовании в качестве действующего начала соединения формулы (I').

Как правило, процент инкапсулирования действующего соединения возрастает вместе с повышением молярного отношения липид-действующее начало.

Концентрация действующего начала в водной суспензии прямо зависит от концентрации фосфолипидов. Обычно используется концентрация, превышающая 10 ммоль фосфолипидов на литр водной фазы, предпочтительно от 30 до 400 ммоль/л, и в первую очередь от 60 до 300 ммоль/л.

В принципе, могут использоваться различные методы сокращения размера липосом. Предпочтение отдается использованию микроразжижителя ® (см. S.Vemuri с соавторами, "Large-scale production of Liposomes by & Microfluidizer", Drug Develop. Ind. Pharm.; 1990 г.; 16, 15; стр. 2243-2256). В интерактивной камере микроразжижителя при высоком давлении и с высокой скоростью сталкиваются два потока липосомной суспензии. В результате происходит сокращение размера пузырьков.

Как правило, температура при плавлении, эмульгировании и переходе в микроразжижитель должна быть выше переходной температуры липидных соединений. Метод получения согласно настоящему изобретению отличается предпочтительно тем, что эмульсия или суспензия взбалтывается при температуре от 40 до 75oC.

Липосомы, полученные в результате использования микроразжижителя, имеют размеры равные или меньше тех, которые получают при использовании методов с применением ультразвуков (см. E.Mayhew с соавторами, "A practical method for large seale manufacture of liposomes", Pharmaceutical Manufacturing, 1985 г. , 8, стр. 18-22).

Эмульсия или суспензия, содержащая липосомы, может перейти в микроразжижитель один или несколько раз; как правило выполняют от 1 до 6 переходов, предпочтительно от 2 до 5 переходов в микроразжижитель, поскольку при большем числе переходов значительных изменений размеров липосом уже не наблюдается.

Таким образом, метод получения, являющийся предметом настоящего изобретения, отличается тем, что в качестве метода сокращения размера липосом применяется разовый или многократный переход эмульсии или суспензии в микроразжижитель.

Метод получения косметических и фармацевтических соединений хорошо воспроизводится и может использоваться в промышленном масштабе. Кроме того, имеется возможность получения препаратов с высоким содержанием фосфолипидов и действующего начала.

Фармацевтические препараты могут использоваться в качестве медикаментов, например, в дерматологии, поскольку наблюдается оптимальное проникновение действующего начала через кожу.

Согласно настоящему изобретению липосомы, содержащие действующее начало, локализируют проникновение в эпидерму и в жировые железы, одновременно ограничивая до минимума его переход в большой круг кровообращения.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также использоваться в качестве медикаментов при лечении аденом и новообразований простаты, для борьбы с доброкачественной гипертрофией простаты, при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, клетки которых содержат, в частности, адрогенные рецепторы. В частности и в первую очередь, можно назвать рак грудной железы, кожи и женских половых желез, но также и рак мочевого пузыря, лимфатической системы, почек, печени.

Кроме того, данные соединения могут использоваться и при лечении гирсутизма, акнеи, себореи, андрогенной алопеции, ненормальной волосатости, а также в косметологии.

Таким образом, соединения могут использоваться в дерматологии, причем как самостоятельно, так и в сочетании. Они могут сочетаться, в частности, с антибиотиками, такими, как производные азелаиновой кислоты, фузаровой кислоты, эритромицин, или с производным ретиноидов - для лечения акнеи, или с ингибитором 5α редуктазы, таким, как (5α, 17β) -1,1-диметилэтил 3-оксо 4-аза-андрост-1-ен 17-карбоксамид (или Финастерид Мерк, II-ый выпуск) или с азелаиновой кислотой или с агентом, блокирующим андрогенные рецепторы - для лечения акнеи, алопеции или гирсутизма, или с продуктом, стимулирующим рост волосяного покрова, таким как Миноксидил - при лечении алопеции.

Соединения могут также использоваться и в ветеринарной области.

Соединения, включающие радиоактивные продукты, могут также использоваться в диагностике для специфической маркировки. андрогенных рецепторов. В качестве радиоактивных продуктов можно использовать, например, действующие начала, маркированные тритием, углеродом 14 или же иодом 125.

Пример 1. Получение действующего начала: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил)1-имидазолидинил)2- (трифторметил)бензонитрил.

а) Конденсация
В суспензию 104 мг гидрида натрия в 0,8 см3 диметилформамида добавляют 600 мг 4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного как описано в примере 8 патентной заявки ЕЭС N 0 494 819, в 5 см3 диметилформамида, поддерживая температуру ниже уровня 20oC. После 10 мин взбалтывания добавляют 445 мг 4-хлор трет-бутилдиметилсилилэфира и 300 мг иодида натрия. Затем нагревают в течение 16 ч при температуре 50oC, охлаждают до уровня комнатной температуры, добавляют 87 мг гидрида натрия и снова 400 мг хлорированного эфира и 267 мг гидрида натрия, после чего нагревают еще в течение 1 ч. Затем температуру доводят до уровня комнатной, вливают в 60 см3 воды, содержащей 600 мг первичного фосфата натрия. Затем экстрагируют с помощью эфира, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метилхлорид-ацетон (99:1)), в результате чего получают 526 мг продукта, который используют без дополнительной обработки на следующем этапе.

б) Расщепление
Продукт, полученный на предыдущем этапе, смешивают с 5 см3 метанола и 1,5 см3 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем взбалтывают в течение 40 мин при комнатной температуре, вливают в 30 см3 воды, экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид - ацетон (9:1)) получают фракции Rf = 0,15, а после рекристаллизации из простого изопропилового эфира получают 307 мг искомого продукта (t пл. 102-103oC).

Получение 4-хлор трет-бутилдиметилсилиэфира, используемого на начальном этапе примера.

При взбалтывании смешивают 9,9 см3 4-хлор-1-бутанола и 24,3 г имидазола в 50 см3 тетрагидрофурана. Затем при температуре ниже +20oC в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют по капле 2,82 г хлорида трет-бутилдиметилсилила, взбалтывают в течение 18 ч при комнатной температуре, центрифугируют, промывают тетрагирофураном и при пониженном давлении удаляют растворитель. Затем остаток очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюент:циклогексан - этилацетат (95:5)), в результате чего получают 17,5 г целевого продукта.

Пример 2. Описание и получение нижеперечисленных действующих начал приводятся в патентных заявках ЕЭС EP-A 494849 и EP-A 0580459:
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинацетат (1,1-диметил)этила,
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинацетат циклопентила,
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутаноат этила,
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутановая кислота,
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутаноат (1,1-диметил)этила,
3-(4-циано 3-(трифторметил)фенил)5,5-диметил 2,4-диоксо 1-имидазолидинбутаноат циклопентила,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-((4-фторфенил) тио) этил) 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-((4-фторфенил) сульфонил) этил) 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-((4-фторфенил) сульфонил) этил) 1-имидазолидинил 2-трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-((3-метоксифенил) метил) 1-имидазолидинил 2-(трифторметил) бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-(4-морфолинил) этил) 1-имидазолидинил 2-(трифторметил) бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил)5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил)5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)5-3H бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)5-3H бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(3-гидроксипропил)5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(3-гидроксипропил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксипропил) 5-амино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксипропил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-метоксиэтил)5 имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-метоксиэтил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(1-метилэтил)5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(1-метилэтил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил 2-(трифторметил) бензонитрил,
3-(3,4-дихлорфенил 5,5-диметил 1-(3-гидроксипропил) 4-имино 2-имидазолидинтион,
3-(3,4-дихлорфенил 5,5-диметил 1-(3-гидроксипропил) 2-тиоксо 4-имидазолидинон,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)(5-3H)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил)2-(трифторметил)(5-3H)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)бензо(14C)нитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензо(14C)нитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил) 5-имино 2-оксо 1-имидазолидинил)2-(трифторметил)(5-3H)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) (5-3H)бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(4-гидроксибутил)5-имино 2-оксо 1-имидазолидинил)2-(трифторметил)бензо(14C)нитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензо(14C)нитрил,
4-2,5-диоксо 4,4-диметил 3-(4-трифенилметоксибутил) 1-имидазолидинил)2-(трифторметил)бензонитрил,
4-2,5-диоксо 4,4-диметил 3-(4-фенилметоксибутил) 1-имидазолидинил)2-(трифторметил)бензонитрил,
4-/4,4-диметил-2,5-диоксо 3-(4-метоксибутил) 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-/3-(4-хлорбутил) 4,4-диметил-2,5-диоксо 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-/3-/4-/(метилсульфонил)окси/бутил/ 4,4-диметил-2,5-диоксо 1-имидазолидинил/2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-ацетил 4,4-диметил-2,5-диоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-(3-бензоил 4,4-диметил-2,5-диоксо 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)бензонитрил,
4-/3-/диметил (1,1-диметилэтил)силил/ 4,4-диметил 2,5-диоксо 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)бензонитрил,
1-(4-нитро-3-(трифторметил) фенил)-3,4,4-триметил-2,5- имидазолидиндион,
5,5-диметил-1-этил-3-(4-нитро-3-(трифторметил) фенил)-2,4- имидазолидиндион,
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил) фенил)-1-пропил-2,4- имидазолидиндион,
5,5-диметил-1-(1-метилэтил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил) фенил)-2,4-имидазолидиндион,
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-трифторметил) фенил)-1-(2-пропенил)- 2,4-имидазолидиндион,
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-трифторметил) фенил)-1-метилфенил- 2,4-имидазолидиндион,
4-(4,4-диметил-5-имино-2-оксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо-1- имидазолидинуксусная кислота,
3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо-1- имидазолидинэтилацетат,
4-(5-имино-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил-2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-(2,5-дитиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-4,4-диметил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
5,5-диметил-3-(нитро-3-(трифторметил) фенил)-1-пентил-2,4-имидазолидиндион,
5,5-диметил-3-(нитро-3-(трифторметил) фенил)-1-нонил-2,4-имидазолидиндион,
4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо 1-имидазолидинил) 2- (трифторметил)-бензонитрил,
4-(5-тиоксо-2-оксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил) 2- (трифторметил)-бензонитрил (Продукт А), 4-(5-оксо-2-тиоксо- 3,4,4-триметил-1-имидазолидинил) 2-(трифторметил) бензонитрил (Продукт Б) и 4-(2,5-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил) 2- (трифторметил) бензонитрил (Продукт В),
4-(4,5-дигидро 4,4-диметил 2-(метилтио) 5-оксо 1H- имидазол-1-ил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,5-дигидро 4,4-диметил 5-оксо 2-/(фенилметил)тио/1H- имидазол-1-ил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил) 5-имино 2-тиоксо 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 3-(2-гидроксиэтил)5-оксо 2-тиоксо 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил (Продукт А), и 4-/4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-меркаптоэтил) 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил (Продукт Б),
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-этил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-пропенил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(фенилметил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-/(4-фторфенил) метил/ 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-/(4-метоксифенил) метил/ 1-имидазолидинил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,4-диметил 2,5-диоксо 3-//(4-/трифторметил) фенил/ метил/ 1-имидазолидинил/2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(2-эпоксиметил) 1-имидазолидинил/2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,4-диметил 2,5-диоксо 3-пропил-1H-имидазолидинил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(1-метилэтил) 1-имидазолидинил) 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,5-дигидро 4,4-диметил 2-нонилтио) 5-оксо 1H- имидазол-1-ил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4,5-дигидро 4,4-диметил 2-/(гидроксипропил) тио/ 5-оксо 1H-имидазол-1-ил/ 2-(трифторметил)-бензонитрил,
4-/4-хлор 3-(трифторметил)фенил/4,4-диметил 2-тиоксо 5-имидазолидинон,
4-/4-хлор 3-(трифторметил)фенил/ 4,4-диметил 5-имино 2-имидазолидинтион,
3-(3,4-дихлорфенил) 3,5-дигидро 5,5-диметил 2-/(фенилметил)тио/ 4H-имидазол-4-он.

Пример 3. Метод получения соединения, включающих его липосомы.

0,13 г α- токоферола добавляют к смеси, включающей 0,5 г действующего начала 4-(4,4-диметил 2,5-диоксо 3-(4-гидроксибутил)1-имидазолидинил 2-(трифторметил)бензонитрила и 10,77 г фосфолипида (Липоид Е.100.35).

Затем смесь нагревают, при взбалтывании до температуры выше переходной температуры фосфолипида, предпочтительно до 60 - 70oC. Переходная температура выбранного фосфолипида предпочтительно составляет примерно 60oC.

Затем готовят раствор, включающий 0,1 г парагидроксибензоата метила и 0,05 г парагидроксибензоата пропила в 100 мл буферного раствора pH 7, нагревая до высокой температуры (то есть до 100oC).

После этого полученный раствор добавляют к смеси действующего начала и фосфолипида.

Затем к этому раствору добавляют α- токоферолацетат или α- токоферол и взбалтывают до получения однородной смеси.

Полученный раствор пропускают через микроразжижитель (от 1 до 6 переходов при давлении от 15 до 140 МПа). Полученный препарат может использоваться либо без дополнительной обработки, либо после ввода в него гелеобразующего средства, такого, как гидроксипропилцеллюлоза (Бланоз T6F) из расчета 1%, или любого другого гелеобразующего средства.

Конечное соединение включает липосомы, размер которых составляет от 40 до 120 нм.

Соединение может быть использовано для лечения различных болезней, а также в косметологии или дерматологии.

Композиции проявляют анти-андрогенную активность.

Пример 4. По аналогии с приготовлением, описанным в примере 3, получают соединения, включающие липосомы, содержащие действующие соединения из примера 2.

Композиции проявляют антиандрогенную активность.

Похожие патенты RU2131731C1

название год авторы номер документа
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНДРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1993
  • Мартин Гэйар-Келли
  • Франсуа Губе
  • Даниель Филибер
  • Жан-Жорж Тетш
RU2116298C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Клосснер Андре
  • Губэ Франсуа
  • Тетч Жан-Жорж
RU2152934C1
ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Мартин Гэйар-Келли[Fr]
  • Франсуа Губе[Fr]
  • Даниель Филибер[Fr]
  • Жан-Жерж Тетш[Fr]
RU2076101C1
ИМИДАЗОЛИДИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 1995
  • Андре Клосснер
  • Франсуа Губе
  • Жан-Жорж Тетш
RU2170231C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИНА 1993
  • Константен Агурида
  • Ален Боннефуай
  • Жан-Франсуа Шанто
  • Алекси Дени
  • Одиль Ле Мартре
RU2114859C1
N-ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ ИЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯМИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1992
  • Франсуа Клеманс
  • Мишель Фортэн
  • Жан-Люк Аесслейн
RU2125047C1
11β-ЗАМЕЩЕННЫЕ 19-НОРСТЕРОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Франсуа Никке
  • Жан-Жорж Тетш
  • Патрик Ван Де Вельд
RU2140423C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРИТРОМИЦИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1993
  • Константен Агурида
  • Ален Боннефуай
  • Жан-Франсуа Шанто
  • Алекси Дени
  • Одиль Ле Мартре
RU2126416C1
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМКОМПОЗИЦИЙ, АКТИВНЫХ К РЕЦЕПТОРАМ АТ1 И АТ2 АНГИОТЕНЗИНА, НЕКОТОРЫЕ ИЗ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Алан Корбье
  • Пьер Депре
  • Мишель Фортэн
  • Жак Гийом
  • Бертран Экман
RU2141321C1
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Ален Корбье
  • Жан Поль Вевер
  • Жидонг Зханг
RU2141481C1

Реферат патента 1999 года КОСМЕТИЧЕСКАЯ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЛИПОСОМЫ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области косметологии и фармакологии, касается косметической или фармацевтической композиции и способа ее получения. Косметическая или фармацевтическая композиция обладает антиандрогенной активностью, содержит липосомы, обычные добавки и в качестве действующего начала соединения формулы 1, в которой R1 представляет собой цианильный или нитрильный радикал или галогенный атом, R2 представляет собой трифторметильный радикал или галогенный атом, группа А-В выбрана среди радикалов или в которых Х представляет собой атом кислорода или серы, а R3 представляет собой атом водорода и другие радикалы, представленные в описании. Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал = NН. Описывается способ получения указанных выше композиций. Композиции позволяют получить высокую и продолжительную концентрацию в энидерме и в дерме живого организма и сводят к минимуму проникновения действующего начала в кровообращение. 2 с. и 10 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 131 731 C1

1. Косметическая или фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, включающая липосомы, содержащая действующее начало и обычные добавки, отличающаяся тем, что липосомы включают в качестве действующего начала по крайней мере одно из соединений формулы I

в которой R1 представляет собой цианильный или нитрильный радикал или галогенный атом;
R2 представляет собой трифторметильный радикал или галогенный атом;
группа - A - B - выбрана среди радикалов

или

в которых X представляет собой атом кислорода или серы, а R3 выбран среди следующих радикалов: атома водорода; алкильного, алкенильного, алкинильного, арильного или арилалкильного радикалов, включающих не более 12 атомов углерода, причем указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди таких радикалов, как гидроксильный, галогенный, меркаптильный, цианильный, ацильный или ацилоксильный, включающие не более 7 атомов углерода, арильный, О-арильный, О-аралкильный, S-арильный, в которых арильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, может быть замещен, а атом серы может быть оксидирован в виде сульфоксида или сульфона, карбоксильный, свободный, превращенный в сложный эфир, в соль или аминированный, аминный, моно- или диалкиламинный или гетероциклический радикал, содержащий от 3 до 6 звеньев и включающий один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов серы, кислорода или азота, при этом алкильный, алкенильный или алкинильный радикалы могут быть прерваны одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы с возможностью оксидирования в виде сульфоксида или сульфона; арильный и аралкильный радикалы могут, кроме того, быть замещены галогенным атомом, алкильным, алкенильным или алкинильным, алкоксильным, алкенилоксильным, алкинилоксильным или трифторметильным радикалом; триалкилсилильных радикалов, в которых линейный или разветвленный алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода; ацильного или ацилоксильного радикалов, включающих не более 7 атомов углерода,
Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал = NH
и действующее начало вводят в липосомы в пропорции выше 20%.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что X является атомом кислорода, Y - представляет собой атом кислорода, R2 является атомом галогена или трифторметильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения гидроксильным или метоксильным радикалом. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липосомы содержат в качестве действующего начала соединение формулы I
4. Композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержит действующее начало в липосомах в пропорции выше 50%.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит действующее начало в липосомах в пропорции выше 90%. 6. Композиция по пп.1 - 5, отличающаяся тем, что содержит действующее начало в количестве 0,001 - 20 мас.% по отношению к массе композиции. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит действующее начало в количестве 0,01 - 10 мас.% по отношению к массе композиции. 8. Способ получения косметической или фармацевтической композиции, обладающей андрогенной активностью, включающий липосомы, отличающийся тем, что изготавливают водную эмульсию или суспензию, содержащую в качестве действующего начала соединение формулы I по п.1 и одно или несколько липидных соединений и добавки, такие, как буферный раствор pH, противоокислитель или антисептик, после взбалтывают эмульсию или суспензию при температуре от 40 до 80oC и применяют метод сокращения размера липосом. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве действующего начала используют соединение формулы I

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве липидного соединения используют фосфолипид.
11. Способ по любому из пп. 8 - 10, отличающийся тем, что в качестве липидного соединения используют фосфолипид с мол. м. 777 - 790, имеющий температуру перехода от 45 до 60oC и состоящий более чем на 90% из фосфатидилхолина яйца или сои. 12. Способ по любому из пп.8 - 10, отличающийся тем, что эмульсию или суспензию взбалтывают при температуре от 40 до 75oC и затем в качестве метода сокращения размера липосом используют однократный или многократный переход эмульсии или суспензии через микроразжижитель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2131731C1

УСТРОЙСТВО для ОТБОРА ПРОБЫ ГАЗОЖИДКОСТНОЙСМЕСИ 0
SU342100A1
Ротор неявнополюсной электрической машины 1973
  • Разумов Олег Иванович
  • Беднарчук Юрий Владимирович
  • Каплунов Вадим Борисович
SU494819A1
Устройство для автоматического взвешивания 1976
  • Гардзиш Владимир Александрович
  • Семенов Михаил Алексеевич
SU580459A1
Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1988, ч.2, с.418.

RU 2 131 731 C1

Авторы

Жан-Люк Дюбуа

Даты

1999-06-20Публикация

1995-02-15Подача