СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН Российский патент 1998 года по МПК A61K9/00 A61K31/215 

Изобретение относится к медицине, к средствам для лечения ран.

Известные в настоящее время наружные средства обеспечивают, в основном, стерильность естественного заживления ран и ожогов. Для хирургии актуален поиск новых средств, сокращающих фазы течения раневого процесса, и притом по возможности - широко доступных, менее токсичных, предохраняющих от проникновения госпитальных штаммов бактерий.

Особое внимание уделяется при этом бальзамическим средствам природного происхождения (Курбангалеев С.М. Гнойная инфекция в хирургии. - М.: Медицина, 1985, с. 194-195).

Бальзамические средства, используемые в практике медицины России, содержат, как правило, гидрофобные компоненты, вызывающие раздражение слизистых и кожи. Некоторые из них неудобны в применении, неприятно пахнут, пачкают белье, вызывают прилипание повязок, трудно смываются. Широко известный бальзамический линимент по А.В. Вишневскому, состоящий из дегтя, ксероформа и касторового масла (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2. - М.: Медицина, 1993, с. 480), все же недостаточно стимулирует регенерационные процессы в пораженных тканях - лечение им затягивается на длительные сроки, деготь создает неудобства в применении и к тому же содержит такие токсичные ингредиенты, как бензол и его производные - фенолы.

Ближайшим аналогом предлагаемого средства является пихтовое масло, уже находящее применение в медицине (см., например, ВФС 42-2109-92 от 31.03.92 г. ). Известно, что оно способствует васкуляризации раневых поверхностей и ускорению репарационных процессов, что при его применении заживление наступает быстрее, чем при использовании стрептоцидного линимента (Вальков В.И., Кропачева Е.И.,Радивоз М.И. Влияние пихтового масла на процесс васкуляризации и заживления инфицированных кожно-мышечных ран в эксперименте. В сб. "Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока". Томск, 1986, с. 26).

Ввиду того, что пихтовое масло - жидкость, могущая скатываться с мест аппликации, на практике применяются различные лекарственные формы, в частности, с основой из спермацета, но последний нынче дефицитен (Даниленко В.Ф. , Хорук М.С. Препараты из пихты и их применение в лечебной практике. Хабаровск, 1989, с. 47). Возможно также добавление пихтового масла к средствам, имеющим и самостоятельное лекарственное значение, например к меду (ж. Хирургия N 5, 1981, с. 28), который и сам по себе или в составе мази Е.А. Конькова также может применяться для лечения ран.

Однако пихтовому маслу и его лекарственным формам свойственны некоторые существенные недостатки. Это давнее средство народной медицины представляет собой сложную гидрофобную и горючую смесь неравноценных по биологической активности терпеновых углеводородов, спиртов и эфиров (Полтавченко Ю.А. Состав и перспектива использования в медицине эфирного масла пихты белокорой. Хим.-фарм. ж. N 3, 1981, с. 52-55). Более половины этой смеси составляют непредельные терпеновые углеводороды, легко образующие вредные, раздражающие кожу перекиси. Особенно вреден 3-карен, вызывающий аллергию и дерматиты: его содержание в масле сибирской пихты достигает 15%.

Наиболее ценным компонентом пихтового масла является борнилацетат, действующий седативно на макроорганизм (Саратиков А.С.,Полтавченко Ю.А. Фармакологическая активность производных камфана. Хим.-фарм. ж. N 12, 1982, с. 68) и губительно на стафилококков (Степанов Э.В.,Комарова М.А. Изучение состава и антимикробной активности летучих веществ препарата из хвои пихты сибирской. Известия Сиб. отд. АН СССР, сер. биол. наук, вып. 1, N 5, 1972, с. 38). Борнилацетат обладает противовоспалительным действием (Kolesnikov S., Rjutin N., Antinflamatory properties of acetic esters of borneol // Bulletin of East-Siberian Center Academy of Medical Sciences of Russia. 1993, N 1, p.37), он способен повышать неспецифическую иммунную защиту организма, в то время как пихтовое масло при длительном его применении в больших дозах неблагоприятно влияет на состав крови и внутренние органы (Нетеса В.А., Вставская Ю. А. и др. Исследование аллергизирующих свойств пихтового масла и его влияние на первичный иммунный ответ //Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений. Красноярск, 1988, с. 66-70).

Содержание борнилацетата различно в эфирных маслах разных видов и форм пихты, что отражено в государственных стандартах разных стран на пихтовое масло (Кустова С.Д. Справочник по эфирным масла. - М.: 1978, с. 180-183) и может колебаться в значительных пределах. В эфирном масле пихты сибирской оно колеблется в среднем от 29 до 40% (Гордон Л.В. и др. Технология лесохимических производств. Лесная пром-сть. - М.: 1988, с. 320 и 329). Такая нестабильность этого природного продукта, вырабатываемого в разных географо-климатических зонах на различных полукустарных установках, является тоже недостатком, затрудняющим стандартизацию и контроль за качеством. Из-за трудностей организации работ по сбору и переработке пихтовых веточек в отдаленных горно-таежных районах и полукустарного характера этого промысла масло высокого качества, как правило, дефицитно, дорого, часто фальсифицируется. Ввиду сказанного и выделяемый из него методом ректификации борнилацетат обходится недешево.

Но известен гораздо более доступный стереоизомерный двойник борнилацетата - изоборнилацетат, отсутствующий в составе пихтового масла. Эти два двойника различаются лишь пространственным размещением ацетильной группы и протона. Изоборнилацетат может вырабатываться в больших количествах и с высокой степенью чистоты на лесохимических заводах, где является возможным промежуточным продуктом в производстве камфоры (Рудаков Г.А. Химия и технология камфоры. - М.: Лесная пром-сть, 1976, с. 77-120).

Борнил- и изоборнилацетаты давно применяются в парфюмерии и косметике, например, для получения "пихтасина", из которого вырабатываются отдушки (Братус И.Н. Химия душистых веществ. - М.: 1992, с. 104-106), в пищевой промышленности - в качестве ароматизаторов некоторых напитков, например, типа "Таежный", "Байкал", "Саяны" (Похлебкин В.В. Кулинарный словарь. Новосибирск, 1994, с. 137), изоборнилацетат вводится иногда в композиции медицинских препаратов, относящихся к числу ненаркотических анальгетиков и применяемых при ревматоидных болях (см., например, Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, - М.: Медгиз, 1993, с. 210 - описание мази "Renervol").

Однако ни борнил-, ни изоборнилацетат никогда раньше не применялись для лечения ран.

Лекарственные формы наружных средств для лечения ран и ожогов, как уже отмечалось, в большинстве случаев гидрофобны. Имеются лишь отдельные примеры применения при ожогах гидрофильных, содержащих воду средств. Широко применявшийся ранее линимент Linimentum Calcis из-за малой стойкости утратил свое значение (Синев Д.Н.,Гуревич И.Я. Пособие для фармацевтов аптек. - М.: Медицина, 1982, с. 96-97). Некоторые гели со слишком сложными и экзотическими составами эфирных масел и ПАВ применяются отнюдь не для лечения ран. Известен, например, гель, содержащий в своем сложном составе такие раздражающие кожу вещества, как скипидар, ментол, тимол; он запатентован в качестве раздражающего и отвлекающего средства в неврологической практике (Petraglia A. Klara, ljusdiffusionsfria geler. - Шведск. пат. кл. A 61 7/00 N 343759, заявл. 5.03.68, опубл. 20.03.72).

Авторы задались целью создать эффективное средство для лечения ран, которое сокращало бы сроки лечения и было бы более доступным, удобным в применении без побочного действия.

Поставленная задача решена путем разработки средства для лечения ран, включающего бальзамическое вещество, основу и воду, отличительными признаками которого являются использование в качестве бальзамического вещества борнил- или изоборнилацетата и бензилового спирта, а в качестве основы - блоксополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена со средн. мол. м. 2500-3500 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Борнил- или изоборнилацетат - 10,0-15,0
Бензиловый спирт - 3,0-4,0
Блоксополимер - 28,0-30,0
Вода дистиллированная - Остальное
Специальное исследование показало, что по эффективности своего бактерицидного, физиологического и лечебного действия борнил- и изоборнилацетаты практически равноценны. Оба малотоксичны (относятся к IV классу малоопасных веществ).

Бензиловый спирт расширяет бактерицидный спектр геля, одновременно придавая ему анальгезирующие свойства. Его присутствие желательно, но не обязательно. Его содержание не должно превышать 4% ввиду ухудшения растворимости и повышения токсичности.

Примененный блоксополимер является практически нетоксичным, индифферентным поверхностно-активным веществом (ГЛБ=14,9). Блок-сополимеры такого типа уже вырабатываются в промышленности для целей медицины и ветеринарии специально по заявкам авторов (например, марки "ГДПЭ 106" или "ГДПЭ 107" по ТУ 38407219-82).

Оптимальные результаты получены при содержании борнильных эфиров в пределах от 10 до 15 (примеры 2 и 3). Снижение содержания эфиров ниже 10% (пример 1) понижает эффективность заживления ран в эксперименте и бактерицидность. Но и увеличение содержания свыше 15% (пример 4) тоже приводит к понижению эффективности, хотя бактерицидность при этом несколько возрастает. В оптимальных вариантах (примеры 2, 3) получаемым средствам свойственны наилучшая консистенция и стабильность. По внешнему виду получаемые в оптимальных вариантах средства (примеры 2-3) представляют собой желеобразные массы с приятным бальзамическим запахом, фиксируемым бензиловым спиртом.

Примеры получения средств для лечения ран, составы которых указаны.

Предположим, что необходимо получить 0,5 кг средства с изоборнилацетатом по одному из оптимальных вариантов, с содержанием эфира 10% (пример 2, таблица).

Навеску блоксополимера (140 г) в химическом стакане расплавляют на водяной бане и в расплав вводят заранее отмеренные объемы изоборнилацетата плотностью 0,9849 (50,8 мл) и бензилового спирта, плотностью 1,0419 (14,4 мл), а затем вливают дистиллированную воду (295 мл). При смешении происходит стеклование и образуется бальзамический гель.

Точно так же поступают в случае использования борнилацетата (при приготовлении небольших количеств, объемы отмеряемого борнилацетата практически равны объемам изоборнилацетата. Например, при использовании борнилацетата 99,6% хроматографической чистоты, плотность которого равна 0,9861, его объем составит 50,7 мл).

По аналогии с вышеописанными примерами, но приняв во внимание иные соотношения ингредиентов, получают средства, содержащие по 15% борнил- и изоборнилацетата (пример 3, табл. 1).

Экспериментально (на беспородных белых мышах) установлено и статистически подтверждено, что предлагаемое средство для лечения ран более эффективно, чем аналоги (линимент по Вишневскому, "Винизоль", содержащий бальзам Шостаковского) и прототип, применяемый в различных лекарственных формах (Ворончихин С.И., С.П. Тимонов. Пихтовое масло при лечении гнойных ран. Хирургия N 5, 1981, с. 28; Стрельников Б.Е. Применение пихтового масла при лечении ожоговых ран // Тезисы докл. X научн. конф. ВМИ, Владивосток, 1972, с. 270).

Примеры применения средств для лечения ран.

Предположим, что предстоит лечить небольшие раны от термических ожогов IIIA степени площадью 81 мм². Лечение сводится к ежедневному нанесению на раневую поверхность тонкого слоя лечебного средства.

Ниже приведены примеры лечения в идентичных условиях двумя различными формами прототипа (пихтового масла) и предложенным средством.

Пример 1. Лечение проводится 20% пихтовым маслом с использованием в качестве растворителя подсолнечного масла. В течение первых дней лечения площадь раны уменьшается на 3% в сутки. Отторжение струпа наступает через 9,9 сут. Затем заживление ускоряется до 9,6% в сутки, через 15 сут до 11,9% в сутки. Полное заживление наступает на 21,1 сутки.

Пример 2. Лечение проводится пихтовым маслом с медом. В течение первых дней лечения площадь раны уменьшается на 2,1% в сутки. Отторжение струпа наступает через 10,3 сут. Затем заживление ускоряется до 9,3% в сутки, через 15 сут до 11,4% в сутки. Полное заживление наступает на 20,1 сутки.

Пример 3. Лечение производится предложенным средством, содержащим в оптимальном варианте 10% борнил- или изоборнилацетата (табл., состав 2). При этом результаты характеризуются близкими по значению показателями, приведенными ниже в пределах: в течение первых дней лечения площадь раны уменьшается на 3,1-3,4% в сутки. Отторжение струпа происходит через 8,8-9,2 сут. Затем заживление ускоряется до 10,4-10,9% в сутки, через 15 сут - до 15,4% в сутки. Полное заживление наступает на 16,4-17,2 сутки.

При более значительных раневых поверхностях возможны местные аппликации с повязками, которые легко меняются в ходе лечения.

Приведенные примеры свидетельствуют о несомненных преимуществах предложенного средства, в композиции с изоборнилацетатом более доступного. Это средство характеризуется простотой изготовления, повышенной бактерицидностью в отношении гноеродных кокков и высокой стойкостью (может храниться 2 года), дезодорирующими свойствами, подавляет гнилостный запах повязок. Оно не растекается, не пачкает белье, не раздражает кожу, действует болеутоляюще и противовоспалительно, при необходимости легко смывается, удобно и безопасно в применении.

Основными компонентами средства для лечения ран являются бальзамическое вещество и гелеобразующая основа (ГОО). В качестве бальзамического вещества используется борнил- или изоборнилацетат в следующем соотношении, мас. %: борнил- или изоборнилацетат -10,0-15,0, ГОО - 85,0-90,0. Средство ускоряет отторжение некротических тканей, сокращает сроки заживления и стимулирует развитие молодой грануляционной ткани, способствует формированию эпителиального пласта. 1 табл.

Средство для лечения ран, включающее бальзамическое вещество и основу, отличающееся тем, что в качестве бальзамического вещества содержит борнил- или изоборнилацетат при соотношении компонентов, мас.%:
Борнил- или изоборнилацетат - 10,0 - 15,0
Основообразующее - 85,0 - 90,0п