СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4172 A61P1/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к проктологии, и может быть использовано при лечении больных неспецифическим язвенным колитом.

Известны различные способы лечения больных неспецифическим язвенным колитом, включающие базисную лекарственную терапию - введение препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), имунномодуляторов /1/ и использование глюкокортикостероидных препаратов (ГКСП) /2/.

При лечении неспецифического язвенного колита преднизолон и гидрокортизон, относящиеся к ГКСП, вводят в дозе 1-2 мг/кг веса больного (из расчета на преднизолон) 1-2 раза в сутки, курс лечения в зависимости от тяжести заболевания составляет от нескольких недель до полугода /3/.

К недостаткам известных способов, включающих применение ГКСП в лечении неспецифического язвенного колита, следует отнести ряд нежелательных побочных действий глюкокортикостероидов - симптомокомплекс Иценко-Кушинга, гипергликемия, остеопороз, замедление процессов регенерации, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержка роста, миопатия, стрии, задняя субкапсулярная катаракта, изменения со стороны нервной системы - вызывают адреналовую супрессию /4/.

При длительном применении ГКСП учитывают возможность угнетения функции коры надпочечников с подавлением биосинтеза гормонов и атрофии ее, а также угнетение образования гонадотропных и тиреотропного гормона гипофиза. У пациентов, получавших препараты глюкокортикостероидного ряда, отмечено снижение уровня сывороточного кортизола в 2-3 раза от исходного, что свидетельствует об адреналовой супрессии. Внезапное прекращение введения ГКСП может вызвать обострение патологического процесса, поэтому завершение курса лечения проводят путем постепенного уменьшения дозы.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения больных неспецифическим язвенным колитом, включающий базисную терапию с использованием быстрометаболизирующих синтетических аналогов глюкокортикостероидных препаратов - budesonide, tixocortol pivalate, beclomethasone dipropinate, prednisolone metasulphobenzoate /5/.

Сущность известного способа заключается в следующем.

Было проведено 9-недельное, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование применения 10 mg будезонида, относящегося к ГКСП, но не оказывающего адреналовой супрессии, в сравнении с 40 mg преднизолона. Дозы постепенно снижали. Установлено, что в группе больных, принимающих для лечения преднизолон, утренний уровень кортизола в плазме был снижен в 3 раза от исходного, а в группе с применением будезонида кортизол остался на исходном уровне. Положительная эндоскопическая динамика в обеих группах была без достоверных различий.

На основании этого авторы известного способа предлагают применять на фоне базисной терапии будезонид вместо преднизолона как препарата, не подавляющего уровень кортизола плазмы.

К недостаткам известного способа следует отнести возникновение побочных эффектов, характерных для препаратов глюкокортикостероидного ряда /4/. Внезапное прекращение введения ГКСП может вызвать обострение патологического процесса, поэтому завершение курса лечения производят путем постепенного уменьшения дозы.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа лечения, позволяющего получить клиническую ремиссию в течении неспецифического язвенного колита, за счет восстановления уровня сывороточного кортизола.

Техническим результатом настоящего предложения является восстановление уровня сывороточного кортизола до физиологической нормы.

Эта задача решается способом, заключающимся в том, что лечение больных неспецифическим язвенным колитом включает введение препаратов 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикостероидных и иммуномоделирующих препаратов.

Отличительными приемами заявляемого способа являются предварительное определение утреннего и вечернего суточного уровня сывороточного кортизола. При его значениях ниже физиологической нормы вводят этимизол в суточной дозе 0,3-0,8 г в течение 10-30 дней.

Сопоставительный анализ заявляемого решения и прототипа показывает, что предлагаемый способ отличается от известного предварительным определением утреннего и вечернего суточных уровней сывороточного кортизола; при его значениях ниже физиологических норм вводят этимизол в суточной дозе 0,3-0,8 г в течение 10-30 дней.

Из приведенного сопоставительного анализа следует, что заявляемый способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Способ, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами.

Заявленный способ обеспечивает достижение поставленной заявителем задачи: получение клинической ремиссии в течении неспецифического язвенного колита путем восстановления уровня сывороточного кортизола до физиологической нормы.

Из изложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость".

Основой заявляемого способа являются проведенные автором клинические исследования, показавшие, что уровень сывороточного кортизола у части пациентов, поступивших с острой атакой неспецифического язвенного колита, был исходно ниже нормального /в пределах <10,0 нмоль/л до 201,0 нмоль/л/. Также нами установлено, что применение базисной терапии (препараты 5-АСК, ГКСП, иммунодепрессанты) на этом фоне лишь усугубляют ситуацию - уровень кортизола снижается от исходного в 2-3 раза /от <10,0 нмоль/л до 35,0 нмоль/л/.

Кроме того, данных по исходно сниженному уровню сывороточного кортизола у больных с неспецифическим язвенным колитом /НЯК/ (в остром периоде) мы в доступной литературе не обнаружили.

Также в доступной литературе нами не обнаружено данных по применению препаратов, повышающих уровень сывороточного кортизола у больных неспецифическим язвенным колитом.

Этимизол (aethimizolum) относится к группе дыхательных аналептиков, вместе с тем он активирует адренокортикотропную функцию гипофиза, что приводит к повышению уровня глюкокортикостероидов в крови, а также обладает легким антидепрессантным действием. В связи со стимуляцией адренокортикотропной функции гипофиза этимизол применяют как противовоспалительное и антиаллергическое средство при полиартритах и некоторых формах бронхиальной астмы. Препарат обладает спазмолитическими свойствами /7/.

Следовательно, при анализе известных способов было выявлено отсутствие сведений о влиянии отличительных признаков способа для достижения технического результата, что позволяет считать заявляемое изобретение соответствующим критерию "изобретательский уровень".

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

При поступлении у пациента определяют в динамике минимальный и максимальный суточный уровень сывороточного кортизола. В период обострения уровень сывороточного кортизола колеблется от <10,0 нмоль/л до 201,0 нмоль/л утром (норма 250,0-650,0 нмоль/л) и вечером от <10,0 до 73,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0 нмоль/л).

Для определения сывороточного кортизола используют тест-системы CIS bio international, France (утренняя норма - 154-638 нмоль/л, вечерняя - 80-388 нмоль/л) и Immunotech a coulter company, Czech Repablic (утренняя норма - 250-650 нмоль/л, вечерняя - 50-280 нмоль/л) /количество кортизола пересчитывается на const/.

Как правило, поступающие больные принимают базисную терапию, включающую препараты 5-АСК, ГКСП, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты /салофальк, салозинал, сульфасалазин, преднизолон, гидрокортизон, азатиоприн/.

При определении значений уровня сывороточного кортизола ниже физиологической нормы вводят этимизол. В зависимости от тяжести заболевания этимизол вводят в таблетированной форме по 0,3 г в сутки в течение 30-40 дней либо по 0,6-0,8 г в сутки в течение 10-15 дней.

Если пациент оперирован, то в послеоперационном периоде назначают внутривенно 1,5% этимизол в изотоническом растворе хлорида натрия в дозе 6,0-15,0 мл в сутки, капельно, с последующим переводом на таблетированную форму.

При восстановлении уровня сывороточного кортизола до нормальных значений у всех пациентов наблюдалась полноценная и длительная ремиссия (от 6 месяцев до 2 лет), которая выражалась в положительных субъективных ощущениях, в отсутствии жалоб, что подтверждали данные объективного обследования (эндоскопическая картина, лабораторные показатели).

Необходимо также отметить, что в стадии неполной ремиссии у пациентов, получающих этимизол, уровень сывороточного кортизола приближался к норме и далее на протяжении ремиссии регистрировался нормальный его уровень.

Сущность предложенного способа поясняется клиническими примерами.

Пример 1.

Пациент Смородинов В. А., 68 лет, история болезни 8505, 25 декабря 1997 г. поступил в проктологическое отделение Областной клинической больницы 1. Диагноз: Неспецифический язвенный колит /НЯК/, впервые выявлен, субтотальное поражение, умеренной степени эндоскопической активности, средней степени тяжести.

Уровень сывороточного кортизола:
*при поступлении - утренний - 193,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0 нмоль/л);
- вечерний - 39,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

При поступлении назначен преднизолон внутривенно 120 мг/сут, сульфосалазин 3 г/сут, салофальк 4 г/сут в микроклизмах. Этимизол назначен в дозе 0,6 г/сут, когда преднизолон был снижен до 10 мг/сут и на весь период отмены, и далее в течение 10 суток после отмены преднизолона. Доза преднизолона снижалась по 5 мг в неделю, доза этимизола - по 0,1 г до полной его отмены. При выписке 15 января 1998 г. преднизолон 35 мг/сут в таблетках;
*через 2 недели на фоне приема ГКСП:
- утренний - 77,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - <10,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

*После завершения приема этимизола - через 2,5 месяца - в стадии ремиссии уровень сывороточного кортизола составил:
- утренний - 405,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - 65,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

В настоящее время пациент находится под нашим контролем. Осмотр производится 1 раз в 3 месяца. Жалоб нет, стул 1 раз в сутки без видимых патологических примесей. По данным ректороманоскопии слизистая оболочка прямой кишки розовая, блестящая, сосудистый рисунок прослеживается, новообразований нет. Последний осмотр 3 декабря 1998 г. Уровень сывороточного кортизола: утром - 453,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0); вечером - 81,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0 нмоль/л). У пациента стойкая ремиссия в течение 11 месяцев.

Пример 2.

Пациентка Иванова Н.А., 38 лет, история болезни 18270, 23 января 1998 г. поступила в проктологическое отделение Областной клинической больницы 1. Диагноз: НЯК, левостороннее поражение, непрерывно-рецидивирующее тяжелое течение, выраженной степени эндоскопической активности. Рубцовая деформация промежности, недостаточность анального жома 4 ст., колостома.

Уровень сывороточного кортизола:
*при поступлении - утренний - 110,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - <10,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0);
*через 2 недели на фоне приема ГКСП:
- утренний - 18,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - 73,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

После левосторонней гемиколпроктэктомии (при снижении дозировки преднизолона и назначении этимизола в дозе 1,5% раствор - 6,0 мл на растворе натрия хлорида 0,9% 200,0 внутривенно, капельно, в течение 7 суток, а затем по 0,3 г/сут в таблетированной форме в течение 15 дней с постепенной отменой по 0,1 г/сут).

*18 февраля 1998 г. при выписке:
- утро - 103,0 нмоль/л (норма 154,0-638,0);
- вечер - 35,0 нмоль/л (норма 80,0-389,0).

*Через 1,5 месяца после проведенного курса лечения и отмены медикаментозной терапии:
- утренний - 210,0 нмоль/л (норма 154,0-638,0);
- вечерний - 75,0 нмоль/л (норма 80,0-388,0).

За время динамического наблюдения в течение 10 месяцев, со стороны оставшейся правой половины толстой кишки - клинико-эндоскопическая ремиссия. Каловые массы, оформленные и полуоформленные /в зависимости от принимаемой пищи/, колостома функционирует хорошо. В ноябре 1998 г. больной выполнена сфинктеролеватеропластика, планируется восстановительно-конструктивная операция (низведение правой половины). Уровень сывороточного кортизола от 30 ноября 1998 г.:
- утренний 458,0 нмоль/л (норма 154,0-638,0);
- вечерний 97,0 нмоль/л (норма 80,0-388,0).

Пример 3.

Пациентка Шапошникова Ю.Б., 29 лет, история болезни 14054, поступила в проктологическое отделение Областной клинической больницы 1. Находилась на лечении с 28 июня 1997 г. по 8 августа 1997 г. При поступлении диагноз: Неспецифический язвенный колит, впервые выявлен, тотальное поражение, выраженная степень эндоскопической активности, тяжелое течение с внекишечными проявлениями. При поступлении уровень сывороточного кортизола:
- утренний - 36,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - <10,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

Базисная терапия: преднизолон в/в капельно - 225 мг/сут, салофальк 4 г/сут, антибактериальная, противовоспалительная терапия, симптоматическая, криоплазмоферез, в/в инфузионная терапия.

Через 6 месяцев, в стадии стойкой ремиссии (после курса этимизола по предложенной схеме):
- утренний - 345,0 нмоль/л (154,0-638,0);
- вечерний - 80,0 нмоль/л (80,0-388,0).

Пример 4.

Пациентка Жилякова А. В. , 24 года, история болезни 9605, поступила в проктологическое отделение Областной клинической больницы 1. Находилась на лечении с 20 апреля 1998 г. по 13 мая 1998 г. Диагноз: Илеостома по Бруку, непрерывно-рецидивирующий процесс в культе прямой кишки (субтотальная колэктомия в августе 1997 г.).

Уровень сывороточного кортизола
*при поступлении:
- утро - <10,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0 нмоль/л);
- вечер - <10,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0 нмоль/л).

На фоне применения микроклизм с преднизолоном и салофальком, а также этимизола per os: таблетированный этимизол 0,6 г/сут с постепенной отменой по 0,1 г/нед. Микроклизмы с преднизолоном отменили через 3 недели от поступления. На фоне лечения уровень сывороточного кортизола:
- утро - 24,0 нмоль/л (норма 154,0-638,0);
- вечер - 85,0 нмоль/л (норма 80,0-388,0).

В стадии ремиссии /15 июня 1998 г. - через 1 месяц после выписки/:
- утренний - 387,0 нмоль/л (норма 250,0-650,0);
- вечерний - 65,0 нмоль/л (норма 50,0-280,0).

В августе 1998 г. в плановом порядке выполнена трансанальная проктэктомия (в стадии ремиссии). Пациентка готовится на реконструктивно-восстановительную операцию - создание внутритазового резервуара.

Всего было обследовано и пролечено 36 пациентов. У всех исследуемых, независимо от стадии процесса, уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), фоллитропин (ФСГ), лютропин (ЛГ) соответствовали физиологической норме.

Снижение уровня сывороточного кортизола отмечено у пациентов в период выраженной активности процесса в толстой кишке.

В контрольной группе - пациенты с другими различными проктологическими заболеваниями /40 больных/, уровень сывороточного кортизола у них был в пределах физиологической нормы.

Таким образом, заявляемый способ позволяет сократить время приема ГКСП, соответственно, уменьшить нежелательные эффекты этих препаратов и избавить пациентов от "синдрома отмены", способствует восстановлению уровня сывороточного кортизола до физиологической нормы и обеспечивает стадию ремиссии. Важно, что этимизол доступен по цене и производится в России.

Литература
1. Машковский М.Д. Средства, стимулирующие центральную нервную систему (Аналептические средства) // Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988. - Т. 1. - С. 130-131; Средства, влияющие на процессы обмена веществ (гормоны, их аналоги и антигормональные препараты - С. 532-533; Гормоны надпочечников и их синтетические аналоги - С. 564-574.

2. Старкова Н.Т. Заболевания надпочечников // Клиническая эндокринология. - М.: Медицина, 1991. - С. 278-344.

3. Федоров В.Д., Воробьев Г.И., Ривкин В.Л. Особенности операций при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона // Клиническая оперативная колопроктология. - М., 1994. - С. 289-297.

4. Трусов В.В., Зеленин А.А., Маризин С.А. Применение метода радиоиммунологического анализа в эндокринологиии. Кортизол //Радиоиммунологический анализ в биологии и медицине. - Горький. - 1987. - С. 61-63.

5. Lofberg R., Danitlsson A., Suhr O. et al. "Oral Budesonide compared with prednisolone in treatment of active to tole and left side ulcerative colitis (Пероральный будезонид по сравнению с преднизолоном у пациентов с активным тотальным и левосторонним язвенным колитом//Gastroenterology. - 1996. 110. - Р. 1713-1718.

6. Gary R. Lichtenstein, Medical therapies for inflammatory bowel disease // Lichtenstein G.R., Cohen R.D., Hanauer S.B. Current Opinion in Gastrenterology. - 1994. Vol. 10. - P. 390-403: Russel D. Cohen, Stephen B.Hanauer.

7. Greenspan F.S., Baxter J.D. Glucocorticorticoids & adrenal // Basic Clinical Endocrinol, Connecticut, 1998. - P. 307-347.

Изобретение относится к медицине, к проктологии, к способам лечения неспецифического язвенного колита. Вводят этимизол в суточной дозе 0,3-0,8 г в течение 10-30 дней после предварительного определения суточных уровней утреннего и вечернего сывороточного кортизола при значении последнего ниже физиологического уровня. Данный способ обеспечивает получение стойкой клинической ремиссии в течении неспецифического язвенного колита путем восстановления уровня сывороточного коризола до физиологической нормы, позволяет сократить время приема глюкокортикостероидов, уменьшить нежелательные эффекты этих препаратов и избавить пациентов от "синдрома отмены".

Способ лечения больных неспецифическим язвенным колитом, включающий проведение базисной терапии, отличающийся тем, что предварительно определяют утренний и вечерний суточный уровень сывороточного кортизола и при его значении ниже физиологической нормы вводят этимизол в суточной дозе 0,3-0,8 г в течение 10-30 дней.