СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 1998 года по МПК A61K9/14 A61J3/02 

Изобретение относится к области измельчения фармацевтических веществ.

Поскольку скорость растворения частицы может возрастать с увеличением площади поверхности, т.е. уменьшением размера частицы, предпринимались усилия, с тем, чтобы контролировать размер и диапазон размера лекарственных частиц в фармацевтических композициях с помощью множества способов, включающих различную технику измельчения, такую, как измельченную воздушной струей и мокрое измельчение. Однако специалисты в этой области подвергают критике способы измельчения, в частности, мокрое измельчение, из-за проблемы загрязнения. Например, в приготовлении фармацевтических веществ для орального и парентерального применения желательно, чтобы уровень общего загрязнения, например, тяжелыми металлами, не превышал 10 частей на миллион. Необходимость контролировать и свести к минимуму загрязнение особенно важна в измельчении парентеральных продуктов, что может создать опасность при попадании внутрь различных примесей. В различных мельницах, включая мельницы с измельчающимися средствами, для размола материалов обычно используют разные измельчающие среды, такие, как нержавеющая сталь, силикат циркония, стекло и другие, как правило, в форме сферических шариков. Однако использование сред из нержавеющей стали может привести к попаданию примесей железа, хрома и/или никеля в измельченный продукт с последующим его обесцвечиванием. Среды, выполненные из обычных материалов, таких как силикаты и окислы циркония, часто содержат цирконий, кремний, барий, свинец, гафний, иттрий, торий и уран, каждый из которых может попадать в продукт при измельчении, что является опасным. Среды из стекла могут содержать различные окислы щелочных металлов, которые не являются приемлемыми источником загрязнения. Кроме того, многие имеющиеся в наличии среды из стекла для тонкого измельчения представляют собой известково-натриевый тип, который не слишком подходит для измельчения продуктов, чувствительных к pH из-за высокой щелочности, которая может проявиться в процессе измельчения.

Liversidge и др. в патенте США N 5145684 и опубликованной европейской заявке EP-A-O-498492 описывает диспергируемые частицы, составляющие из лекарственного вещества, которое может быть рентгеновским контрастным агентом, с поверхностным модификатором, адсорбированным на их поверхности в количестве, достаточном, чтобы поддерживать средний размер частиц менее 400 нм. Частицы готовят диспергированием лекарственного вещества в жидкой дисперсной среде и мокрым измельчением в присутствии жесткой измельчающей среды. С помощью этого способа были получены частицы, свободные от неприемлемых примесей.

Тем не менее желательно достичь еще более сниженных уровней загрязнения. Это особенно важно, когда 1 лекарственное вещество измельчают в высокомощной мельнице, где загрязнение особенно вероятно, и/или 2 лекарственное вещество предназначено для парентерального применения, случай, когда риск, связанный с загрязненным продуктом, особенно велик.

Мы выявили, что тонко измельченные частицы лекарственных веществ со сниженным загрязнением можно получить размолом в присутствии измельчающей среды, включающей полимерную смолу.

Используемый здесь и в описании термин "лекарственное вещество" включает органический диагностический агент в дополнение к терапевтическому агенту в сфере его действия.

Более конкретно, в соответствии с этим изобретением предлагается способ получения частиц лекарственного вещества, как указано выше, который включает измельчение лекарственного вещества в присутствии измельчающей среды, содержащей полимерную смолу. Среда может включать частицы, состоящие преимущественно из полимерной смолы. В другом случае среда может включать частицы, имеющие сердцевину из традиционного материала для таких сред с покрытием из полимерной смолы.

Преимуществом этого изобретения является то, что предложенный способ получения измельченных частиц лекарственного вещества снижает загрязнение и/или обесцвечивание.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что предложенный способ тонкого измельчения лекарственного вещества, как описано выше, образует меньше тепла и снижает потенциальные проблемы, связанные с этим, такие, как химическая нестабильность и загрязнение.

Еще преимуществом изобретения является то, что способ обеспечивает улучшенный контроль за pH.

Другие преимущества станут очевидны в описании предпочтительных вариантов изобретения.

Это изобретение основывается частично на неожиданном открытии того, что лекарственные вещества, которые могут включать контрастные агенты изображения могут, готовиться в виде очень тонко измельченных частиц со сниженным уровнем загрязнения измельчением в присутствии измельчающей среды, включающей полимерную смолу. Хотя изобретение описано в связи с предпочтительными формами применения, т.е. лекарственными веществами для использования в фармацевтических композициях и агентах изображения для использования в рентгеновских контрастных композициях, оно будет полезно и в других применениях, таких, как измельчение частиц для косметических и фотографических композиций, где загрязнение также представляет собой проблему.

В способе согласно изобретению лекарственное вещество готовят в форме частиц его измельчением в присутствии измельчающей среды, включающей полимерную смолу.

Измельчающая среда может содержать частицы, предпочтительно сферические по форме, состоящие целиком из полимерной смолы. В другом варианте измельчающая среда может содержать частицы, включающие сердцевину с покрытием из полимерной смолы.

В общем, полимерные смолы, приемлемые для применения, являются химически и физически инертным, свободными от металлов, растворителя и мономеров, и должны быть достаточно твердыми и рыхлыми, чтобы не отталкиваться и не дробиться при измельчении. Подходящие полимерные смолы включают полистирены с поперечными связями, такие, как полистирен, поперечносвязанный с дивинилбензолом, стиреговые сополимеры, поликарбонаты, полиацетаты, такие, как Delrin^ТМ, винилхлоридные полимеры и сополимеры, полиуретаны, полиамиды, поли/тетрафторэтилены/, например, Teflon^ТМ, и другие фторполимеры, полиэтилены с высокой плотностью, полипропилены, целлюлозные эфиры и сложные эфиры, такие, как целлюлозацетат, полигидроксиметакрилат, полигидроксиэтилацетат, силикон, содержащий полимер, такие, как полисилоксаны и другие. Полимер может быть биоразлагающимся. Примеры биоразлагающихся полимеров включают поли/лактиды/, поли/гликолидные/ сополимеры лактидов и гликолид, полиангидриды, поли/гидроксиэтилметакрилат/, поли/иминокарбонаты/, поли/N-ацилгидроксипролиновые/сложные эфиры, поли/N-пальмитоилгидроксипролиновые сложные эфиры/, поли/капролактоны/ и поли/фосфазолы/. В случае биоразлагающихся полимеров примеси от самой среды могут метаболизироваться in vivo в биологически приемлемые продукты, которые выводятся из организма.

Плотность полимерной смолы может быть от 0,8 до 3,0 г/см³. Предпочтительными являются с более высокой плотностью, поскольку считается, что эти смолы более эффективны в уменьшении размера частиц.

Диапазон размера измельчающей среды 0,1 до 3 мм. Для тонкого размола предпочтительны частицы размером от 0,2 до 2 мм, а еще более предпочтительно - от 0,25 до 1 мм.

Материал сердцевины лучше выбирать из материалов, использующих в качестве измельчающих сред, когда они выполнены в виде шариков или частиц. Приемлемые материалы для сердцевины включают окислы циркония ( такие, как 95% окись циркония, стабилизированная магнезией или иттрием), силикат циркония, стекло, нержавеющая сталь, окись титана, окись алюминия, феррит и другие. Предпочтительные материалы для сердцевины имеют плотность более 2,5 г/см³. Выбор материала для сердцевины с высокой плотностью облегчает снижение размера частиц.

Оптимальная толщина полимерного покрытия на сердцевине составляет от 1 до 500 микрон, хотя в некоторых случаях могут использоваться другие толщины вне этого диапазон. Желательно, чтобы толщина полимерного покрытия была меньше диаметра сердцевины.

Сердцевина покрывается полимерной смолой по технологии, известной в данной области. Приемлемые технологии включают покрытие распылением, покрытые псевдожидким слоем и покрытие расплавом. Для улучшения сцепления между материалом сердцевины и покрытием могут быть предусмотрены связывающие слои. Сцепление полимерного покрытия с материалом сердцевины можно усилить обработкой материала сердцевины, которая способствует сцеплению, такой, как огрубление поверхности сердцевины, обработка коронным разрядом и другими средствами.

Процесс измельчения может быть сухим, например, измельчение в вальцовой мельнице, или мокрым, например мокрое измельчение. В предпочтительных вариантах это изобретение практикуется в соответствии со способом мокрого измельчения, описанном в патенте США N 5145684 и в опубликованной европейской заявке EP-A-O-498482. Таким образом, способ мокрого измельчения можно практиковать вместе с жидкой дисперсией и поверхностным модификатором так, как описано в этих публикациях. Подходящие жидкие среды для дисперсии включают воду, водные солевые растворы, этанол, бутанол, гексан, гликоль и другие. Поверхностный модификатор можно выбрать из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей, таких, как описаны в патенте США N 5145684, и их количество может быть от 0,1 до 90%, предпочтительно 1-80% по весу от общего веса сухой частицы.

В предпочтительных вариантах лекарственное вещество можно получить в субмикронных и нанопартикулатных размерах, т.е. менее 500 нм. Заявитель продемонстрировал, что можно получить частицы со средним размером менее 400 нм. В некоторых вариантах в соответствии с настоящим изобретением были получены частицы с размером менее 300 нм. Было особенно удивительно и неожиданно, что частицы такого тонкого размола были получены с такими низкими уровнями примесей.

Измельчение может осуществляться в любой мельнице. Подходящие мельницы выключают мельницу с воздушной струей, роликовую мельницу, шаровую, фрикционную, планетарную, вибрационную, песочную мельницы и мельницу с измельчающими бусинами. Если измельчающая среда состоит из полимерной смолы, предпочитается высокомощная мельница. Мельница может содержать вращающий вал.

Предпочтительные пропорции измельчающей среды, лекарственного вещества, возможной жидкой дисперсионной среды и поверхностного модификатора, находящихся в измельчающем сосуда, могут меняться в больших пределах, и зависят, например, от выбранного конкретного лекарственного вещества, его терапевтического или диагностического предназначения, размера, плотности измельчающей среды, типа выбранной мельницы и так далее. Способ можно осуществлять непрерывным, периодическим или полупериодическим процессом. В высокомощных мельницах желательно, чтобы измельчающая среда заполняла 70-90% объема камеры измельчения. С другой стороны, в вальцовых мельницах часто нужно, чтобы измельчающий резервуар был до половины заполнен воздухом, остальной объем содержит измельчающую среду и жидкую дисперсионную среду, при наличии таковой. Это обеспечивает каскадирующий эффект на ролики сосуда, что дает эффективное измельчение. Однако, если вспенивание представляет проблему при мокром измельчении, сосуд можно полностью заполнить жидкой дисперсионной средой.

Время измельчения имеет широкие диапазоны и зависит в основном от конкретного лекарственного вещества, механических средств и выбранных условий нахождения в сосуде, а также первоначального и желаемого окончательного размера частиц и других условий. Для роликовых мельниц может потребоваться время обработки от нескольких дней до недель. С другой стороны, при использовании высокомощных мельниц со средой это время составляет около 8 часов.

После завершения измельчения среда отделяется от размолотого продукта (в сухой, либо жидкой дисперсионной форме) с использованием традиционной техники отделения, такой, как фильтрация, просеивание через сито и другие.

Изобретение можно использовать для множества лекарственных веществ как терапевтических агентов, так и диагностических контрастных агентов. В случае сухого размола лекарственные вещества формуются в твердые частицы. В случае мокрого измельчения лекарства должно быть плохо растворимым и способным диспергироваться по меньшей мере в одной жидкой среде. "Плохорастворимое" означает, что лекарственное вещество имеет растворимость в жидкой дисперсионной среде, например, воде менее 10 мг/мл, а предпочтительно менее 1 мг/мл. Предпочтительной жидкой дисперсионной средой является вода. Кроме того, изобретение можно практиковать с другой жидкой средой.

Подходящие терапевтические лекарственные вещества и классы лекарственных веществ описаны в патенте США N 5145684 и включают Даназол, 5a, 17a, -1'-/метилсульфонил/-1'-H-прегн-20-ино/3,2-o/пиразол-17-ол, камптотецин, пипосульфам, пипосульфан и напроксен. Другие приемлемые лекарственные вещества включают NSAIDS, описанные в патентной заявке США сер. N 897193 и противораковые агенты, описанные в патентной заявке США сер. N 908125.

Подходящие диагностические агенты для изображения органов включают этил-3,5-бисацетоамида-2,4,6-трийодобензоат, этил-/3,5-бис/ацетиламино/-2,4,6-трийодобензоилокси/ацетат, этил-2 -/бис-/ацетиламино/-2,4,6-трийодобензоилокси/-бутират, 6-этокси-6-оксогексил-3,5-бис/ацетиламино/-2,4,6-трийодобензоат. Другие подходящие контрастные агенты описаны в опубликованной европейской заявке EP-A-O 498482.

Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. Получение этил-3,5-бисацетомидо-2,4,6 -трийодобензоат-частиц с использованием поликарбонатных бусин в качестве измельчающей среды.

Была получена дисперсия /500 мл/ соединением 30% вес/об. этил-3,5-бисацетоамида-2,4,6-трийодобензоата /150 г/, 7% Tetronic^ТМ - 908 /35 г/, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину, ст. BASF, и воды. В измельчающую камеру /300 мл, из нержавейки, марка 316/ мельницы DYNO-MIU^R /модель KDL, производства Willy A.Bachoffen AG Maschinfabrik/ добавляли бусины из поликарбоната /250 мл, размером 0,3 мм/. Дисперсия рециркулировала через мельницу с использованием насоса с положительным смещением со скоростью потока 150 мл/мин. Время нахождения дисперсии в камере составило 60 минут. Вал в корпусе измельчающей камеры вращался со скоростью 4200 об/мин/ окружная скорость лопасти 14 м/с/. Температура корпуса камеры контролировалась в пределах ниже 30^oC рециркулирующей баней с ледяной водой. Сепаратор динамического зазора был отрегулирован до толщины зазора около 0,1 мм, так что измельчающая среда удерживалась в камере, в то время как дисперсия рециркулировалась. Полученные частицы не имели следов заметного обесцвечивания, указанного на минимальное попадание нержавеющей стали в продукт. Средний размер частицы составляет 200 мл. Когда подобная процедура проводилась с использованием измельчающей среды, выполненной из силиката циркония на стеклянных бусинках, полученный продукт был заметно обесцвечен.

Примеры 2-4. Получение частиц этил-3,5-бисацетоамидо-2,4,6-трийодобензоата с использованием полистиреновых бусин в качестве измельчающей среды.

Была подготовлена дисперсия /500 мл/ соединением 30% вес/об. Этил-3,5-бисацетоамидо-2,4,6-трийодобензоата /150 г/, 7% Tetronic^ТМ-908 /35 г/, и воды. В измельчающую камеру /300 мл/ мельницы DINO^R MIU добавлялись полистиреновые бусины /250 мл, средний размер частицы 0,5 мм, в пределах 0,6-0,6 мм/. В качестве поперечно-связующего звена полистерен содержал дивинилбензол. Дисперсия рециркулировала через мельницу со скоростью потока 150 мл/мин при расчетном времени нахождения 70 мин. Вал в камере измельчения вращался со скоростью 4200 об/мин и температура корпуса камеры контролировалась в пределах ниже 30^oC. Полученный продукт (средний размер частицы 180 нм) не демонстрировал какого-либо заметного обесцвечивания, указывая на минимальное присутствие примеси нержавеющей стали в продукте.

В примере 3 дисперсия /500 мл/ готовилась соединением 30% /вес/об./ этил-3,5-бисацетоамидо-2,4,6-трийодобензоата /150 г/, 7% Tetronic^ТМ -908 /35 г/ и воды. В камеру мельницы /300 мл/ DYNO^R miu добавлялись полистирольные бусины /250 мл, средний размер частиц 0,355 мм. Дисперсия рециркулировала через мельницу со скоростью потока 150 мл/мин со временем нахождения 70 мин. Вал камеры измельчения вращался со скоростью 3200 об/мин, и температура корпуса камеры контролировалась до 30^oC. Полученный продукт (средний размер частиц 190 нм) не демонстрировал видимого обесцвечивания, указывая на минимальное присутствие примеси нержавеющей стали в продукте.

В примере 4 практически была повторена процедура, описанная для примеров 2 и 3, за исключением того, что вал вращался со скоростью 2500 об/мин и расчетное время нахождения дисперсии в камере составило 140 мин. Полученные частицы были размером 200 нм без заметного обесцвечивания.

Пример 5. Замер сниженного загрязнения посредством 1CP-MS и 1CP-AES
Дисперсия /500 мл/ готовилась соединением 30% /вес/об/ этил-3,5-бисацетоамидо-2,4,6-трийодобензоата /150 г/, 7% Tetronic^ТМ -908 /35 г/ и воды. В измельчающую камеру мельницы DYNO^R miu /300 мл/ добавлялись бусины из поликарбоната /250 мл, размер 0,3 - 0,5 мм/. Дисперсия рециркулировалась через мельницу со скоростью потока 150 мл/мин со временем нахождения 70 мин. Вал камеры вращался со скоростью 3200 об/мин/ окружающая скорость лопасти 10,5 м/сек и температура корпуса камеры контролировалась до ниже 30^oC. Полученный продукт /средний размер частиц 225 нм/ демонстрировал низкий уровень примесей /как указано в таблице ниже/ при исследовании индуктивно связанной плазмоймасс спектроскопией /1CP-MS/ и индуктивно связанной плазмой - спектроскопией атомного излучения /1CP-AES/.

Указывает примеси ниже уровней обнаружения.

В сравнительном примере A подобная дисперсия была измельчена до 194 нм с использованием стеклянных бусин размером 0,5 нм. Вал камеры измельчения вращался со скоростью 3200 об/мин /окружная скорость лопасти 10,5 м/с/. Продукт демонстрировал достаточно высокие уровни содержания кремния, железа, бария, хрома и никеля.

В сравнительном примере B такая же дисперсия измельчалась до 195 нм с использованием 0,75 мм ZrSiO₂ бусин. Вал камеры вращался со скоростью 3200 об/мин/ окружная скорость лопасти 10,5 м/с/. Продукт демонстрировал значительно более высокие уровни содержания циркония, кремния, железа, хрома и никеля.

Пример 6. Получение нанодартикулятного напроксена с использованием бусин из поликарбоната в планетарной мельнице.

Бусины из поликарбоната /6 мл, средний размер частиц 0,3 мм/ добавлялись в 12 мл агатную чашу планетарной мельницы /Модель # LC-107 Fritsch P-7 Планетарная микромельница от Gilson Jnc). В чашу добавляли напроксен /150 мг/, Pluronic^ТМ F-68 /90 мг/, блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида от BASF, и 2,7 мл воды для инжекции, чтобы получить окончательную концентрацию /вес/об/ 5% напроксена и 3% поверхностного модификатора. Вторая агатная чаша содержала 6 мл среды в качестве противовеса. Дисперсия измельчалась со средней скоростью /2,5 двойной регулировкой на контроле скорости/ в течение 2,5 дней. Размер частиц напроксена измерялся в различные временные интервалы следующим образом:
Время - Размер частиц /нм/
3 часа - 24,200
18 часов - 316
36 часов - 288
60 часов - 348
Полученный молочно-белый продукт не имел заметного обесцвечивания или частиц примесей.

Способ осуществляют путем измельчения лекарственного вещества в присутствии твердой измельчающей среды. В качестве твердой измельчающей среды используют полимерную смолу плотностью от 0,8 до 3,0 г/см³ в виде частиц со средним размером 0,1-3 мм. В качестве полимерной смолы используют полистирол поперечно-связанный с дивинилбензолом или поликарбонат. В качестве лекарственного вещества используют диагностический контрастный агент изображения, например этил-3,5-бисацетамидо-2,4,6-трийодобензоат. Способ предусматривает снижение неприемлемых, посторонних загрязняющих примесей в лекарственных частицах. 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения частиц лекарственного вещества измельчением его в присутствии твердой измельчающей среды, отличающийся тем, что в качестве твердой измельчающей среды используют полимерную смолу плотностью от 0,8 до 3,0 г/см³ в виде частиц со средним размером 0,1 - 3 мм. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют частицы, состоящие целиком из полимерной смолы. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют частицы, состоящие из сердцевины с покрытием из полимерной смолы. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что в качестве полимерной смолы используют полистирол поперечно связанный с дивинилбензолом. 5. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что в качестве полимерной смолы используют поликарбонат. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что проводят процесс мокрого измельчения. 7. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что проводят процесс сухого измельчения. 8. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что измельчение проводят в мельнице, выбранной из роликовых, шаровых, вибрационных, планетарных, песочных, фрикционных мельниц, мельниц с воздушной струей или бусинами. 9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют напроксен. 10. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют диагностический контрастный агент изображения. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве диагностического контрастного агента изображения используют этил-3,5-бисацетамидо-2,4,6-трийодобензоат.