ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/195 A61K31/25 A61K31/70 A61K31/14 C07K5/08 

Настоящее изобретение относится к новой биологически активной фармацевтической композиции, ее получению и использованию для лечения симптомов вульвита и вульвовагинита (генитальные бели).

Упомянутые симптомы и их лечение поднимают ряд проблем, так как восстановление ущерба для здоровья, вызванного нарушением деятельности влагалища, связано с быстрым воссозданием или с возможностью быстрого воссоздания эпителиальных тканей, а не только с лечением симптомов заболевания. Характер лечения генитальных белей обсуждается доктором S. Gardo в двух статья, озаглавленных: "The Causes and Treatment of Genital Fluor" (Причины и лечение генитальных белей) /Magyar Noorvosok Lapja (Journal of Hungarian Gynecologists) 54, стр. 7-12 (1991)/ и "The Theatment of Genital Fluor" [Лечение генитальных белей] /там же, 54, стр. 187-191 (1991)/.

Известно, что развитие или восстановление соответствующей нормальной микрофлоры лактобацил во влагалище вносит свой вклад в подавление симптомов, однако существуют различные возможности и варианты восстановления нормального состояния, и их эффективность нельзя равным образом гарантировать в каждом случае.

В заявке на патент Венгрии N 190732 описываются около сотни ингредиентов, около тридцати сочетаний которых предполагается приготовлять для восстановления нормальной микрофлоры во влагалище. Эти комбинации направлены на достижение такого результата, как увеличение зачаточного числа лактобацил или ограничение патогенных или псевдопатогенных микроорганизмов соответственно, при этом при испытании некоторых комбинаций в ряде случае подавление симптомов иногда было длительным или комбинация не показывала достаточной активности.

Обеспечение всасывания также является важным фактором в использовании терапевтических продуктов. Согласно опыту, традиционные мази и эмульсии типа "вода в масле" и "масло в воде", а также водные или спиртовые (в этиловом спирте) растворы не способствуют и даже тормозят получение необходимого результата при лечении симптомов вульвита.

Задачей изобретения является изготовление фармацевтической композиции, которая используется для смягчения симптомов вульвита и вульвовагинита и оказывает восстановительное и приучающее действие также на эпителиальные ткани, поврежденные и/или раздраженные.

Кроме того, задача изобретения заключается в достижении стабилизации, а также в обеспечении быстрого всасывания композиции.

Поставленная задача решается разработкой фармацевтической композиции для лечения симптомов вульвита и вульвовагинита, содержащей смесь активных ингредиентов и фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ, которая согласно изобретению в качестве смеси активных ингредиентов содержит фолиевую кислоту, пантенол и/или аллантоин, гидролизат протеина или гидролизат казеина, лактозу или декстрозу, молочную кислоту, сульфат магния и хлорид натрия или хлорид аммония при следующем соотношении, мас.%:
Фолиевая кислота - 0,05-0,5
Пантенол - 0,25-2,5
и/или Аллантоин - 0,15-1,5
Гидролизат протеина или гидролизат казеина - 0,75-7,5
Лактоза или декстроза - 3,0-15,0
Молочная кислота - 0,25-2,5
Сульфат магния - 0,25-2,5
Хлорид натрия или хлорид аммония - 0,75-7,5
Фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества - Остальное
Предпочтительно в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит полиоксиэтиленгликоль и сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.

Для приготовления композиции согласно изобретению смешивают 0,05-0,5 мас. % фолиевой кислоты, 0,25-2,5 мас.% d-пантенола, 0,15-1,5 мас.% аллантоина, 0, -75 - 7,5 мас. % гидролизата протеина или гидролизата казеина, 3,0-15,0 мас. % лактозы или декстрозы, 0,25-2,5 мас.% молочной кислоты, 0,25-2,5 мас. % сульфата магния и 0,75-7,5 мас.% хлорида натрия или хлорида аммония с фармацевтически приемлемым носителем (наполнителем) и/или вспомогательными веществами (добавками). Получается композиция, пригодная для лечения вульвита и вульвовагинита или для смягчения их симптомов. Композиция может быть в форме суппозитория, мази, раствора или аэрозоли. В качестве фармацевтически приемлемых носителей используются полиоксиэтиленгликоль и сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.

Суппозитории содержат 0,05-0,5 мас. % фолиевой кислоты, 0,8-1,5 мас.% протеинового гидролизата, 8-14 мас.% лактозы, 1,0-2,0 мас.% молочной кислоты, 1,0-2,1 мас.% сульфата магния, 2,0-4,0 мас.% хлорида натрия или хлорида аммония, 60,0-68,0 мас.% полиоксиэтиленгликоля 1540 и 10-15 мас.% сорбоксэтенмонолаурата. Практически суппозитории весят 3,5-4,0 г каждый.

Мази содержат 0,2 мас.% d-пантенола, 0,75-1,5 мас.% гидролизата протеина, 7-12,0 мас. % лактозы, 0,5-2,0 мас.% молочной кислоты, 0,1-0,5 мас.% сульфата магния, 6,0-10,0 мас.% сорбоксэтенмонолаурата, 25-70,0 мас.% полиоксиэтилена 400 и 0,5-51,0 мас.% полиоксиэтилена 1540.

Растворы или аэрозоли соответственно содержат 0,2-1,0 мас.% d-пантенола, 0,6-2,0 мас. % гидролизата протеина, 5,0-10,0 мас.% лактозы, 0,5-1,0 мас.% молочной кислоты, 0,3-0,5 мас.% сульфата магния, 2,0-3,0 мас.% хлорида натрия, 44,5-50,0 мас. % полиоксиэтилена 400, 7,5-12,0 мас.% сорбоксэтенмонолаурата, необязательно полиоксиэтилена 4000 или 1540, а также 19,0-33% по весу дистиллированной воды.

Эти композиции устойчивы. Как свидетельствуют биологические эксперименты, они смягчают симптомы большинства различных типов вагинита и вульвита и способствуют восстановлению или подавлению симптомов. Важное преимущество композиций состоит в том, что их использование не требует никакого исследования в зависимости от состояния пациента, так как они обычно могут использоваться в упомянутых выше технологиях приготовления.

Таким образом, композиции, содержащие ингредиенты, соответствующие изобретению, полезны для нормализации вагинальной флоры, для восстановления поврежденной микрофлоры, для восстановления и приучения эпителиальных тканей, а также для обеспечения предупредительной (профилактической) защиты от вагинальных инфекций.

Среди видов витамина B фолиевая кислота оказалась самой эффективной, но определение их подходящих доз (0,001-0,1 г для каждой дозы) или концентраций (0,03-0,3%) соответственно тоже важно. Предпочтительно также использование d-пантенола в концентрации 0,5-2% (0,2-1,3 г для каждой дозы).

Согласно выводам авторов, гидролизат протеина и гидролизат казеина являются в одинаковой мере подходящими источниками азота, так как во всех случаях может гарантироваться стабильность. Пригодными источниками углерода являются лактоза и в некоторых случаях декстроза.

Присутствие некоторых ионов и следов элементов в "композиции" также существенны. Среди катионов Na⁺, NH+4

и Hg²⁺, а среди анионов Cl^- и SO^2- оказались самыми важными. Соответственно использовались хлорид натрия и/или хлорид аммония, а также сульфат магния. Очень важны корректировка значений pH (до 2-3,5) и оптимальных концентраций (до 0,1-0,5%) продуктов. Прежде всего, d-пантенол, аллантоин и фолиевая кислота подходят для лечения симптомов раздражения, имеющих место в результате заболеваний и эпителиальных повреждений различных степеней: ими могут восстанавливаться водный баланс сахаров и человеческие ткани. Молочную кислоту удобно назначать для получения стягивающего действия.

Активность композиции в значительной степени зависит от состава и выбора предпочитаемой фармацевтической формы. Предпочтительными формами являются суппозиторий, гель и раствор или аэрозоль. Оказалось, что составляющие вещества (добавки) композиций изобретения увеличивали активность и обеспечивали физико-химическую и микробиологическую устойчивость комбинаций активных ингредиентов в большей степени, чем ожидалось.

Согласно экспериментальным данным авторов, преимущество суппозиторных масс (основы), содержащих полиоксиэтилен и полиоксиэтиленовый сложный эфир(ы) жирной кислоты, состояли в следующем:
- большее впитывание воды и порошковых веществ,
- создание требуемой консистенции путем смешивания комбинаций с различными молекулярными весами, а также
- улучшенная стабильность массы (основы) суппозитория и активных ингредиентов, входящих в них.

В качестве примеров сложных эфиров полиоксиэтилена можно упомянуть полиоксэтиленстеарат (Mirj^R), сложные эфиры сорбитана, например, сорбитанмонолаурат (Span 20^R) или сложные эфиры сорбоксэтена, такие, как сорбоксэтенмонолаурат (Tween 20^R), а также сорбоксэтенмоноолеат (Tween 90^R).

Самыми эффективными оказались комбинации, перечисленные в табл. 1.

Масса (основа) суппозитория увеличивала активность биологически активных веществ, так как гигроскопичность массы (основы) является фактором, увеличивающим действие, благодаря чему оказывается содействие полному растворению активных ингредиентов посредством увеличения объема влагалищного отделяемого. Кроме того, суппозитории оказывают длительное действие (несколько часов in vivo) за счет медленного разложения.

Другое преимущество массы (основы) суппозитория проявляется в том, что она делает возможным сохранение стабильной микробиологически нестабильной системы.

Форма геля обеспечивает преимущества, подобные преимуществам суппозиториев. Один образец из двух различных гелей содержит около 50% полиоксиэтиленгликоля 1540 и 30-35% полиоксиэтиленгликоля 400, тогда как другой образец содержит полиоксиэтиленгликоль 400 в его основной части и только 1-2% полиоксиэтилегликоля 1540 (Macrogel).

Для приготовления композиций указанного состава в виде растворов, которые могут быть в виде механических аэрозолей, ингредиенты, взятые в количествах, зависящих от общей массы, растворяются в водной фазе, то есть полиоксиэтиленгликоля 400 и воды, с последующим добавлением полиоксиэтиленгликоля 1540 и 4000.

Изобретение иллюстрируется подробно следующими примерами.

Пример 1. Суппозиторий (см. табл. 2)
Суппозитории получают следующим образом.

После смешивания фолиевой кислоты с адекватным количеством лактозы оставшуюся лактозу, сульфат магния и хлорид натрия последовательно добавляют при перемешивании. Гидролизат протеина сразу же смешивают с порошковой смесью до приготовления суспензии. Одновременно после расплавления полиоксиэтиленгликоля и полиоксиэтиленгликолевых сложных эфиров жирных кислот и достижения температуры 60^oC в расплав примешивают молочную кислоту, порошковую смесь суспендируют в жидкой основе суппозитория, содержащей молочную кислоту, затем массу гомогенизируют в мельнице для образования коллоида. При температуре около 55^oC массу заливают в охлажденные формы.

Пример 2. Мазь (см. табл. 3)
После охлаждения до около 50^oC расплава полиоксиэтиленгликоля и полиоксиэтиленогликолевых сложных эфиров жирных кислот, необязательно конденсат гидрогенизированного касторового масла с оксидом этилена можно сначала растворять в расплаве пантенола, а после охлаждения массы еще до 40-45^oC суспендировать в ней порошковые вещества, соответственно размолотые (до размера мельче ячейки сита VI) и предварительно смешанные друг с другом. Наконец туда примешивают молочную кислоту и систему перемешивают до завершения полного охлаждения.

Пример 3. Раствор или аэрозоль (см. табл. 4)
Порошковые ингредиенты и пантенол последовательно порциями добавляют в дистиллированную воду, нагретую до температуры около 60^oC. Одновременно плавят ингредиенты "жирной фазы". Две фазы смешивают при температуре около 60^oC и перемешивают затем до охлаждения смеси.

Пример 4. В отделении акушерства и гинекологии медицинского университета Семмелвейса (SOTE) в Будапеште, Венгрия, а также в отделении акушерства и гинекологии медицинского университета Szent-Gyorgyi Albert'a (SZOTE) в Сегеде, Венгрия, одновременно проводились клинические исследования суппозиториев, соответствующих примеру 1. Клинические исследования были направлены на определение эффективности суппозиториев и на доказательство того, что эффективность лечения достигала или превышала уровень эффективности стандартного лечения, используемого в гинекологии.

Комплексное исследование распространялось на так называемое исследование чистоты влагалища, культивирование бактерий и грибков, а также на кольпоскопические и цитологические пробы, бимануальное гинекологическое исследование, определение значений pH и оценку субъективных жалоб. Было установлено значительное изменение под действием лечения в значениях pH у исследуемых лиц. Изменения в шейке, влагалище и вульве оценивались на основе исследования SOTE до и после лечения. Результаты приведены в табл. 5.

Из результатов ясно, что во всех трех местах исследований значения pH сдвигались суппозиторием по изобретению в отрицательном направлении.

При оценке надо учитывать, что проведение (стандартного) лечения, известного в этой области, требует сложных, непрямых и профессиональных инструкций для пациента.

Исследования SZOTE были направлены на контроль влагалища. Эти результаты суммированы в табл. 6. Результаты проверочных исследований, выполненных через месяц после лечения, также показаны в колонке 3 табл. 6.

Эффективность суппозитория доказана также результатами таблицы 6. Продолжительность эффекта показывает значительные отличия от (стандартного) метода лечения, известного в этой области.

Развитие субъективных жалоб иллюстрируется в табл. 7 на основе исследований SOTE. Четыре синдрома, т.е. раздражение, боль, покраснение и выделения, оценивались и пациентами, и занимающимися ими врачами.

Тяжесть синдромов выражалась следующими оценками:
0 = без жалоб, 1 = легкие жалобы, 2 = умеренные жалобы, 3 = сильные жалобы.

В отношении субъективных жалоб можно указать, что улучшение во всех четырех синдромах, особенно в случаях раздражения, боли и выделений, было значительным. Значительное смягчение жалоб наблюдалось при совместной оценке жалоб.

Фармацевтическая композиция для лечения и смягчения симптомов вульвита и вульвовагинита в соответствии с изобретением содержит, мас.%: 0,05 - 0,5 фолиевой кислоты, 0,25 - 2,5 пантенола и/или 0,15 - 1,5 аллантоина, 0,75 - 7,5 гидролизата протеина или гидролизата казеина, 3,0 - 15,0 лактозы или декстрозы, 0,25 - 2,5 молочной кислоты, 0,25 - 2,5 сульфата магния и 0,75 - 7,5 хлорида натрия или хлорида аммония. Обеспечивает быстрое всасывание. 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения симптомов вульвита и вульвовагинита, содержащая смесь активных ингредиентов и фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве смеси активных ингредиентов она содержит фолиевую кислоту, пантенол и/или аллантион, гидролизат протеина или гидролизат казеина, лактозу или декстрозу, молочную кислоту, сульфат магния и хлорид натрия или хлорид аммония, при следующем соотношении, мас.%:
Фолиевая кислота - 0,05 - 0,5
Пантенол - 0,25 - 2,5
и/или Аллантоин - 0,15 - 1,5
Гидролизат протеина или гидролизат казеина - 0,75 - 7,5
Лактоза или декстроза - 3,0 - 15,0
Молочная кислота - 0,25 - 2,5
Сульфат магния - 0,25 - 2,5
Хлорид натрия или
Хлорид аммония - 0,75 - 7,5
Фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества - Остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых носителей она содержит полиоксиэтиленгликоль и сложный эфир жирной кислоты полиоксиэитиленсорбитана.