Изобретение относится к соединениям формулы (1)
в которой
R1 - атом водорода;
R2 - атом водорода, (C3-C12) алкенилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкилкарбонилокси, (С3-С12)циклоалкиламинокарбонилокси, (C3-C12)алкинилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкил (C1-C12)алкилкарбонилокси, пиридилокси, морфолинокарбонилокси или тетрагидроизохинолинилкарбонилокси, галоид(C1-C6)алкилсульфонилокси, (C1-C6)алкилсилокси;
R3 - атом водорода или галогена;
R4 - атом водорода или (C1-C6)алкил, или их геометрическим, оптическим или стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым аддитивным солям, которые полезны для лечения различных нарушений памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера.
Данное изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, полезную для улучшения различных расстройств памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, которая включает соединение данного изобретения в количестве, достаточном для воздействия на холинэргическую функцию, и фармацевтически приемлемый носитель.
Если не указано другого определения, то в описании и прилагаемой формуле изобретения будут употребляться следующие термины.
Терминал "алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, а также с прямыми или разветвленными цепочками пентил, гектил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил.
Термин "галоген" или "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин "циклоалкил" означает циклоалкильную группу с количеством атомов углерода 3 - 12, такие, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклододенил, и включая многоциклические алкилы, такие, как, например, норбарнанил, адамантил, цисбицикло [3.3.0] октанил, камфорил, оксотрицикло [2.2.1.02.6] гептан-7-ил и 3-норадамантил.
Предпочтительное воплощение охватывает соединения формулы (II)
в которой
R1 - атом водорода;
R2 - атом водорода, (C3-C12)алкенилкарбонилокси, (C3-C12)алкинилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкил(C1-C12)алкилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкиламинокарбонилокси, галоид (C1-C6)алкилсульфонилокси, (C1-C6)алкилсилилокси, пиридилокси, мофолинокарбонилокси или тетрагидизохинолинилкарбонилокси;
R3 - атом водорода или галогена;
R4 - атом водорода или (C1-C6)алкил; при условии, что R2 не является водородом, когда R3 и R4 оба - водород,
все их геометрические, оптические или стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
Более предпочтительно, R1 атом водорода, R2 - (C3-C12)алкенилкарбонилокси, (C3-C12)алкинилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкил(C1-C12)- алкилкарбонилокси, пиридилокси, морфолинокарбонилокси или тетрагидроизохинолинкарбонилокси,
R3 - атом водорода или брома;
R4 - атом водорода или метил.
Наиболее предпочтительно, R1 - водород; R2 - циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси, метилциклогексилкарбонилокси, адамантилкарбонилокси, адамантилметилкарбонилокси, 2-метилпропенилкарбонилокси, 2-пропинилкарбонилокси, циклогептиламинокарбонилокси, циклогексиламинокарбонилокси, морфолинокарбонилокси или тетрагидроизохинолинилкарбонилокси; и R3 и R4 - оба водород.
Соединения данного изобретения получают из подходящего оптического изомера галантамина, как более подробно представлено на схеме.
Промежуточный 6-диметилгалантамин формулы VI, известное соединение - получалось согласно новому способу с помощью обработки галантамина формулы III алкилтиосолью натрия, калия, лития, или цезия, предпочтительно (C1-C4)алкилтиосолью натрия или лития, наиболее предпочтительно Etsli или Etsna. Реакция обычно осуществляется в полярном непротонном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон или в протонном растворителе, таком, как бутанол или пентанол, предпочтительно ДМФ или NМП при температуре приблизительно 80 - 135oC, предпочтительно приблизительно 90 - 125oC.
Соединение формулы VI, где R5 - (C3-C12) циклоалкиламинокарбонил, получают обработкой соединения формулы IV подходящим изоцианато-соединением R4NCO. Реакция осуществляется в непротонном растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого, как, например, карбонат калия при температуре приблизительно от -10 до 30oC в течение приблизительно 0,5 - 4 ч.
В случае, когда R5 - циклоалкилкарбонил, алкенилкарбонил или алкинилкарбонил, на соединение формулы V обычно действуют подходящим ангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого, как 4-диметиламинопиридин (DМАР) или хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого, как 1,8-диаза-бицикло/5.4.0/ундец-7-ена (DBU). Реакция обычно осуществляется в непротонном растворителе, таком, как, например, хлороформ, при температуре приблизительно 0 - 50oC, предпочтительно приблизительно 15 - 30oC.
В случае, когда R5 - пиридинил или другой гетероцикл, соединение формулы V обычно обрабатывают подходящим галоидпиридином или другим галоидгетероциклом в присутствии основания, такого как, например, трет-бутилат калия. Реакция обычно осуществляется в непротонном полярном растворителе, таком, как, например, диметилформамид, при температуре приблизительно от комнатной температуры до 150oC, предпочтительно приблизительно 110oC.
В случае, когда R5- алкилсилил, соединение формулы V обычно подвергается реакции с подходящими алкилсилилгалогенидом при температуре приблизительно 0 - 80oC, предпочтительно приблизительно комнатной температуре. Реакция обычно осуществляется в непротонном растворителе, таком, как диметидформамид или тетрагидрофуран.
В случае, когда R5 - галоидалкилсульфонил, соединение формулы V обрабатывают подходящим ангидридом сульфоновой кислоты в растворителе, таком, как пиридин. Альтернативно реакция может осуществляться при температуре приблизительно от -60 до 50oC в дихлорметане или хлороформе в присутствии основания, такого, как диизопропилэтиленамин. Реакция обычно осуществляется при температуре приблизительно от -10 до 50oC, предпочтительно приблизительно от 0oC до комнатной температуры.
Соединение формулы VI может быть получено из соединения формулы V. В том случае, когда R6, является алкиламино- или ариламино-группой, раствор подходящего изоцианата и соединения V в непротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, выдерживают в запаянной трубке при температуре приблизительно 55 - 85oC в течение приблизительно 24 - 120 ч, предпочтительно при температуре приблизительно 60 - 70oC в течение приблизительно 60 до 80 ч.
В случае, если R6 - алкил или арил, соединение формулы V подвергают реакции с подходящей карбоновой кислотой или ангидридом в условиях, описанных выше, для получения соединения формулы VI.
Если X-Br, соединение формулы IV обрабатывают бромом в присутствии амина, такого, как трет-бутиламин, с получением бромированного соединения. Бром сначала добавляют к трет-бутиламину при температуре приблизительно от -20oC до -30Co, затем смесь охлаждают до температуры приблизительно от -80oC до -70oC, после чего добавляют галантаминовое производное. Реакция обычно осуществляется в неполярном органическом растворителе, таком, как толуол. После добавления галантамина смеси дают нагреваться приблизительно от -80oC до комнатной температуры в течение приблизительно 6 - 10 ч, предпочтительно приблизительно 8 ч.
В случае, когда R2. формулы I - водород, галоидалкилсульфонильное соединение формулы V подвергают взаимодействию с ацетатом палладия и трифенилфосфином с последующим взаимодействием с триэтиламином или муравьиной кислотой. Реакция обычно осуществляется в полярном растворителе, таком, как диметилформамид при температуре приблизительно от комнатной до 100oC, предпочтительно от 60oC до приблизительно 70oC.
В случае, когда R4 формулы I - алкил, обычно подходящее соединение подвергают действию подходящего алкилмагнийбромида в присутствии хлорида церия (III). Реакция обычно осуществляется в неполярном растворителе, таком, как тетрагидрофуран при температуре приблизительно от -10oC до комнатной, предпочтительно приблизительно 0oC.
Соединения формулы I данного изобретения могут использоваться для лечения различных расстройств памяти, характеризующихся снижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера. Соединения данного изобретения являются благоприятными для использования благодаря меньшей токсичности и большей специфичности в отношении ацетилхолинэстеразы головного мозга, чем разработанные ранее соединения.
Эта полезность доказывается способностью данных соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и таким образом повышать уровень ацетилхолина в головном мозге.
Способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была определена фотометрическим методом (Ellman et al., Biochem Pharmacol. 7,88 (1961)). Результаты ингибирования ацетилхолинэстеразы (CHEI) для некоторых соединений данного изобретения представлены в приведенной ниже таблице в колонке, озаглавленной CHEI.
Полезность соединений данного изобретения может быть также установлена определением способности данных соединений восстанавливать холинэргически недостаточную память в опыте по избеганию темноты (SDDA). В этом опыте мышей испытывают на способность запоминать неприятное воздействие на период 24 ч. Мышь помещают в камеру, которая содержит темный отсек, свет большой мощности от лампы гонит ее в темный отсек, в который через металлические пластины на полу пропускается электрический ток. Животных удаляют из тестового аппарата, а затем, спустя 24 ч, снова подвергают испытанию на способность запомнить электрический удар.
Если перед первоначальной выдержкой животных в камере для испытаний им вводится скополамин (scopolamine), являющийся антихолинэргическим средством, о котором известно, что оно вызывает ухудшение памяти, животные после помещения их в камеру для испытания спустя 24 ч вскоре повторно входят в темный отсек. Такое действие скополамина блокируется активными испытываемыми соединениями данного изобретения, приводя в результате к увеличению временного интервала до повторного захода животных в темный отсек.
Результаты опыта выражаются в виде процентного количества животных, у которых блокируется действие скополамина, что приводит к увеличению временного интервала между помещением в тестовую камеру и повторным входом в темный отсек. Результаты такого опыта для некоторых соединений данного изобретения представлены в приведенной ниже табл. 1 в колонке, озаглавленной SDDA.
Эффективные количества соединений данного изобретения могут быть введены пациенту любым из различных методов, например перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях. внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты в виде свободного основания, которые сами являются эффективными, могут вводиться в состав композиции и применяться в форме их кислотно аддитивных солей с целью улучшения стабильности, удобства кристаллизации и повышения растворимости и т.д.
Кислоты, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, неорганические кислоты, такие, как соляная, бромводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная, а также органические кислоты, такие, как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая.
Активные соединения данного изобретения могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут помещаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки. Для перорального терапевтического назначения активные вещества данного изобретения могут вводиться с другими компонентами и использоваться в форме таблеток, драже, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти композиции должны содержать по меньшей мере 0,5% активного ингредиента, при этом содержание активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретной формы и может составлять примерно 5 - 70% веса единичной дозы. Предпочтительные композиции и препараты данного изобретения приготавливаются таким образом, чтобы пероральная единичная композиции содержала 0,1 - 200 мг активного ингредиента.
Таблетки, пилюли, капсулы, драже и т.д. могут содержать также следующие ингредиенты: связующий агент, такой, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин: наполнитель, такой, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, кукурузный крахмал, примогель; смазывающий агент, такой, как стеарат магния, стеротекс; агент скольжения, такой, как коллоидная двуокись кремния; может добавляться подслащивающий агент, такой, как сахароза или сахарин, или вкусовой агент, такой, как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый вкусовой агент. Когда форма единичной дозы изготовлена в виде капсулы, она может содержать, кроме вышеуказанных материалов, жидкий носитель, такой, как алифатическое масло. Формы других единичных доз могут содержать другие материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например покрытия, Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими покрытиями.
Сироп может содержать в дополнение к активным ингредиентам сахарозу, в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и вкусовые вещества. Материалы, используемые при изготовлении различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.
Для парентерального терапевтического введения активные соединения данного изобретения могут быть внесены в растворы или суспензию. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,15 активного соединения, но при этом содержание активного ингредиента может варьироваться от 0,5 до приблизительно 30% их веса. Количество активного ингредиента в таких композициях является таким, чтобы получалась подходящая доза.
Предпочтительные композиции и препараты согласно данному изобретению изготавливаются таким образом, что единичная доза для парентерального введения содержит 0,5 - 100 мг активного ингредиента.
Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтитиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабены; противоокислительные агенты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие агенты, такие, как ацетаты, цитраты или фосфаты и агенты, регулирующие токсичность, такие, как хлорид натрия или декстроза. Емкость для многократных доз для парентерального введения может изготавливаться из стекла или пластика.
Представленные ниже табл. II и примеры иллюстрируют данное изобретение без какого бы то ни было ограничения. В табл. II представлены типичные соединения данного изобретения. Температуры плавления приведены для гидрохлоридов, если не указано другого. Представленные после таблицы примеры описывают типичные способы получения соединений данного изобретения.
Пример 1. 6-O-Диметилгалантамин.
К 20 мл безводного ДМФА с температурой -40oC при перемешивании под атмосферой азота добавляют 0,57 мл (0,48 г) этантиола. Смесь перемешивают в течение нескольких минут при -40oC oC -30oC, после чего медленно добавляют при помощи шприца 2,84 мл 2,5 М раствора бутиллития в гексане при -40oC oC -50oC. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин, нагревают его до 50oC под вакуумом и снова охлаждают до 30oC. К полученному раствору добавляют раствор 0,57 г галантамина в 5,7 мл безводного ДМФА. Раствор перемешивают при 95 - 100oC в течение 2 ч, а затем при 100 - 105oC в течение 3 ч, дают ему охладиться до комнатной температуры и упаривают до масла. Масло растворяют в хлороформе, смешивают на вибраторе с NH4Cl, подщелачивают водным NaHCO3 и экстрагируют четыре раза хлороформом. После этого pH водного слоя доводят до 9 - 10 при помощи NH4OH и снова экстрагируют четыре раза хлороформом. Соединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают до масла. Масло растворяют в дегазированном 5%-ном растворе метанола в хлороформе и хроматографируют методом тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя этой же системой, а затем 10% смесью метанол/хлороформ с получением твердого вещества. Продукт растворяют в ацетоне и оставляют кристаллизоваться на ночь, в результате чего получают 0,298 г (6-О-диметил)галантамина, т. пл. 225 - 229oC.
Результаты анализа для C16H19NO3
Вычислено,%: C 70,31; H 7,01; N 5,12
Найдено, %: C 70,14; H 7,20; N 4,96
Пример 2. (6-O-Демил)-6-O-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-карбонил/ галантамин гидрохлорид.
К суспензии 0,494 г 6-O-диметилгалантамина в 7 мл безводного дихлорметана добавляют 1,1'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, охлаждают на ледяной бане, после чего добавляют 0,35 мл уксусной кислоты, а затем 0,27 мл 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Раствор охлаждают на ледяной бане, выливают в холодный насыщенный раствор NaHCO3, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и упаривают до масла. Этот продукт растворяют в смеси этилацетат/эфир и добавляют эфирной соляной кислоты, высаживают гидрохлорид, получая 0,346 г твердого вещества белого цвета, т. пл. 258 - 260oC.
Результаты анализа для C26H28N2O4• HCl
Вычислено, %: С 66,59; H 6,23; N 5,97
Найдено, %: C 66,21; H 6,26; N 5,90
Пример 3. 6-O-Диметил-6-O-(циклогептиламинокарбонил)галантамин гидрохлорид.
К смеси 0,81 г 6-O-диметилгалантамина и 0,82 г измельченного карбоната калия добавляют 13,5 мл безводного ТГФ при помощи шприца. Суспензию охлаждают до 0oC, после чего медленно, также при помощи шприца, добавляют 0,60 мл циклогептилизоцианата. Смесь оставляют перемешиваться при 0oC на 30 мин и перемешивают при комнатной температуре еще 45 мин. Раствор выливают в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метилового спирта, в хлороформе, и элюируют сначала этим же растворителем, а затем 5%-ным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением твердого вещества белого цвета /1,28 г/. Этот продукт растворяют в дихлорметане, разбавляют этиловым эфиром и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 1,7 г 6-O-диметил-6-O-(циклогептиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 224 - 226oC.
Результаты анализа для C24H30N2O4•HCl
Вычислено,%: C 64,20; H 7,41; N 6,24
Найдено, %: C 63,78; H 7,47; N 6,17
Пример 4. 6-O-Диметил-6-0-(циклогексиламинокарбонил)галантамингидрохлорид.
К суспензии 0,8 г и 6-0-диметилгалантамина, 0,8 г измельченного карбоната калия и 14 мл ТГФ при перемешивании на ледяной бане добавляют 0,48 мл циклогексилизиоцианата. Суспензию перемешивают на ледяной бане и при комнатной температуре полчаса. Смесь фильтруют в колонку для быстрой (флэш) хроматографии, наполненную силикагелем с 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и быстро хроматографируют, элюируя сначала таким же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. После упаривания фракций, содержащих продукт, получают масло, которое растворяют в эфире, и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид. Образующийся осадок фильтруют, и после высушивания получают 0,637 г твердого вещества белого цвета. Растирание в порошок и кристаллизация из этанола приводит к получению аналитически чистого 6-O-диметил-6-O-(циклогексиламинокарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 238 - 248oC.
Результаты анализа для C23H30N2O4•HCl
Вычислено, %: C 63,51; H 7,18; N 6,44
Найдено, %: C 63,32; H 7,18; N 6,28.
Пример 5. 7-Бром-6-O-диметилгалантамин.
К раствору 1,38 л (0,966 г) третбутиламина в 36 мл азеотропно высушенного толуола при температуре от -20 до -30oC при перемешивании по каплям добавляют 0,34 мл (1,05 г) брома так, чтобы температура оставалась в пределах от -20 до -30oC. Затем раствор охлаждают до -70 oC -75oC и к полученной смеси добавляют раствор 3,0 г 6-диметилгалантамина в 15 мл ДМФА таким образом, чтобы температура не поднялась выше -70oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при -70 oC -78oC, после чего дают раствору медленно в течение 6 ч нагреваться до комнатной температуры. Снова раствор охлаждают до 0oC, выливают в смесь лед/NaHCO3/вода и экстрагируют хлороформ. Водные фракции насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла, которое очищают методом ВЖХ, используя аппарат Water Prep 500 Instrumeut и элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,83 (47% по 6-метилгалантамину, 78,9% по брому). После кристаллизации из ацетона получают аналитически чистый 7-бром-6-O-диметилгалантамин, т. пл. 138 - 141oC.
Результаты анализа для C16H18BrNO3
Вычислено,%: C 54,56; H 5,15; N 3,98
Найдено, %: C 54,62; H 5,50; N 3,61
Пример 6. 6-О-Диметил-6-О-(морфолинкарбонил)галантамин гидрохлорид.
К суспензии 0,80 г 6-О-диметилгалантамина в 11,2 мл дихлорметана при перемешивании добавляют 0,50 г 1,1'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают на ледяной бане. К смеси добавляют 0,57 мл уксусной кислоты, а затем 0,31 мл морфолина при 0oC. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3,5 ч и снова охлаждают ее до 0oC. Смесь выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют хлороформом. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло растворяют в 3%-ном растворе метанола в хлороформе, переносят при помощи пипетки в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до масла /0,86 г/, которое растворяют в смеси этиловый эфир: хлороформ, и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,65 г 6-О-диметил-6-О-(морфолинокарбонил)галантамина гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета. Твердый продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил: изопропиловый спирт, с получением твердого вещества с т.пл. 263 - 265oC разл.
Результаты анализа для C21H26N2O5•HCl
Вычислено,%: C 59,64; H 6,44; N 6,62
Найдено, %: C 59,60; H 6,09; N 6,72
Пример 7. 6-О-Диметил-6-О-(циклопропанкарбонил)галантамин гидрохлорид.
К смеси 0,80 г /2,92 ммоль/ 6-О-диметилгалантомина в 8 мл безводного хлороформа при перемешивании добавляют 0,44 мл /2,94 ммоль/ 1,8-диазабицикло /5,4,0/ундец-7-ена. Смесь перемешивают при 0oC в течение 10 мин, после чего добавляют 0,29 мл /3,19 ммоль/ циклопропанкарбонилхлорида при помощи шприца. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 2 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют хлороформом. К водному слою добавляют хлорид натрия, после чего раствор снова дважды экстрагируют хлороформом. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до получения масла желтого цвета. Масло растворяют в хлороформе, переносят при помощи пипетки в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой растворителей, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения 0,76 г /2,23 ммоль, 76%/ твердого белого вещества.
Это твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,56 г /1,65 ммоль; 56%/ 6-О-диметил-6-О-(циклопропанкарбонил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 244 - 245oC /разл./.
Результаты анализа для C20H23O4•HCl
Вычислено,%: C 63,57; H 6,40; N 3,17
Найдено, %: C 63,29; H 6,39; N 3,74
Пример 8. 6-О-Диметил-6-О-(циклобутанкарбонил)галантамин полугидрат гидрохлорид.
К суспензии 1,00 г /3,6 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина в 8,0 мл безводного хлороформа при перемешивании добавляют 0,55 мл /3,67 ммоль/ 1,8-диазабицикло/ 5,4,0/ундец-7-ена. Суспензию перемешивают при 0oC в течение 10 мин, после чего добавляют 0,47 г /4,00 ммоль/ циклобутанкарбонилхлорида. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 3 ч, после чего выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют один раз хлороформом, водный слой обрабатывают хлоридом натрия, а затем дважды экстрагируют хлороформом. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла. Масло растворяют в хлороформе и переносят пипеткой в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этим же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением твердого вещества /0,71 г, 1,77 ммол; 48%/. Твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и хлороформе и добавлением эфирной соляной кислоты насаживают 6-О-диметил-6-О-(циклобутанкарбонил)галанатмина полугидрат гидрохлорид, т.пл. 200 - 203oC.
Результаты анализа для C21H25NO4•0,5H2O•HCl
Вычислено,%: C 62,92; H 6,79; N 3,49
Найдено, %: C 62,68; H 6,84; N 3,43
Пример 9. 6-О-Диметил-6-О-(1-метилциклогексанкарбонил)галантамин гидрохлорид.
К суспензии 0,37 г /2,63 ммоль/ 1-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты в 1,0 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0,54 г /2,61 ммоль/ 1,3-дициклогексикарбодиимида, растворенного в 1,0 мл хлороформа, с последующим добавлением 0,71 г /2,62 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина и 3,17 г /2,59 ммоль/ 4-диметиламинопиридина, растворенного в 1,5 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего выливают ее в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют хлороформом. К водному слою добавляют хлорид натрия, после чего полученный раствор дважды экстрагируют хлороформом. Органические фракции соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло растворяют в хлороформе, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этим растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют в упаривают до белого твердого остатка /0,49 г 1,25 ммоль, 48%/. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 6-О-диметил-6-О-(1-метилциклогексанкарбонил)галантамин гидрохлорид, т.пл. 256 - 258oC /разл/.
Результаты анализа для C24H31NO4•HCl
Вычислено,%: C 66,42; H 7,43; N 3,23
Найдено, %: C 66,66; H 7,47; N 3,17
Пример 10. 6-О-Диметил-6-О-/(адамантан-1-ил)карбонил/галантамин гидрохлорид.
К раствору 0,59 г /3,28 ммоль/ 1-адамантанкарбоновой кислоты в 1,5 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0,68 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 0,5 мл хлороформа, с последующим добавлением 0,90 г /3,28 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина и 0,40 г 4-диметиламинопиридина, растворенного в 0,5 мл хлороформа. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре при перемешивании на 5 ч, после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала таким же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до белого твердого остатка /0,67 г, 1,54 ммоль, 47%/. Твердый продукт растворяют в хлороформе, разбавляют диэтиловым эфиром и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид. Перекристаллизации из смеси ацетонитрил: изопропиловый спирт с последующей сушкой при 78oC под высоким вакуумом приводит к получению 6-О-диметил-6-О-/(адамантан-1-ил)карбонил/галантамина гидрохлорида с т.пл. 258 - 260oC /разл./
Результаты анализа для C27H33NO4•HCl
Вычислено,: C 68,70; H 7,26; N 2,97
Найдено, %: C 68,46; H 7,48; N 2,87
Пример 11. 6-О-Диметил-6-О/(адамантан-1-ил)метилкарбонил/галантамин гидрохлорид.
К суспензии 0,71 г /3,67 ммоль/ 1-адамантануксусной кислоты в 2,5 мл хлороформа добавляют 0,75 г /3,67 ммоля/ 1,3-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 1,0 мл хлороформа, при перемешивании, а затем 1,00 г /3,66 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина в 2,0 мл хлороформа и 0,45 г /3,67 ммоль/ диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этим же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Целевые фракции соединяют и упаривают до белого остатка твердого вещества /1,16 г, 2,58 ммоль, 70%/. Твердый продукт растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 0,90 г /1,86 ммоль, 51%/ 6-О-диметил-6-О/(адамантан-1-ил)метилкарбонил/ галантамина гидрохлорида, т.пл. 253 - 255oC /разл./.
Результаты анализа для C28H35NO4•HCl
Вычислено %: С 69,19; H 7,47; N 2,88
Найдено, %: C 68,93; H 7,51; N 2,85
Пример 12. 6-О-Диметил-6-О(2-метил-1-пропенилкарбонил)галантамин гидрохлорид.
К охлажденному раствору 6-О-диметилгалантамина /2,0 г, 0,007 ммоль/, триэтиламина /1,10 мл, 0,007 ммоль/ и 4-диметиламинопиридина/ 0,01 г, 0,0001 ммоль/ в 70 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 3,3-диметилакрилоилхлорида /0,8 мл, 0,007 моль/ в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь переносят в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают с получением твердого белого вещества /1,6 г, 64%/, т. пл. 74 - 75oC. Раствор твердого вещества /1,6 г, 64%/, т.пл. 74 - 75oC. Раствор твердого вещества в эфире подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой, и образующийся белый осадок выделяют и сушат с получением 1,2 г продукта /45%/, т.пл. 247oC.
Результаты анализа для C21H25NO4•HCl
Вычислено, %: С 64,36; H 6,69; N 3,57
Найдено, %: C 64,18; H 6,73; N 3,51
Пример 13. 6-О-Диметил-6-О(пропилкарбонил)галантамин гидрохлорид.
К смеси 0,61 г /7,31 ммоль/ 2-бутиновой кислоты в 3,0 мл хлороформа при перемешивании добавляют 1,51 г /7,31 ммоль/ 1,3-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 2,0 мл хлороформа, с последующим добавлением 1,99 г /7,31 ммоль/ 6-0-диметилгалантамина, растворенного в 0,5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре полчаса, после чего выливают в охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют один раз хлороформом. К водному слою добавляют хлорид натрия, после чего дважды экстрагируют хлороформом, соединенные экстракты хлороформ сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до коричневого масла. Масло растворяют в хлороформе, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала таким же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла /1,84 г, 5,41 ммоль, 74%/. Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 1,00 г (2,67 ммоль, 37%) 6-О-диметил-6-О(пропинилкарбонил)галантамин гидрохлорид, т.пл.-я 191 - 195oC /разл./.
Результаты анализа для C20H21NO4•HCl
Вычислено, %: C 63,91; H 5,90; N 3,73
Найдено, %: C 63,38; H 5,73; N 3,59
Пример 14. 6-О-Диметил-6-О(пиридин-2-ил)галантамин и гидрохлорид.
Смесь 2,00 г /7,33 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина и 822,1 мг /7,33 ммоль/ трет-бутоксида натрия в 20 мл ДМФ перемешивают 10 мин. Смесь нагревают до 110oC и добавляют 0,630 мл 2-фторпиридина /7,33 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при 110oC, после чего добавляют 117,8 мг /1,47 ммоль/ КО-т-ВИ, растворенного в 2,0 мл ДМФ, и 0,126 мл /1,47 ммоль/ 2-фторпиридина. Смесь перемешивают еще два часа при 110oC. После истечения этих двух часов дополнительно добавляют 177,8 мг /1,47 ммоль/ КО-т-Ви, растворенного в 0,2 мл ДМФ, и 0,126 мг /1,47 ммоль/ 2-фторпиридина, и смесь снова перемешивают 2 ч при 110oC. Затем реакционной смеси дают охладиться и выливают ее в 200 мл смеси воды со льдом. Водяной раствор насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют 150 мл хлороформа. Органические слои соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученное масло хроматографируют методом ВЖХ, используя 1%-ный раствор метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, упаривают с получением 1,32 г /3,70 ммоль, 51,7%/ продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата два раза, в результате чего получают 692 мл твердого вещества белого цвета. Твердый продукт растворяют в смеси 10 мл хлороформа: 10 мл диэтилового эфира и добавляют эфирную соляную кислоту. Образующийся осадок сушат два часа при 80oC и два часа при 111oC с получением 679 мг /25,2%/ 6-0-диметил-6-0(пиридин-2-ил)галантамина гидрохлорида, т. пл. 250-251oC /разл./.
Результаты анализа для C21H22N2O3
Вычислено, %: C 63,71; H 6,11; N 7,08
Найдено, %: C 63,66; H 6,01; N 7,03
Пример 15. 6-О-Диметил-6-О-трифторметилсульфонилгалантамин гидрохлорид.
Раствор 2,0 г /7,33 ммоль/ 6-О-диметилгалантамина в 8 мл сухого пиридина охлаждают на бане, наполненной льдом с солью. К раствору медленно по каплям спустя несколько минут добавляют 1,23 мл /2,07 г, 7,34 ммоль/ ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Раствор выливают в смесь вода/лед/ хлороформ, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла. Продукт растворяют в хлороформе и быстро хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала 1%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 2%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0,625 г твердого вещества желтого цвета. Это вещество растворяют в эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, выделяют его фильтрацией, промывают эфиром и сушат, в результате чего получают 6-О-диметил-6-О-трифторметилсульфонилгалантамин, т. пл. 219-220oC.
Результаты анализа для C17H18F3NO5Si • HCl
Вычислено, % : C 46,21; H 4,33; N 3,17
Найдено, %: C 45,79; H 4,29; N 2,86
Пример 16. 6-диметил-6-О(трет-бутилдиметилсилил)галантамингидрохлорид.
К охлажденному раствору 6-О-диметилгалантамина /3,0 г, 11 ммоль/ и имидазола /1,9 г, 28 ммоль/ в 30 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор третбутилдиметилсилилхлорида в тетрагидрофуране /1M раствор ТГФ, 12 мл, 12 ммоль/.
После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в воду, перемешивают 5 мин, а затем экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния.
После фильтрования растворитель упаривают до получения желтого масла /4 г/, которое элюируют на колонке с силикагелем методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до получения белого твердого остатка /2,5 г, 60%/, т. пл. 88-90oC. Этот продукт растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой и разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок выделяют, сушат, в результате чего получают 1,7 г /36%/ продукта в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 199oC /разл./.
Результаты анализа для C22H33NO3Si • HCl
Вычислено, %: С 62,31; H 8,08 ; N 3,30
Найдено %: C 62,00; H 8,20H; N 3,21
Пример 17. 6-0-Диметил-6-0-(триэтилсилил)галантамин.
К охлажденному раствору 6-0-диметилгадлантамина /3,0 г, 11 ммоль/ и имидазола /1,9 г, 28 ммоль/ в 35 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор хлористого триэтилсилана /1M раствор в ТГФ, 12 мл, 12 ммоль/.
После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в воду, перемешивают 5 мин и экстрагируют этилацетатом /x2/. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Фильтрация и упаривание фильтрата приводит к получению желтого масла /4,0 г, 90%/, которое элюируют на колонке с силикагелем 5%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают под вакуумом до твердого белого остатка, 2,4 г /57%/, т. пл. 128-130oC. Этот продукт перекристаллизовывают их эфира с получением белых кристаллов, 1,4 г /30%/, т. пл. 128-130oC.
Результаты анализа для C22H33NO3Si
Вычислено, %: С 68,17; H 8,58; N 3,61
Найдено, %: C 67,81; H 8,71; N 3,60
Пример 18. 6-0-Диметил-6-0-(триизопропилсилил)галантамин гидрохлорид.
К охлажденному раствору 6-0-диметилгалантамина /3,0 г, 11 ммоль/ и имидазола /1,9 г, 28 ммоль/ в 30 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор триизопропилсилилхлорида /2,6 мл, 12 ммоль/ в 5 мл диметилформамида.
После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в 200 мл воды, перемешивают 5 мин и затем экстрагируют этилацетатом /2 • 100 мл/. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния.
После фильтрации фильтрат упаривают под вакуумом до желтого масла /≈ 4 г/, которое элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают под вакуумом до твердого остатка желтого цвета 3,5 г, т. пл. 53-56oC.
Образец весом 1,0 г этого вещества растворяют в метаноле, подкисляют эфирной соляной кислотой и разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 1,0 г /90%/ продукта в виде белого бесцветного твердого вещества, т. пл. 235oC /разл./.
Результаты анализа для C25H39NO3Si • HCl
Вычислено, %: C 64,41; H 8,65; N 3,01
Найдено, %: C 64,15; H 8,42; N 2,84
Пример 19. 6-0-Диметил-6-0-(триметилсилил)галантамин.
К охлажденному раствору 6-0-диметил-галантамина /3,0 г, 11 ммоль/ и имидазола /1,9 г, 28 ммоль/ в 30 мл диметилформамида добавляют хлористый триметилсилан /1,0M, раствор в ДХМ, 12 ммоль/ по каплям.
После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в 200 мл воды, перемешивают 5 мин и экстрагируют этилацетатом /2 х 100 мл/. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния.
После фильтрации фильтрат упаривают до желтого масла, 3,0 г. Это масло элюируют на колонке с силикагелем 5%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до твердого белого остатка, 1,4 г /37%/, т. пл. 173-174oC.
Результаты анализа для C19H27NO3Si
Вычислено, %: C 66,04; H 7,88; N 4,05
Найдено, %: C 65,63; H 7,89 ; N 3,98
Пример 20. 6-Деметоксигалантамин гидрохлорид.
К раствору 1,0 г /2,47 ммоль/ перекристаллизованого 6-0-диметил- 6-0-трифторметилсульфонилгалантамина и 33 мг /0,126 ммоль/ трифенилфосфина в 40 мл безводного ДМФ добавляют при перемешивании 55,5 мг /0,240 ммоль/ ацетата палладия /II/ с последующим добавлением 1,05 мл триэтиламина и 0,186 мл 96%-ной муравьиной кислоты. Раствор перемешивают при 60-65oC в течение 10 ч, затем дают ему охладиться до комнатной температуры, выливают в смесь льда и NaHCO3, экстрагируют хлороформом, упаривают до масла и быстро хроматографируют на силикагеле, элюируя 1%, 2% и 5%-ными растворами метанола в хлороформе - последовательно. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0,53 г твердого вещества. Это вещество растворяют в хлороформе, разбавляют эфиром, фильтруют и добавлением эфирной соляной кислотой высаживают гидрохлорид. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,315 г твердого вещества, т. пл. 242-244oC.
Результаты анализа для C16H19NO2 • HCl
Вычислено,%: C 65,41; H 6,86; N 4,77
Найдено, %: C 65,31; H 6,78; N 4,67
Пример 21. 3-(альфа-метил)галантамин гидрохлорид.
Хлорид церия /III/ 1,63 г /6,63 ммоль/ нагревают до 130-1410oC и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, затем охлаждают и добавляют 22 мл безводного ТГФ и полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию охлаждают на бане со смесью лед/соль/вода и добавляют к охлажденной суспензии 2,2 мл 3,0 M раствора магнийбромметила в диэтиловом эфире. Смесь перемешивают при ледяной бане в течение 1,5 ч с последующим добавлением суспензии 1,25 г / 4,39 ммоль/ нарведина в 12,5 мл ТГФ. Полученную суспензию перемешивают еще 0,5 ч и затем выливают в смесь лед/NH4Cl/хлороформ. Смесь подщелачивают бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла. Масло хроматографируют быстрой хроматографией на силикагеле, элюируя сначала хлороформом, а затем 2%-ным раствором метанола в хлороформе, насыщенном гидроокисью аммония. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают, в результате чего получают 0,91 г масла. Масло растворяют в этилацетате и хроматографируют быстрой хроматографией на силикагеле, элюируя соответственно 2%, 5% и 10%-ным раствором изопропилового спирта в этилацетате /насыщенным гидроокисью аммония/. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до масла, которое растворяют в эфире, охлаждают и добавляют эфирную соляную кислоту. Суспензию фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат в течение 2 ч при 80oC. Образованное твердое вещество обрабатывают теплым ацетонитрилом, центрифугируют и сушат и получают 0,20 г продукта, т. пл. 237-240oC.
Результаты анализа для C18H23NO3 • HCl
Вычислено,%: C 63,99; H 7,16; N 4,15
Найдено, %: C 63,83; H 7,15; N 4,00
Следует понимать, что описание и примеры приведены для иллюстрирования, а не для ограничения, и различные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сути и объема данного изобретения, которые определены в предлагаемой формуле изобретения.
Описываются производные галантамина как ингибитором ацетилхолинэстеразы. В частности, описываются соединения формулы I
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, для лечения нарушения памяти, характеризующегося пониженной холинэргической функцией, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
где R1 - атом водорода;
R2 - атом водорода, C1 - C6-алкилсилилокси-, галоид-C1 - C6-алкилсульфонилокси-, C3 - C12-циклоалкилкарбонилокси-, C3 - C12-циклоалкил-аминокарбонилокси-, C3 - C12-алкенилкарбонилокси-, C3 - C12-алкинилкарбонилокси-, C3 - C12-циклоалкил- C1 - C12-алкилкарбонилокси-, пиридилокси-, морфолинокарбонилокси- или тетрагидроизохинолинилкарбонилоксигруппа;
R3 - атом водорода или галогена;
R4 - атом водорода или C1 - C6-алкил,
или их геометрические, оптические или стереоизомеры, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
| US, 4751306, C 07 D 491/06, 1988 | |||
| WO, 88/08708, C 07 D 491/06, 1988 | |||
| WO, 89/12050, C 07 D 491/06, 1989 | |||
| EP, 0344980, A2, C 07 D 491/06, 1989. |
