ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/192 A61K9/06 A61K9/02 A61P15/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при профилактике и лечении климактерических расстройств, а именно к жидким и мягким лекарственным формам препарата сигетин.

Окончание репродуктивного периода у женщин связано со значительным снижением, а затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. При дефиците половых гормонов могут возникать менопаузальные нарушения, которые делятся на три группы:

1 группа - ранние симптомы. Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия. Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

2 группа - средневременные симптомы. Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли, уретральный синдром, цистальгии, недержание мочи. Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

3 группа - поздние симптомы. Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера.

Лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одним из наиболее перспективных в настоящее время является парентеральное введение гормональных препаратов при ЗГТ. Так, например, известен гидроалкогольный гель Эстрожель, который применяется для чрескожного введения 17β-эстрадиола при ЗГТ в различных возрастных периодах женщин. Эстрадиол, нанесенный на поверхность кожи в спиртовом растворе, в течение нескольких минут диффундирует в эпидермис, дерму и сосудистую сеть. Важно, что часть эстрадиола в течение нескольких часов проникает в сеть капилляров, а часть гормона депонируется в подкожной жировой клетчатке и, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности эстрадиола в плазме крови. Преимуществом при использовании препарата Эстрожель является большая вариабельность возможностей нанесения лекарственного средства без ущерба для биодоступности, что создает для женщин возможность не фиксировать свое внимание на площади нанесения лекарственного средства (//medi.ru/doc/181802.htm).

В ряде случаев при лечении климактерических расстройств к ЗГТ имеются абсолютные противопоказания, например сахарный диабет в тяжелой форме, маточные кровотечения неясного генеза, острый гепатит и др. Относительные противопоказания для ЗГТ - миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, мигрень, желчнокаменная болезнь и др. К побочным эффектам ЗГТ относятся нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, пастозность, задержка жидкости, головные боли.

В этом случае может применяться сигетин, который используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к ЗГТ, а также при отказе женщин применять ЗГТ (В.Д.Забелина «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

Сигетин (дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат) - синтетический аналог синестрола (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства». Т.2, стр.47. Харьков, «Торгсин», 1998), являющегося синтетическим лекарственным препаратом, обладающим свойствами женского полового гормона эстрона (фолликулина) (http://deb.telenet.ru/know/Drug929.shtml). Дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен)дибензосульфокислоты дигидрат трудно растворима в воде (1:50), легко растворима в горячей воде, нерастворима в спирте, имеет молекулярную массу 510,7 г/моль (ФСП 42-0416279602). Сигетин обладает утеротонизирующим действием («Регистр лекарственных средств России», Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Выпуск 9. 2002 г, стр.763).

Сигетин эффективно применяется в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести: 92,59% случаев положительных эффектов при климактерическом синдроме средней тяжести и 86,79% - при тяжелом его течении (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести». Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы. Прием препарата снижает уровень холестерина и триглицеридов (В.Д.Забелина. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml), повышает в крови концентрацию бета-липопротеидов, улучшает утилизацию глюкозы, чувствительность к действию инсулина, стимулирует процессы тканевого обмена, оказывает гиполипидемическое действие (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&filter_param=сигетин&drugid=11166).

Применение сигетина в пероральной форме приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств (потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, депрессии, ослаблению памяти, головной боли, снижению либидо и др.) (В.Д.Забелина. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consiliuim-medicllm.com/media./provisor/03_07/29.shtml). Кроме того, сигетин существенно снижает трофические изменения кожи, такие как сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, а также уменьшает урогенитальные нарушения, такие как сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии, и др., характерные при климактерическом синдроме.

Известный пероральный препарат с непатентованным названием «Сигетин» (торговое название «Сагенит) выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88). Данный препарат имеет следующие свойства.

Фармакологическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонизирующее.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде, проявляющиеся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполовою тракта) и др. (Инструкция по применению таблеток сигетина www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Фармакодинамика: угнетает образование гонадотропных гормонов. Участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, регулирует функцию надпочечников. Улучшает плацентарное кровообращения, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Взаимодействие потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/mdex.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&filter_param = сигетин&drugid=11166).

Дозировка: при климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней. (Инструкция по применению таблеток сигетина www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Препарат усиливает сокращение матки при родах, улучшает плацентарное кровообращение. Применяют сигетин в виде 1% раствора для ускорения родов, профилактики и лечении внутриутробной асфиксии плода. В виде 1% водного раствора сигетин вводят по 1-2 мл внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней и в последнюю неделю беременности по 3-4 мл для профилактики внутриутробной угрожающей асфиксии плода. При признаках угрожающей или начавшейся внутри утробной асфиксии плода роженице вводят внутривенно 2-4 мл 1% раствора сигетина (лучше в 20-40 мл 20% раствора глюкозы). Инъекции можно повторять через 30-60 мин не более 5 раз (www.medicum.nnov.ru/home/drugs/932.php). Сигетин 1% раствор по 4 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы №5 применяется в лечебных мероприятиях при иммуноконфликтной беременности (//med-stud.narod.ru/nature/akush/rh-cobflict.html). При невынашивание беременности в случае гормональных нарушений совместно с другими препаратами назначается сигетин с глюкозой //bobych.ru/referat/50/10401/1.html). В случае фетоплацентарной недостаточности для улучшения метаболизма в плаценте назначается сигетин совместно с другими препаратами (www.provisor.com.ua/archive/2005/N3/art_29.htm).

В медицинской практике не практикуется применение инъекционного раствора сигетина для лечения и профилактики климактерических расстройств из-за необходимости ежедневных внутримышечных или внутривенных болезненных инъекций.

После перорального приема сигетин всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в портальный кровоток с максимальной концентрацией приблизительно 16 мкг/мл и, после прохождения через печень, - в систему общего кровообращения, которой разносится по органам и тканям организма, в том числе имеющим клетки мишени с рецепторами эстрогенов.

Сигетин связывается в организме с эстрогенчувствительными клеточными рецепторами, расположенными в клетках гипофиза, гипоталамуса, миометрия и других органов, и блокирует (замещает) их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к снижению избыточной продукции фолликулостимулирующих гормонов, уменьшению вазомоторных эмоционально-вегетативных и других расстройств (В.Д.Забелина. «Климактерий: как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM:ToM 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

При этом происходят положительные изменения гормонального профиля, в частности, достоверно увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести». Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php). Увеличение содержания эстрадиола, а также прогестерона в крови, в свою очередь, воздействуя на эстрогенчувствительные рецепторы клеток органов и тканей, снижает климактерические расстройства (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/obstetrics-gynaecologv-pub/estrogenv-starye-privateli-i-novve-nakomye/).

Поскольку сигетин ослабляет эффекты мужских половых гормонов, он может применяться для снижения андрогенизации (вирилизации) женского организма, в том числе наступающей из-за возрастного снижения уровня эстрогенов.

Вышеприведенные лечебные свойства сигетина, а именно: повышение в крови концентрации бета-липопротеидов, улучшение утилизации глюкозы, чувствительности к действию инсулина, ослабление эффектов мужских половых гормонов, стимулирование процессов тканевого обмена, гиполипидемическое действие, значительное ослабление климактерических расстройств, таких как потливость, приливы, расстройства сна, раздражительность, депрессия, ослабление памяти, головная боль, снижение либидо, трофические изменения кожи - ее сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, урогенитальные нарушения - сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии и др., указывают на то, что сигетин подобно эстрогенам взаимодействует прямо или опосредовано с клетками-мишенями различных органов и тканей: мозга, гипоталамуса, гипофиза, сосудов, миометрия, эндометрия, молочных желез, урогенетальных органов, слизистой, кожи, волос, ногтей, печени, надпочечников, щитовидной железы и пр.

Взаимодействие сигетина с клетками-мишенями происходит на конкурентной основе с эстрогенами, то есть при снижении концентрации эстрогенов в тканях увеличивается доля сигетина, воздействующая на эстрогенчувствительные рецепторы клеток-мишеней. Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогенчувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами и возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства. Указанные воздействия сигетина на органы и ткани обеспечивают выраженный терапевтический эффект, значительно снижающий вышеуказанные менопаузальные нарушения, связанные с дефицитом эстрогенов.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрескожном введении выше, чем при пероральном приеме. Кроме того, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм препарата при его пероральном применении. Это отражается на эффективности его применения, ведет к увеличению побочных реакций, обострению хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке, непосредственно воздействуя на их клетки-мишени, содержащие эстрогенчувствительные рецепторы. Причем часть препарата из эпидермоса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова.

Однако в настоящее время не известны фармакологические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество сигетин.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для наружного и местного применения на основе активного вещества - сигетин, применяемых при профилактике и лечении климактерических нарушений у женщин.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- расширение области применения известного препарата сигетина;

- повышение биодоступности препарата без нарушения целостности кожного покрова;

- усиление терапевтического эффекта сигетина за счет компонентов, усиливающих его терапевтическое действие;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов за счет эстрогеноподобного действия компонентов, входящих в состав композиции;

- более эффективное снижение климактерических расстройств, связанных с метаболическими нарушениями обмена в тканях;

- уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов за счет антиатеросклеротических свойств сигетина и компонентов, входящих в состав композиции,

- снижение кардиологического риска и риска инсульта при их применении, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматотропных свойств сигетина и применяемых компонентов;

- снижение вероятности заболевания сахарным диабетом за счет свойств сигетина и применяемых компонентов;

- снижение вероятности заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств применяемых компонентов;

- снижение возрастной андрогенизации (вирилизации) женского организма.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для наружного и местного применения, содержащий в качестве активного вещества сигетин, целевую добавку и основу, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

сигетин - 0,001-2,0; целевая добавка - 0,000001-42,6; основа - остальное.

В качестве целевой добавки может быть гипооксидант, например янтарная кислота, или витамины, или биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, или их физиологически приемлемая смесь, например, при следующем их количестве в составе препарата (мас.%):

гипооксидант - 0,001-2,0: витамины - 0,001-30,6; биогенные элементы - 0,000001-10,0.

В состав предлагаемого препарата могут входить, например, следующие витамины: фолиевая кислота (витамин В₉), или цианокобаламин (витамин B₁₂), или пиридоксин (витамин В₆), или аскорбиновая кислота (витамин С), или пантотенат кальция (витамин В₅), или рибофлавин (витамин В₂), или d-α-токоферол (витамин Е), или ретинол (витамин А), или витамин F, или их смесь при следующем их содержании в препарате (мас.%):

фолиевая кислота - 0,00015-0,5; цианокобаламин - 0,00001-0,1; пиридоксин - 0,00015-5,0; аскорбиновая кислота - 0,000018-10,0; рибофлавин - 0,000015-2,0; пантотенат кальция - 0,00015-5,0; d-α-токоферол (в водорастворимой форме) - 0,000047-4,0; бета-каротин (в водорастворимой форме) - 0,000025-2,0; витамин F (в водорастворимой форме) - 0,0008-2,0.

В состав предлагаемого препарата могут входить следующие биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, например, цинк, или марганец, или медь, или бор, или кремний, или их физиологически приемлемая смесь при следующем содержании элементов в препарате (мас.%):

цинк - 0,00002-5,0; марганец - 0,000001-0,5; медь - 0,00001-0,1; бор - 0,00002-1,4; кремний - 0,00003-3,0

В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтический препарат для наружного и местного применения на основе сигетина выполнен в виде жидкости, например, раствора, суспензии или эмульсии, или мазеобразной мягкой лекарственной формы, например, мази, геля или крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например, суппозиториев или желатиновых капсул для ректального или вагинального применения.

В качестве основы в препарате для наружного и местного применения, содержащем сигетин, предлагаются гиперосмолярные вещества или физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ, в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные, например, реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата.

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу.

При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи. Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения, обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2001 г., www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения с сигетином является эффективный транспорт активного вещества через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему, а также депонирования части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки.

При чрескожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например, водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер, транспортируя растворенные в них активные вещества в кровеносную систему. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиловидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемость эпидермиса.

Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2001, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Сигетин, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает через транэпидермальный барьер и слизистые оболочки в кровеносную систему. Причем при чрескожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермоса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в кровоток обеспечивает их достаточно стабильный уровень в плазме крови в течение продолжительного времени.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и сигетина изготавливаются жидкие лекарственные формы препарата для наружного и местного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанол-268), поливинил-пирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других, позволяет получить мягкие формы препарата с активным веществом сигетин: мазей, кремов, гелей, суппозиториев, обеспечивающих высокую проницаемость активных веществ в систему кровообращения.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрескожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Янтарная кислота (или ее соли, например сукцинат) является гипооксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии. www.medmoskva.ru/news/Out.aspx?Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В.Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).

Кроме того, применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин B₉) относится к витаминам группы В. Ее молекулярная масса составляет 441,4 г/моль, слабо растворима в воде (1-2) мкг/мл, растворима в разбавленной кислоте, легко растворима в разбавленных щелочах (//uniargo.ru/spictures/56.jpg). Она потенцирует действие эстрогенов («Клиническая фармакология и фармакотерапия», глава 19. «Эстрогены», www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part19/19-31.htm), а при совместном применении с сигетином усиливает его терапевтическую активность (Инструкция по применению таблеток сигетина www.regmed.ru). Кроме того, фолиевая кислота обладает эстрогеноподобным действием - она может замедлять наступление менопаузы и ослаблять ее симптомы (Тест-система VitaFast®Folic Acid (Vitamin B9), www.komprod.com/ru/products/65/124/160/print-ok.html), в связи с этим позволяет снижать прием гормонов при заместительной терапии климакса (//diamedcom.ru/php/ content.php?group=2&id=4663). Она необходима организму для продуцирования новых клеток кожи, клеток волос (www.breath.ru/htms/a94.htm).

Фолиевая кислота совместно с витамином В₆ и В₁₂ обеспечивает основу для нормализации коллагена (Описание препарата Остео Комплекс, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-03.html), входящего в состав кожи, костей, сосудов и других тканей организма. Фолиевая кислота принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии. Положительно влияет на функции кишечника и печени, повышает содержание холина в печени и препятствует ее жировой инфильтрации. Она поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец. Фолиевая кислота снижает опасное повышение уровня гомоцистеина (www.medolina.ru. Daily Health News August, 15, 2005), что уменьшает риск сердечно-сосудистых нарушений (//diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=4663). Фолиевая кислота помогает сохранять умственные способности в старости (www.medportal.ru/mednovosti/news/2007/01/19/acid/). Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты, и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей (//itnews.com.ua/28325.html).

Недостаток фолиевой кислоты в организме может приводить к активации протоонкогенов, которые принимают непосредственное участие в появлении раковых клеток (www.medportal.ru/mednovosti/news/2001/12/21/meat/). Фолиевая кислота применяется в качестве средства химопрофилактики на ранних стадиях рака толстой кишки и ее предшественников - аденоматозных полипов (В.А.Драудин-Крыленко и др. «Подавление суперэкспрессии протоонкогена орнитиндекарбоксилазы в аденоматозных полипах толстой кишки при назначении больным высоких доз фолиевой кислоты», СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ:: том 06/N3/2004, www.consilium-medicum.com/media/onkology/04_03/124.shtml).

В первую очередь от нехватки фолиевой кислоты страдает костный мозг. Клетки-предшественники эритроцитов, образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размерах, образуя мегобласты и приводя к мегобластной aнемии (//itnews.com.ua/28325.html). Кроме того, дефицит фолиевой кислоты повышает вероятность возникновения рака прямой кишки, рака молочной железы и рака гортани (www.medportal.ru/mednovosti/news/2006/06/13/larynx/).

Фолиевая кислота участвует в синтезе аминокислот, нуклеотидов, нуклеиновых кислот; необходима для нормального эритропоэза. Фолиевая кислота требуется организму для адсорбции других витаминов группы В, то есть дефицит фолиевой кислоты может привести к дефициту других витаминов этого комплекса. Фолиевая кислота стимулирует производство соляной кислоты в желудке, что важно для большинства людей старше 40 лет с низкой кислотностью желудочного сока. Она необходима для образования и оптимального функционирования нервной системы и костного мозга (//vita.x51.ru/pub1/3-1-0-5). Симптомами недостаточности фолиевой кислоты являются анемия, утомление, слабость, беспокойство, подавленность, чувство страха, бессонница, рассеянность, забывчивость, враждебность, паранойя, головная боль, обмороки, нарушение пищеварения, воспаленный язык, воспаленная слизистая оболочка губ, диарея, снижение веса, преждевременное поседение и др. Многие из этих симптомов характерны и для климактерических расстройств.

Действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани, антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное, дерматотропное, онкопротекторное и др. (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru).

Эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту фолиевой кислоты (www.vitamini.ru/encyclopedia/info.aspx?id=23).

Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News August, 15, 2005). Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот. Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек. Он также участвует в метаболизме жиров и углеводов, важен для нормального роста, а также регенерации фолиевой кислоты (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpm/hnh_maininfovit_index_basics_b12.htm).

Цианокобаламин (витамин B₁₂) показан при различных видах анемии, дистрофии миокарда, заболеваниях печени, при мигрени. Промышленно выпускается в виде 0,02% и 0,05% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=3809). Он обладает выраженным липотропным действием, предупреждает жировую инфильтрацию печени, повышает потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии. Витамин В₁₂ участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных системы, витамин В₁₂ усиливает иммунитет. Цианокобаламин играет важную роль в регуляции функций кроветворных органов: он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, необходимых для процесса эритропоэза, активно влияет на накопление в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. От обеспечения цианокобаламином зависит широкий спектр эмоциональных и познавательных способностей. Поддержание его оптимального уровня в организме способствует предотвращению депрессий, старческого слабоумия и спутанности мышления, помогает сдерживать распад умственной деятельности в результате СПИДа.

Цианокобаламин помогает нормализировать пониженное кровяное давление. При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты. Витамин В₁₂ помогает преодолевать бессонницу, а также помогает приспособиться к изменению режима сна и бодрствования, что объясняется его участием в синтезе мелатонина. Целесообразно применение витамина В₁₂ при лучевой болезни, заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, энцефаломиелит, радикулит, полимиелит, ДЦП, и др.), аллергических заболеваниях (астма, крапивница) (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=24), а также псориазе, герпетиформном дерматите, нейродермитах, фотодерматозах и др. (www.37.com.ua/notes.php?lek=3809).

Пиридоксин (витамин B₆), промышленно выпускается в виде 5% водного раствора (www.37.com.ua/notes.php?lek=1916). Он способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; способствует нормализации метаболизма эстрогенов; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов, в фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гистамина, улучшает усвоение ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, стимулирует гемопоэз, улучшает липидный обмен при атеросклерозе. Кроме того, пиридоксин показан при сахарном диабете, так как снижает содержание гликозилированного гемоглобина, он действует, как диуретик, снижая повышенное кровяное давление и, таким образом, защищая сердечно-сосудистую систему сразу несколькими способами; он эффективен при депрессиях, так как положительно влияет на выработку норэпинефрина и серотонина. При приеме эстрогенсодержащих препаратов возникает сильный дефицит витамина B₆ (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=22).

Рибофлавин (витамин В₂), являясь синергистом пиридоксина, требуется для взаимопревращений различных форм витамина B₆ (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_mainmfovit_index_basics_b6.htm). Кроме того, он применяется при депрессиях иноволюционного возраста, острых и хронических гепатитах, себорееподобных и несеборейных дерматитах, опоясывающем лишае, нейродермитах, псориазе, экссудативных диатезах (www.37.com.ua/notes.php?lek=1916).

Водорастворимая пантотеновая кислота (витамин В₅) как составляющая кофермента А играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров, и поэтому важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей. Она вовлечена в реакции, которые обеспечивают энергией клетку, а также принимают участие в синтезе жизненно необходимых соединений, таких как стеролы (например, холестерин), гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны), нейротрансмиттеров (например, ацетилхолин), фосфолипидов (компоненты клеточных мембран), порфирина (компонент гемоглобина), антител, а также принимает участие в метаболизме лекарств.

Пантотеновая кислота используется для лечения различных заболеваний печени и при артрите, для лечения запоров у пожилых людей, против облысения, для предотвращения задержки мочи после операций. Обычно применяется пантотенат кальция или пантенол, которые хорошо растворимы в воде и в организме легко превращаются с пантотеновую кислоту. Витамин В₁₂ содействует включению свободной пантотеновой кислоты в кофермент А. Аскорбиновая кислота снижает тяжесть проявления недостаточности пантотеновой кислоты. Пиридоксин, фолиевая кислота и биотин необходимы для эффективной утилизации пантотеновой кислоты («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_panto.htm). Пантотеновая кислота необходима для нормального поглощения и метаболизма фолиевой кислоты (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=20).

Водорастворимый витамин рибофлавин действует как посредник при переносе электронов в различных окислительно-восстановительных реакциях. Тем самым он участвует во множестве реакций метаболизма углеродов, жиров и белков, а также в реакциях по производству энергии в дыхательной цепи. Рибофлавиновые коферменты играют важную роль при превращениях пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b2.htm).

Рибофлавин необходим для образования красных кровяных телец и антител, для дыхания клеток и роста. Он облегчает поглощение кислорода клетками кожи, ногтей и волос, улучшает состояние органов зрения, играет большую роль в предотвращении катаракты. Рибофлавин оказывает положительное воздействие на слизистые оболочки пищеварительного тракта, сводит к минимуму негативное воздействие различных токсинов на дыхательные пути. Дефицит рибофлавина отражается на тканях, богатых капиллярами и мелкими сосудами (ткань мозга). При дефиците частым проявлением может быть церебральная недостаточность разной степени выраженности. Недостаток рибофлавина может приводить к нарушению усвоения железа и ослаблять щитовидную железу (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=16). Он выпускается в виде 1% раствора рибофлавин-мононуклеотида, позволяющего растворять его в гидрофильной основе при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.

Водорастворимая аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в метаболизме фолиевой кислоты, в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов (www.recipe.ru/docs/ls/index.php?action=descr-drug-table&filter=bysearch&filter_param = acкopбинoвaя % 20 киcлoтa &drugid =1261).

Аскорбиновая кислота улучшает способность организма усваивать кальций и железо, выводить токсичные медь, свинец и ртуть; значительно увеличивает устойчивость витаминов В₁, В₂, А, Е, пантотеновой и фолиевой кислот; предохраняет холестерин липопротеидов низкой плотности от окисления и, соответственно, стенки сосудов от отложения окисленных форм холестерина (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=13). Она повышает эластичность и прочность кровеносных сосудов, блокирует токсические вещества в крови, укрепляет зубы и десны, является антиоксидантом.

Аскорбиновая кислота необходима для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при заболеваниях печени, различных инфекциях, простудах, при физических и умственных нагрузках, диабете. Она играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов; участвует в синтезе коллагена и проколлагена, обеспечивающих структуру мышц, сосудистых тканей, костей и хрящей, регулирует свертываемость крови, нормализует проницаемость капилляров; необходима для кроветворения, оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие, является фактором, защищающим организм от последствий стресса, усиливает репаративные процессы, увеличивает устойчивость к инфекциям. Аскорбиновая кислота может применяться для профилактики раковых заболеваний, например, таких как рак толстой кишки, пищевода, мочевого пузыря и эндометрия (http://vitammi.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=13).

Витамин С желательно употреблять вместе с витамином Е, так как в организме они действуют синергично, усиливая действие друг друга, как антиоксиданты (патент RU №2275192, А61К 31/015, 2006.04.27). Промышленно выпускается в виде раствора для инъекций (5% или 10%), позволяющего растворять его в гидрофильной основе при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.

Витамин Е (d-α-токоферол) участвует в формировании коллагеновых и эластичных волокон межклеточного вещества, замедляет старение, предотвращает появление старческой пигментации. Он улучшает циркуляцию крови, необходим для регенерации тканей, полезен при предменструальном синдроме и лечении фиброзных заболеваний груди. Витамин Е обеспечивает нормальную свертываемость крови и заживление, снижает возможность образования шрамов от некоторых ран, снижает кровяное давление, способствует предупреждению катаракт, снимает судороги ног, поддерживает здоровье нервов и мускулов, укрепляет стенки капилляров, предотвращает анемию. В качестве антиоксиданта витамин Е защищает клетки от повреждения, замедляя окисление липидов (жиров) и формирование свободных радикалов. Он защищает другие растворимые жирами витамины от разрушения кислородом, способствует усвоению витамина А и защищает его от кислорода.

Витамин Е предотвращает повышенную свертываемость крови, благоприятно влияет на периферическое кровообращение, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, образовании гонадотропинов, развитии плаценты. Его эффективность повышается в присутствии других питательных веществ-антиоксидантов. Так противораковое защитное действие токоферола особенно заметно повышает аскорбиновая кислота.

Некоторые показания к применению: климактерические вегетативные нарушения, заболевания связочного аппарата и мышц, дегенеративные и пролиферативные изменения суставов и связочного аппарата позвоночника и крупных суставов, дерматомиозиты, некоторые дерматозы, псориаз, спазм периферических сосудов, как антиоксидант в комплексном лечении при многих заболеваниях, в герантологии (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=12). В настоящее время получена водорастворимая форма витамина Е (Субстанции для косметической промышленности, www.akvion.ru/catalog/skk/), позволяющая применять его с гидрофильной основой при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий.

Ретинол (витамин А) один из основных антиоксидантов. Он способен подавлять разрушение клеток свободными радикалами. Витамин А играет существенную роль в формировании эпителиальной ткани, входящей в состав кожи, желез и слизистых оболочек, органов дыхания, пищеварительного и мочеполового тракта. Он поддерживает местный иммунитет жизненно важных органов, способствует обновлению клеток кожи и их нормальному функционированию. Витамин А эффективно используется при комплексном лечении многих кожных заболеваниях. Он усиливает иммунитет организма, поэтому особенно необходим пожилым людям с ослабленным иммунитетом. Для усиления эффективности ретинола его необходимо применять одновременно с токоферолом. Кроме того, при низком содержании цинка в организме витамин А плохо усваивается (http//vita.x51.ru/publ/4-1-0-10).

В настоящее время получена водорастворимая форма витамина А в виде провитамина А - бета-каротина (Субстанции для косметической промышленности, www.akvion.ru/catalog/skk/), позволяющая применять его с гидрофильной основой при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий. Водорастворимая форма бета-каротина оказывает регулирующее влияние на различные звенья клеточного и гуморального иммунитета (Т- и В-лимфоциты, иммуноглобулины, фагоцитарную активность). Кроме этого, этот препарат обладает одновременно антиокисдантным и антигипоксантным свойствами. Его прием нормализует показатели перекисного окисления липидов и повышает активность защитных ферментов антиоксидантной системы (Е.Г.Бочкарев, Ю.В.Сергеев. «Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиосидантными и антигипоксантными свойствами», www.olifen-corp.ru/3.html).

Витамин F - смесь ненасыщенных жирных кислот (линолевой и линоленовой) или их эфиров. Он используется при лечении различных кожных заболеваний, увлажняет кожу, способствует истончению слоя подкожного жира. В настоящее время получена водорастворимая форма витамина F (www.akvion.ru/catalog/skk/skkvitaminf.php), позволяющая применять его с гидрофильной основой при производстве мазей, кремов, гелей эмульсий. Витамин F обладает репаративным действием при обработке ран, ожогов и язв (www.icsti.su/base/base2/tec/1.485.shtml).

Цинк является компонентом более чем 200 ферментов (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Он обеспечивает перенос двуокиси углерода, стабильность биологических мембран, способствует заживлению ран (http://vitamini.solvay-pharma.ru/elements/article.aspx?id=1816). Цинк принимает участие в процессах деления и дифференцировки клеток, формировании Т-клеточного иммунитета, функционировании многих ферментов, инсулина поджелудочной железы, антиоксидантного фермента супероксида дисмутазы, полового гормона дигидрокортикостерона, играет важную роль в процессах регенерации кожи, роста волос, ногтей, секреции сальных желез. Он способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови.

Цинк укрепляет иммунную систему организма, способствует заживлению ран, поскольку играет важную роль в синтезе белков (www.microelements.ru/Zn). Цинк воздействует на активность гормонов гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы. Под влиянием его соединений усиливается активность гонадотропных гормонов гипофиза. Установлено, что гипогликемическое действие инсулина зависит от цинка, который постоянно присутствует в инсулине. Цинк обладает липотропными свойствами, нормализуя жировой обмен, повышая интенсивность распада жиров в организме и предотвращая ожирение печени (//athlete.ru/books/nutrition_pshendin/7_mineralu_makro-i-mikroelementy.htm).

Цинк снижает усвоение меди (патент RU №2275192, А61К 31/015, 2006.04.27).

Недостаточная концентрация цинка в организме ведет к тяжелым последствиям: шизофрении и психическим расстройствам, диабету, аденоме простаты, катаракте, болезням сердца, повреждению мозга и нервной системы, нарушению функции иммунной системы, нарушению пищеварения и пищевой аллергии, язвенной болезни. При дефиците цинка происходит накопление токсичных металлов, плохо заживают раны, может развиться остеопороз, кожные болезни, чрезмерная усталость и потеря аппетита, нарушения слуха, множество симптомов дисбаланса сахара в крови. Злокачественные опухоли легче развиваются на фоне пониженного уровня цинка.

Добавки цинка стимулируют выработку белых кровяных клеток - одного из противоопухолевых компонентов иммунной системы, и поддерживают общую активность Т-лимфоцитов и естественных противоопухолевых клеток (натуральных киллеров). Кроме того, цинк необходим для выработки тимулина - главного гормона вилочковой железы. Добавки кальция способны снижать усвоение цинка почти на 50% (//mirzdorovia, com.ua/spravka2.php). Цинк обеспечивает нормальное протекание обменных процессов, участвует в процессах восстановления костной ткани после переломов и при потере костной массы у людей в преклонном возрасте (www.osteoform.ru/products/calc.htm).

Медь участвует в механизме ферментного катализа и переносе электронов. Она необходима для улучшения гормонального фона у женщин; важна при остеопорозе и заболеваниях костно-суставного аппарата; необходима людям, страдающим рассеянным склерозом; необходима при нарушениях функций щитовидной железы. Она участвует в синтезе эритроцитов (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Медь необходима для поддержания способности сердца перекачивать кровь, для предотвращения аневризм и обеспечения роста прочной артериальной соединительной ткани, устойчивой к разрывам. Она необходима для выработки коллагена, дает прекрасные результаты при лечении ревматоидного артрита.

Медь важна для поддержания баланса микрофлоры, сдерживающего роста дрожжевых микроорганизмов (//mirzdorovia, com.ua/spravka2.php). Медь является жизненно важным элементом, который входит в состав многих гормонов, ферментов, дыхательных пигментов, участвует в процессах обмена веществ, в тканевом дыхании и т.д. Медь имеет большое значение для поддержания нормальной структуры костей, хрящей, сухожилий (коллаген), эластичности стенок кровеносных сосудов, легочных альвеол, кожи (эластин). Медь входит в состав миелиновых оболочек нервов, а также многих ферментов. Усиленный прием цинка и молибдена может привести к дефициту меди.

Марганец, железо, аскорбиновая кислота способны снижать усвоение меди. Цинк, железо, кобальт (в умеренных физиологических дозах) повышают усвоение меди организмом. В свою очередь, медь может тормозить усвоение организмом железа, кобальта, цинка, витамина А. Гормональные средства способствуют усиленному выведению меди из организма (www.microelements.ru/Cu).

Марганец необходимый элемент для защиты клеток организма. Он требуется для роста, воспроизведения, заживления ран, максимальной эффективности работы мозга и правильного метаболизма сахаров, инсулина и холестерина. Без оптимального количества марганца возрастает риск ревматоидного артрита, остеопороза, катаракт, рассеянного склероза и заболеваний типа эпилепсии. Добавки кальция и железа могут оказывать антагонистическое воздействие на усвоение марганца. Усвоению марганца способствуют цинк и витамин С. Марганец необходим при болезнях сердца и врожденных дефектах, для профилактики и лечения болезней костей и суставов, неврологических заболеваниях, при астматических состояниях (//mirzdorovia, com.ua/spravka2.php).

Марганец участвует в синтезе и обмене нейромедиаторов в нервной системе; препятствует свободно-радикальному окислению, обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает нормальное функционирование мышечной ткани; участвует в обмене гормонов щитовидной железы; обеспечивает развитие соединительной ткани, хрящей, костей; усиливает гипогликемический эффект инсулина; повышает гликолитическую активность; повышает интенсивность утилизации жиров; снижает уровень липидов в организме; противодействует жировой дегенерации печени; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В, холина, меди; участвует в обеспечении репродуктивной функции; необходим для нормального роста и развития организма.

Основными проявлениями дефицита марганца являются утомляемость, слабость, головокружение; плохое настроение; ухудшение процессов мышления, способности к принятию быстрых решений, снижение памяти; нарушения сократительной функции мышц; дегенеративные изменения суставов, склонность к растяжениям и вывихам, остеопороз в климактерическом периоде; нарушения пигментации кожи, появление мелкой чешуйчатой сыпи, витилиго; задержка роста ногтей и волос; снижение уровня «полезного» холестерина в крови, нарушения толерантности к глюкозе, нарастание избыточного веса, ожирение; бесплодие, дисфункция яичников, ранний климакс, преждевременное старение; расстройства иммунитета аллергические реакции, риск онкологических заболеваний. Всасыванию марганца в желудочно-кишечном тракте способствуют витамины b), E, фосфор и кальций (в умеренных количествах), а препятствием является избыточное поступление фосфора и кальция (www.microelements.ni/Mn). Марганец способствует усвоению кальция в организме (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Глюконат марганца стимулирует активность природного фермента, содержащегося в коже - СОД (супероксид-дисмутазы).

Бор играет существенную роль в обмене углеводов и жиров, ряда витаминов и гормонов, влияет на активность некоторых ферментов (www.microelements.ru/B). Бор повышает естественный уровень эстрогена и тестостерона у женщин. Он защищает от размягчения кости, при дополнительном приеме бора в два раза снижается потеря кальция у женщин. Бор снижает содержание оксалатов в моче и препятствует образованию камней в почках. При дефиците бора снижается уровень женских половых гормонов, что вызывает целый ряд опасных заболеваний, в том числе и остеопороз (www.osteoform.ru/products/calc.htm). У женщин в период менопаузы устранение дефицита бора сопровождается повышением уровня 17 бета-эстрадиола в сыворотке крови и меди в плазме крови. Улучшаются показатели ЭЭГ, память, нормализуются поведенческие реакции.

У женщин в возрасте 48-82 лет в период постменопаузы нехватка бора вызывает ухудшение минерального обмена и состояние костной ткани, что свидетельствует о том, что бор является важнейшим элементом в профилактике и лечении остеопороза. Недостаточное содержание витамина D усиливает влияние дефицита бора на обмен кальция, магния, фосфора. Бор тормозит всасывание организмом аскорбиновой кислоты, флавоноидов, серосодержащих аминокислот. Имеется положительная корреляция между метаболизмом бора и цинка. Иногда бор применяют для вытеснения меди из организма (www.microelements.ru/B).

Бор повышает чувствительность клеток к эстрогенам, при этом, несмотря на низкий уровень эстрогенов, развитие остеопороза приостанавливается. Кроме того бор усиливает клеточный синтез белков и подавляет действие фермента, разрушающего белки (коллагеназы), то есть предотвращает разрушение белковой основы хряща, помогая восстановлению баланса между его синтезом и распадом. Бор выступает в качестве катализатора химических реакций, благодаря которым происходит усвоение кальция. Бор препятствует вымыванию из костей кальция и разряжению их структуры, способствует поддержанию гормонального равновесия в организме, усвоению кальция костной тканью. При остеопорозе и заболеваниях суставов рекомендуемая суточная норма бора от 6 до 12 мг. По данным международной программы химической безопасности IPCS, допустимо потребление до 28 мг бора в сутки (АИФ №5, 2007 г, стр.16. «Фундамент здоровья суставов»).

Кремний является основным элементом в строении соединительной ткани - основного белка мышц, сухожилий и связок. Основная роль кремния - участие в химической реакции, скрепляющей отдельные волокна коллагена и эластина. Кремний важен для хрящевого и скелетного роста. Показан при нарушениях соединительной ткани, болезней костей, связок, хрящей, остеопорозе, парадонтозе, артрозе, плохом росте и ломкости ногтей и волос (www.osteoform.ru/products/calc.htm). В наиболее высоких концентрациях кремний содержится в стенках аорты, трахеи, связках, костях, коже (особенно в эпидермисе), волосах, лимфоузлах.

При дефиците кремния в организме наблюдается слабость соединительной ткани (бронхолегочная система, связки, хрящи), слабость костной ткани (остеопороз), истончение, ломкость, выпадение волос, наклонность к воспалительным заболеваниям желудка и кишечника, холестеринемия, ранее развитие атеросклероза (www.microelements.ru/Si). Кремний в больших количествах содержится в соединительной ткани, так как служит связующим агентом между коллагеном и гидролизированными аминокислотами, присутствуя в протеогликанах. Его недостаток в организме ведет к множественным костным деформациям из-за повреждения и задержки созревания коллагена и гликозаминогликанов, а также к снижению экстрацеллюлярного матричного синтеза. Наиболее биологически активными являются кремнеорганические вещества, которые могут быть растворены и абсорбированы. При этом биологическая доступность, например, метилсиланотриолсиликата намного выше, чем магнийалюмосиликата: 80% против 1% (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/).

Предложенные концентрации витаминов и биогенных элементов зависят от назначения фармакологического препарата для наружного и местного применения. Малые концентрации применяются в композициях для усиления пролиферативной активности клеток (А.Н.Децина "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm). Высокие концентрации этих веществ применяются при наружном и местном введении их в кровь в допустимых суточных дозах, эквивалентных пероральному введению.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с сигетином в предлагаемом препарате разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например, проксанол-268, поливинилпирролидон, например, 8000±200 или 12600±2700;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Высокими гиперсомолярными свойствами обладают неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид - и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон. Они легко наносятся на поверхность кожи и равномерно по ней распределяются, сохраняя при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

Способность полиэтиленоксидов (ПЭО) обеспечивать препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы.

1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.174; 227-235).

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии - 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; воды дистиллированной - 96%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.

Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях от 0,01 до 0,5%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение.

Благодаря тому что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_O42007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/boiakovskii.doc).

При необходимости в препарат может быть добавлен консервант, например, нипогин.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси, лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

С использованием сигетина и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального и вагинально применения.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество - сигетин, а также целевые добавки в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества - сигетин, а также целевые добавки в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток в течение длительного времени до высыхания мази.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через транэпидермальный барьер. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через транэпидермальный барьер.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабо-щелочной среды слизистых оболочек (рН 7,3-7,6) желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.

Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для ректального ввода активного вещества, а вагинальные капсулы - для лечения заболеваний мочеполовой системы у женщин.

В предлагаемом фармакологическом препарате сигетин, обладающий рядом вышеуказанных свойств, уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства у женщин при менопаузе.

В состав данного препарата входят также:

- фолиевая кислота, которая усиливает терапевтическую активность сигетина, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы, причем концентрация фолиевой кислоты в препарате может регулироваться величиной рН, так как ее растворимость повышается в слабых кислотах и щелочах;

- цианокобаламин (витамин B₁₂), который повышает эффективность фолиевой кислоты, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- пиридоксин (витамин B₆), который способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- рибофлавин (витамин В₂), коферменты которого играют важную роль при превращении пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы; сохраняет здоровой кожу, ногти, волосы;

- аскорбиновая кислота (витамин С), которая участвует в метаболизме фолиевой кислоты, значительно увеличивает устойчивость фолиевой кислоты и других витаминов, а также имеет ряд вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- d-α-токоферол (витамин Е) в водорастворимой форме, который участвует в формировании коллагеновых волокон, поддерживает кожу в здоровом состоянии, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- пантотенат кальция, который в виде пантотеновой кислоты важен для поддержания и восстановления всех клеток тканей, способствует заживлению ран, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- витамин А в виде водорстворимого бета-каротина, который поддерживает кожу, волосы и ногти в здоровом состоянии, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- витамин F (смесь ненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой - или их эфиров) в водорастворимой форме, который обеспечивает здоровое состояние кожи и волос, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- цинк, например, в виде хлорида или глюконата, который играет важную роль в процессах регенерации кожи, роста волос, ногтей, нормализует обменные процессы, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- медь, например, в виде сульфата или глюконата, которая необходима для улучшения гормонального фона у женщин, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- марганец, например, в виде ацетата или глюконата, который участвует в обмене гормонов щитовидной железы; обеспечивает развитие соединительной ткани, хрящей, костей; необходим для нормального роста костной ткани, формирования хрящей и синовиальной жидкости для смазывания суставов, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- бор, например, в виде аминокислотного хелата (или фруктобората, препараты «Фруктес-В», «Бора Бора»), или трибора цитрата, аспартата, глицината), который повышает чувствительность клеток к эстрогенам, выступает в качестве катализатора химических реакций, благодаря которым происходит усвоение кальция, а также имеет ряд других вышеуказанных свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы;

- кремний, например, в виде метилсиланотриолсиликата (или 1 хлорметилсилатран или гидрофильный силатран), который показан при нарушениях соединительной ткани, болезней костей, связок, хрящей, остеопорозе, парадантозе, артрозе, плохом росте и ломкости ногтей и волос, а также имеет ряд других вышеуказанный свойств, полезных при комплексной профилактике и комплексном лечении менопаузальных нарушений 1-ой, 2-ой, и 3-ей группы

Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемом фармакологическом препарате обеспечивает быструю доставку активного вещества и целевых добавок к клеткам ткани и в кровоток, минуя печень, что снижает побочные действия предложенного препарата, кроме того, гиперосмолярная основа является консервантом для предлагаемого препарата.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в месте нанесения препарата за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей. Она легко наносится на поверхность кожи, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активного вещества и целевых добавок в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Применение витаминов и элементов в предлагаемом препарате совместно с сигетином усиливает его терапевтическое действие.

Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.

Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.

В 100 г 1,0% раствора содержится, г:

сигетин - 1,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; борааспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,2; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; поливинилпирролидон 8000±2000 - 6,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.

В 100 г 0,5% раствора содержится, г:

сигетин - 0,5; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; 1 хлорметилсилатран - 0,01; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; янтарная кислота - 0,1; полиэтиленоксид - 400-10,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3.

В 100 г 0,25% раствора содержится, г:

сигетин - 0,25; витамины группы В - 0,002; полиэтиленоксид - 400-20,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 4. Линимент №1.

В 100 г 2,0% линимента содержится, г:

сигетин - 2,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; 1,2-пропиленгликоль - 60,0; вода очищенная до 100 г.

Пример №5. Линимент №2.

В 100 г 1,0% линимента содержится, г:

сигетин - 1,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; витамины группы В - 0,002; 1,2-пропиленгликоль - 50,0; проксанол - 268 - 5,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 6.

Линимент №3.

В 100 г 0,5% эмульсии содержится:

сигетин - 0,5; витамины группы В - 0,002; ПЭО-400 - 60,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 7. Крем №1.

В 100 г 1,0% крема содержится, г:

сигетин - 1,00; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; вазелин - 22,00; глицерин - 17,00; 1,2-пропиленгликоль - 12,00; эмульгатор №1 - 10,00; фосфатный буферный раствор - 14,00; вода очищенная до 100 г.

Пример 8. Крем №2.

В 100 г 0,5% крема содержится, г:

сигетин - 0,5; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; витамины группы В - 0,002; вазелин - 22,00; глицерин - 17,00; 1,2-пропиленгликоль - 12,00; эмульгатор №1 - 10,00; фосфатный буферный раствор - 14,00; вода очищенная до 100 г.

Пример 9. Крем №3.

В 100 г 0,25% крема содержится, г:

сигетин - 0,25; витамины группы В - 0,002; 1,2-пропиленгликоль - 35,00; ПЭО-400 - 25,00; проксанол-268 - 18,00; вода очищенная до 100 г.

Пример 10. Мазь №1.

В 100 г 1,0% мази содержится, г:

сигетин - 1,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; полиэтиленоксид ПЭО-400 - 28,00 проксанол-268 - 20,00; вода очищенная до 100 г.

Пример 11. Мазь №2.

В 100 г 0,5% мази содержится, г:

сигетин - 0,5; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; проксанол-268 - 24,0; 1,2-пропиленгликоль - 50,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 12. Мазь №3.

В 100 г 0,25% мази содержится, г:

сигетин - 0,25; витамины группы В - 0,002; ПЭО-400 - 70,0; проксанол - 268-20,0; вода очищенная до 100 г.

Пример 13. Гель №1.

В 100 г 1,0% геля содержится, г:

сигетин - 1,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; борааспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; гиалуронат натрия - 0,30; очищенная вода до 100 г.

Пример 14. Гель №2.

В 100 г 0,5% геля содержится, г:

сигетин - 0,5; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; борааспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; гель полиэтиленоксида 1500 - до 100 г.

Пример 15. Гель №3.

В 100 г 0,25% геля содержится, г:

Пример 16. Смесь для приготовления суппозиториев №1.

В 100 г 1% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин - 1,0; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; токоферол в водорастворимой форме - 0,00005; бета-каротин в водорастворимой форме - 0,001; витамин F в водорастворимой форме - 0,01; проксанол-268 - 60,0; полиэтиленоксид-400 - 15,0; вода очищенная до 100 г.

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием сигетина 0,025 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 17. Смесь для приготовления суппозиториев №2.

В 100 г 0,5% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин - 0,5; цинка хлорид - 0,006; марганца ацетат - 0,002; меди сульфат - 0,0001; 1 хлорметилсилатран - 0,01; бора аспартат - 0,001; янтарная кислота - 0,5; витамины группы В - 0,002; витамин С - 0,01; проксанол-268 - 64,0; полиэтиленоксид-400 - 16,0; вода очищенная - до 100 г.

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием сигетина 0,01 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).

Пример 18. Смесь для приготовления суппозиториев №3.

В 100 г 0,25% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

сигетин - 0,25; витамины группы В - 0,002; проксанол-268 - 66,0 полиэтиленоксид-400 - 8,0 вода очищенная до 100 г.

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г. с содержанием сигетина 0,005 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).

Пример 19. Желатиновые капсулы.

Мазью из примера 10 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы, стр.143).

На базе предложенного решения создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество сигетин, целевую добавку и гидрофильную осмолярную основу.

Предлагаемый препарат на базе сигетина, вышеуказанных целевых добавок и гидрофильной осмолярной основы значительно расширяет область применения известного активного вещества - сигетина, обеспечивает биодоступность препарата без нарушения целостности кожного покрова; увеличивает терапевтический эффект сигетина за счет компонентов, усиливающих его терапевтическое действие; замедляет менопаузу и ослабляет ее симптомы за счет эстрогеноподобного действия компонентов, входящих в состав препарата, более эффективно снижает климактерические расстройства, связанные с метаболическими нарушениями обмена в тканях, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов за счет антиатеросклеротических свойств сигетина и компонентов, входящих в состав препарата, снижает кардиологический риск и риск инсульта при применении препарата, а также снижают риск развития высокого кровяного давления, уменьшает климактерические дегенеративные изменения кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек за счет дерматотропных свойств сигетина и применяемых компонентов, снижает вероятность заболевания сахарным диабетом за счет свойств сигетина и применяемых компонентов, снижает вероятность заболевания раком молочной железы, раком прямой кишки и раком гортани за счет онкопротекторных свойств применяемых компонентов, снижает андрогенизацию женского организма при дефиците эстрогенов.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат сигетин известен с 1963 г. (Инструкция по применению сигетина, утвержденная Фармакологическим комитетом МЗ СССР 12 октября 1963 г.).

Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован для профилактики и лечения климактерических расстройств у женщин, особенно урогенитальных и дерматотропных.

Предлагаемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе сигетина может быть использован для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального и вагинального применения.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции для местного и наружного применения при климактерических расстройствах, содержащая сигетин, основу, целевую добавку при следующем соотношении компонентов (мас.%): сигетин - 0,001-2,0; целевая добавка - 0,000001-42,6; основа - остальное, при этом в качестве основы она содержит гидрофильные и/или гиперосмолярные вещества, а в качестве целевой добавки - вещества, выбранные из ряда: витамины, биогенные элементы, антиоксидант или их физиологически приемлемая смесь. Препарат обеспечивает расширение области применения известного препарата сигетина, повышение биодоступности препарата без нарушения целостности кожного покрова; усиление терапевтического эффекта сигетина. 4 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при климактерических расстройствах, содержащая сигетин, основу, целевую добавку, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
сигетин 0,001-2,0 целевая добавка 0,000001-42,6 основа остальное,

при этом в качестве основы она содержит гидрофильные и/или гиперосмолярные вещества, а в качестве целевой добавки - вещества, выбранные из ряда: витамины, биогенные элементы, антиоксидант или их физиологически приемлемая смесь.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве витаминов она содержит вещества, выбранные из ряда: фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, пантотенат кальция, рибофлавин, d-α-токоферол, ретинол витамин F или их смесь.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биогенных элементов она содержит вещества в виде физиологически приемлемых соединений, выбранных из ряда: цинк, марганец, медь, бор, кремний или их физиологически приемлемая смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что качестве антиоксиданта она содержит янтарную кислоту, ее соль или их смесь.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора для наружного применения, суспензии, эмульсии; или в виде мягкой лекарственной формы: крема, мази, геля; или в виде формируемой мягкой лекарственной формы: суппозиториев или капсул для ректального или вагинального применения.