КОМПОЗИЦИИ КЛИНДАМИЦИНА И БЕНЗОИЛПЕРОКСИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ, НАБОР ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/71 A61K31/45 

Настоящее изобретение относится, в основном, к композициям и способам получения лекарственных форм композиций для лечения акне. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, включающим пероксид бензола и клиндамицин, для лечения акне путем местного применения.

Акне - это общее заболевание кожи, характеризующееся наличием черных угрей, белых угрей, папул, гнойников, кист и различного размера узелков и шрамов, которые в воспаленном состоянии при заболевании инфицируются бактериями, такими как Propionibac ferium acnes. Заболевание поражает области кожи, где сальные железы наиболее активны, и бактериальная инфекция может проявляться в фолликулах сальных желез.

Был разработан ряд методов лечения акне, включая как системное так и местное применение антибиотиков, местное применение органических пероксидов, в частности пероксида бензоила и тому подобных. Особый интерес настоящего изобретения состоит в местном применении композиций антибиотиков и других активных ингредиентов, таких как бензоила пероксид.

Особенно эффективной композицией для местного применения при лечении акне является комбинация эритромицина, антибиотика для местного применения, и пероксида бензоила, которая описана в патенте США N 4497794. Композиции, приготовленные в основном как описано в патенте "794, продаются под товарным названием "бензамицин" (Benzamycin^®) Derinik Laboratories, I n.s. Collegeville, Pennsylvania. Бензамицин^® широко прописывается для лечения акне и, как признано, в некоторых случаях более эффективен, чем лечение или одним эритромицином, или одним пероксидом бензоила.

Использование продуктов, в которых сочетаются эритромицин и пероксид бензоила, страдает некоторыми недостатками. Комбинация эритромицина и пероксида бензоила является нестабильной и требует охлаждения при хранении. Необходимость охлаждать продукт не только неудобна для больного (например, трудно постоянно охлаждать продукт во время путешествия), нанесение холодного лекарственного препарата на лицо часто неприятно для больного.

Продукт бензамицин^® имеет специфические проблемы, связанные с лекарственной формой. Чтобы приготовить продукт, фармацевт должен растворить порошок эритромицина в спирте из запасов аптеки. В частности, вариации спиртов, которые доступны, могут привести к вариабельности в составе продукта. Кроме того, возможно неправильное смешивание фармацевтом, из-за различной растворимости эритромицина в спирте, приводящей к частично растворенным или нерастворимым агрегатам лекарства. В результате эффективная дозировка смешанного продукта может меняться, и некоторые больные сообщали, что в продукте иногда ощущается "песок" при нанесении на кожу.

По этим причинам было бы желательно получить улучшенные композиции и методы приготовления лекарственных форм композиций для лечения акне. В частности, было бы желательно получить продукты, которые сочетают активность вещества антибиотика с активностью пероксида бензоила и при отсутствии, или меньших недостатках, описанных выше для композиции эритромицина и пероксида бензоила. Такие комбинации должны быть эффективны при лечении акне, предпочтительно, по крайней мере так же эффективны, как и применение композиций эритромицина/пероксида бензоила, и более предпочтительно, более эффективны, чем композиции эритромицина/пероксида бензоила. В этих композициях должны быть также преодолены проблемы, связанные с приготовлением лекарственной формы и стабильностью, которые существуют в связи с композициями эритромицина/пероксида бензоила. То есть, из улучшенных композиций должны легко получаться лекарственные формы, композиции должны иметь однородную консистенцию после приготовления лекарственной формы, должны быть достаточно стабильны и должны иметь достаточно длительный срок хранения, даже без охлаждения.

Патент США N 4497794 раскрывает композиции, сочетающие эритромицин и пероксид бензоила, для лечения акне, которые описаны выше. Другие патенты, раскрывающие комбинацию эритромицина и пероксида бензоила для лечения акне и других целей, включают : патент США N 4411893; патент США N 4692329; и патент Великобритании N 1594314. Комбинация эритромицина с другими органическими пероксидами для лечения акне описывается в патенте Великобритании N 2088717. Другие лекарственные формы, содержащие пероксид бензоила, для лечения акне описаны в патентах США NN 3535422; 4056611; 4318907; 4923900; 4387107 и 4228163. Другие лекарственные формы пероксида для лечения акне описаны в патенте США 4607101. Использование клиндамицина и других линкомициновых антибиотиков для лечения акне описано в патенте США N 3969516. Hirschmann (1988), Arch Dermatol., 124 : 1691 - 1700 и Fulton, Jr., et.al (1974) Arch. Dermatol., 110 : 83 - 86 описывают местное применение антибиотиков для лечения акне.

Настоящее изобретение представляет новые композиции для лечения акне, включающие как клиндамицин, антибиотик, эффективный против Propionibacterium acnes и пероксид бензоила, кератолитическое и отшелушивающее средство, которое, кроме того, обладает широкой антибактериальной активностью. Эти два вещества объединяются в фармацевтически приемлемом жидком носителе, обычно в геле, который, как обнаружено, обеспечивает эффективное местное лечение акне. Бензоила пероксид будет присутствовать в носителе в концентрации от 0,2% до 4% по весу. С помощью поддержания pH композиций ниже 7 тенденция пероксида бензоила к окислению и разрушению клиндамицина в значительной степени преодолевается, и продукт остается стабильным во время хранения при комнатной температуре в течение продолжительных периодов, обычно нескольких месяцев или дольше. Кроме того, композиции настоящего изобретения, как было обнаружено, остаются по существу без запаха даже после хранения при комнатной температуре в течение продолжительных периодов. Это удивительно, так как растворы клиндамицина часто при старении издают сильный неприятный запах. Наличие такого запаха неприемлемо для лекарственных форм для местного применения, которые нужно наносить больному на лицо.

В конкретном аспекте изобретения композиции для местного применения готовятся путем соединения или смешивания суспензии пероксида бензоила в водном геле с водным раствором соли или эфира клиндамицина. До соединения два компонента сохраняются отдельно, каждый при pH, выбранном так, чтобы повысить стабильность компонента самого по себе. Индивидуальный pH для каждого компонента, кроме того, выбирается так, что после соединения pH конечного смешанного продукта будет получаться ниже 7, чтобы обеспечить стабильность при комнатной температуре в течение нормального периода использования, как описано выше. Более конкретно, pH водного раствора клиндамицина довести до pH в интервале от 3,5 до 7, при котором он стабилен и может оставаться в растворе в течение продолжительных периодов. Водная суспензия пероксида бензоила хранится при pH от 3,5 до 7,0, обычно с образующим гель средством, которое имеет относительно низкую вязкость при pH хранения. При соединении предварительно выбранных количеств двух компонентов pH комбинации будет ниже 7, и комбинация будет оставаться стабильной в течение нескольких месяцев после смешивания при комнатной температуре.

Приготовление композиций для местного применения путем соединения двух отдельно сохраняемых компонентов имеет ряд преимуществ. Тогда как сама композиция для местного применения стабильна в течение периода в месяцы при комнатной температуре, отдельные компоненты будут стабильны в течение значительно более длительных периодов, обычно в течение по крайней мере двух лет или дольше. Таким образом, компоненты могут предварительно упаковываться и будут иметь приемлемый срок хранения после поставки. Отдельные компоненты настоящего изобретения легко превращаются в лекарственную форму перед использованием. Пероксид бензоила находится в виде стабильной суспензии, а клиндамицин находится в виде стабильного раствора, и их соединение требует простого смешивания без необходимости растворять какие-либо сухие компоненты. Кроме того, нет необходимости присоединять какие-либо другие ингредиенты, такие как спирт, из запасных растворов фармацевта, что снижает, таким образом, вариабельность продукта. К тому же при соответствующем выборе образующего гель средства начальная вязкость суспензии пероксида бензоила (при pH суспензии) может быть относительно низкой, тогда как вязкость конечного продукта (при pH продукта) может быть относительно высокой, чтобы обеспечить консистенцию геля. Таким образом, компоненты могут легко смешиваться фармацевтом для получения геля, имеющего приятные для больного при использовании консистенцию и качество.

Настоящее изобретение, кроме того, представляет набор для приготовления композиции для местного применения из отдельных компонентов. Набор будет включать первый контейнер, содержащий суспензию пероксида бензоила, и второй контейнер, содержащий водный раствор соли или эфира клиндамицина. Кроме того, набор будет включать инструкции по соединению суспензии пероксида бензоила с раствором клиндамицина для получения композиции для местного применения. По желанию в набор можно включать шпатель, пригодный для смешивания, для удобства изготовляющего фармацевта.

Настоящее изобретение, к тому же, еще включает способы лечения акне путем нанесения композиции для местного применения на области кожи пациента.

Фиг. 1 показывает набор, соответствующий настоящему изобретению: фиг. 2 иллюстрирует потерю клиндамицина в экспериментальной лекарственной форме, соответствующей настоящему изобретению, после смешивания компонентов и ускоренного старения в течение одного месяца при 40^oC.

В соответствии с данным изобретением композиции для местного применения для лечения акне включают как клиндамицин, так и пероксид бензоила, находящиеся в жидкой основе или носителе, который создается так, чтобы повысить стабильность, эффективность и эстетическую приемлемость композиций. Клиндамициновая составляющая должна быть солью или эфиром с фармацевтическим качеством и обычно является фосфатом клиндамицина. Клиндамицина фосфат (эфир) предпочтительнее гидрохлорида клиндамицина (соль), благодаря его более широкой совместимости с образующими гель средствами и его более широкому использованию для местного применения. Получение подходящих соединений клиндамицина и эквивалентных линкомициновых описано в патенте США N 3969516, описание которого включено здесь для справки. Клиндамицина фосфат с фармацевтическим качеством можно получить от поставщиков, таких как Genzyme Corporation, One Kendall Square, Cambridge, Massachusetts 02139.

Бензоил-пероксидная составляющая должна быть фармацевтического качества. Она может быть в форме жидкой взвеси тонко молотого порошка, обычно имеющего средний размер частиц в 35 мкм или меньше, или в форме водного гранулированного материала, размер частиц которого будет уменьшаться соответственно во время обработки в соответствии с этим изобретением. Получение подходящих бензоил-пероксидных составляющих хорошо описано в медицинской и патентной литературе. Смотрите, например, патенты США NN 3535422, 4056611; 4387107 и 4923900. Подходящие необработанные материалы бензоила пероксида можно получить от коммерческих поставщиков, такие как Norac Company, Arusa, California.

Клиндамициновая и бензоил-пероксидная составляющие будут соединяться в подходящем жидком носителе или основе, обычно, в водном носителе, и будут предпочтительно, к тому же, сочетаться с водным образующим гель средством, таким как нейтральные, анионные и катионные полимеры и их смеси. Примеры полимеров включают карбоксивиниловые полимеры, предпочтительно карбоксиполиметилен (N регистрации CAS 9007-209), который коммерчески доступен под торговым названием Карбопол^®(Carbopol^®) от B.F. Goodric Chemical Company, Cbeveland Ohio 44138. Наиболее предпочтительным образующим гель средством является карбопол^®. Другие подходящие желатинирующие средства включают целлюлозные полимеры, такие как аравийская медь, трагакантовая камедь. Смола, плодов робинии, камедьгууара (guar), ксантановая смола, целлюлозная смола, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Образующее гель вещество, обычно, первоначально будет соединяться с водной суспензией пероксида бензоила, для образования первого компонента двухкомпонентного набора для приготовления лекарственной формы композиции для местного применения. Желатинирующее вещество, в идеале, должно выбираться так, чтобы иметь сниженную вязкость при pH первого компонента и повышенную вязкость на стадии конечного продукта, получаемого, когда два компонента соединяются.

Другие ингредиенты, которые по желанию могут включаться в композиции для местного применения, включают увлажнители, такие как пропиленгликоль, растворители, такие как спирт; антимикробные консерванты, такие как метилпарабен и пропилпарабен. Композиции для местного применения будут также включать органические и неорганические основания, такие как гидроксид калия, которые используются для регулировки pH первоначальных компонентов и конечного продукта, что описывается более детально здесь ниже.

Табл. 1 представляет примеры прописей для композиций для местного применения данного изобретения, и табл. 2 представляет предпочтительную пропись.

Двухкомпонентный набор будет включать водный раствор клиндамицина, имеющий концентрацию в интервале от 2% до 15% по весу предпочтительно, в интервале от 8% до 12% по весу. Важно, чтобы pH раствора поддерживалась в пределах от 3,5 до 7,0, предпочтительно в пределах от 6,0 до 6,5, чтобы подавить осаждение клиндамицина из раствора, особенно когда раствор выдерживается при низких температурах во время хранения. В норме pH водного раствора фосфата клиндамицина составляет около 3,5, и pH клиндамицинового компонента может быть повышена до желаемых пределов путем добавления фармацевтически приемлемого буфера или основания, такого как гидроксид калия.

Бензоил-пероксидный компонент двухкомпонентного набора будет содержать водную суспензию (стабильная дисперсия) пероксида бензоила с концентрацией в интервале от 1% до 20% по весу, предпочтительно, в интервале от 5% до 10% по весу. Бензоил-пероксидный компонент будет также содержать гелеообразующее вещество, когда образующее гель средство присутствует в смешанной композиции для местного применения. Путем соответствующего выбора типа гелеобразующего средства и pH бензоил-пероксидного компонента, сам бензоил-пероксидный компонент может поддерживаться с относительно низкой вязкостью, тогда как конечная композиция для местного применения (которая существует при другом pH) будет обладать относительно высокой вязкостью. В этом случае смешивание двух компонентов для образования композиции для местного применения облегчается (т. е. низкая вязкость бензоил-пероксидного компонента делает соединение и смешивание с клиндамициновым компонентом более легким), в то время как конечная композиция для местного применения может, однако, обладать желаемой высокой вязкостью и консистенцией геля.

Предпочтительно, вязкость бензоил-пероксидного компонента будет ниже примерно 9•10⁴ сП, причем обычно находится в интервале от 5•10⁴ сП до 9•10⁴ сП, более предпочтительно - в интервале от 6,5•10⁴ сП до 8,5 •10⁴ сП, тогда как вязкость конечного продукта композиции для местного применения будет находиться в интервале от 7•10⁴ сП до 12•⁴ сП, более предпочтительно - в интервале от 8•10⁴ сП до 10•10⁴ сП. Эти показатели вязкости могут быть достигнуты при использовании полимерных гелеобразующих веществ, какие описаны выше, и бензоил-пероксидного компонента, имеющего pH в интервале от 3,5 до 7,0, предпочтительно, в интервале от 4,0 до 5,0. pH можно регулировать добавлением фармацевтически приемлемого буфера или основания, такого как гидроксид калия. Когда бензоил-пероксидный компонент соединяется в клиндамициновым компонентом, полученный в результате смешанный продукт будет иметь повышенный pH, дающий в результате повышенную вязкость, в пределах, представленных выше.

Изменение вязкости в связи с pH у предпочтительного гелеобразующего средства карбопола^® представлено в табл. 3.

Таким образом, можно видеть, что благоприятное повышение вязкости может быть достигнуто путем повышения pH конечного (смешанного) продукта по сравнению с первоначальным pH бензоил-пероксидного компонента, содержащего гелеобразующее вещество.

Дополнительные составляющие, такие как антимикробные вещества, растворители, увлажняющие вещества и тому подобные, могут присутствовать или в клиндамициновом компоненте, или в безоил-пероксидном компоненте, или в обоих. Такие составляющие будут присутствовать в отдельных компонентах набора в концентрациях, которые дают в результате желаемые конечные концентрации в композициях для местного применения, такие, которые представлены в табл. 1.

Клиндамициновый компонент и бензоил-пероксидный компонент будут храниться в отдельных, запечатанных контейнерах, таких как бутылки, банки, флаконы, ампулы, пробирки, мешочки и тому подобное, причем два контейнера обычно упаковываются вместе в форме набора, обычно включающего инструкции по смешиванию конечного продукта, и по желанию, включающего шпатель для смешивания. Таким образом, наборы могут производиться, распространяться и храниться в отдаленных местностях, где они будут использоваться, обычно в аптеках, больницах, амбулаториях и тому подобное. Наборы будут иметь продолжительный срок хранения, в типичном случае равный по крайней мере году, обычно составляющий по крайней мере два года или долее, поскольку клиндамициновый компонент и бензоил-пероксидный компонент изготовляются, как описано выше.

Удобно, чтобы при упаковке вместе в виде набора 10 (фиг. 1) бензоил-пероксидный компонент хранился в виде геля с низкой вязкостью в баночке или другом контейнере, пригодном для смешивания. Инструкции к набору (не показаны) будут предусматривать присоединение содержимого контейнера с клиндамициновым компонентом, обычно флакона 14, к содержимому бензоил-пероксидного контейнера 12 и затем смешивание комбинации до однородной консистенции. По желанию, набор 10 может включать шпатель 16, который может использоваться для смешивания, так что пользователю или фармацевту не нужно применять какие-то посторонние материалы, чтобы приготовить композицию для местного применения в окончательном виде.

Относительные количества бензоил-пероксидной композиции и клиндамициновой композиции в каждом из контейнеров будет выбираться так, чтобы получить желаемый конечный объем композиции для местного применения, а также чтобы обеспечить желаемые конечные концентрации активных компонентов. Предпочтительно, отношение компонентов клиндамицинового раствора к компоненту бензоил-пероксидной суспензии находится в интервале от 1 или 2 до 9. Могут использоваться большие количества клиндамицина, например, соотношение компонентов 1 к 1, однако такое соотношение менее предпочтительно из-за увеличенного времени смешивания, необходимого для достижения гомогенности смеси. Например, время смешивания для соотношения компонентов 1 к 1 в два или более раза длительнее, чем время смешивания для предпочтительного соотношения около 1 или 2 к 9. Способность поддерживать предпочтительное соотношение является, по крайней мере, частично результатом стабильного включения относительно высоких концентраций клиндамицина в клиндамициновый компонент при предпочтительном pH в интервале от 6 до 6,5.

Обычно общий вес композиции для местного применения, приготовленной из единичного набора будет находиться в интервале от 5 до 120 г, обычно находясь в интервале от 15 до 45 г. Когда клиндамициновый компонент должен добавляться к бензоил-пероксидному компоненту, вес пероксида бензоила будет обычно больше, находясь обычно в интервале от 2,5 до 100 г, более обычно - в интервале от 12 до 40. Вес клиндамицинового компонента будет обычно составлять от 0,5 г до 60 г, более обычно находясь в интервале от 1,5 до 7 г. Точный вес, объем, концентрации составляющих, уровни pH и тому подобное все, конечно, взаимозависимы и должны, наконец, выбираться так, чтобы обеспечить желаемые характеристики, представленные выше для конечного и смешанного продукта. Определение точного состава для отдельных составляющих является хорошим в пределах компетентности в этой области технологии.

Полностью приготовленные (смешанные) композиции для местного применения данного изобретения могут храниться при комнатной температуре и будут оставаться стабильными, т.е. без существенной потери эффективности или неприемлемой потери содержания клиндамицина в течение продолжительных периодов, в типичном случае в течение по крайней мере одного месяца, часто в течение двух месяцев или долее, и обычно в течение трех месяцев или долее.

Композиции для местного применения данного изобретения используются для лечения акне путем нанесения тонкого слоя композиции на пораженную область кожи. Обычно от 0,1 до 1 г композиции для местного применения будет применяться для одного нанесения, при повторении нанесения по крайней мере ежедневно, обычно при повторении нанесения дважды в день, и иногда при повторении с частотой три раза в день или более.

Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, но не с целью ограничения.

Экспериментальные
Примеры 1-4
Водные растворы клиндамицина (Genzyme Corp.) готовили так, как представлено в табл. 3а.

Метилпарабен и пропилпарабен или имидмочевина сначала растворялись в количестве воды, эквивалентном примерно 75% общего количества дозы. Затем добавлялся клиндамициновый компонент и производилось смешивание. После того, как клиндамицин в основном растворялся, постепенно добавляли раствор гидроксида калия (при перемешивании) до достижения желаемого pH. В конце добавляли воду, чтобы получить общий вес препарата 100%.

Примеры 5-8.

Водные суспензии пероксида бензоила готовили, как представлено в табл. 3б.

Имидмочевина, метилпарабен, пропилпарабен и/или пропиленгликоль сначала растворяли в количестве воды, эквивалентном примерно 65% общего дозирующего количества. Затем медленно добавляли карбоксивиниловый полимер при энергичном перемешивании дисперсии. При перемешивании, частями добавляли раствор гидроксида калия или троламина к дисперсии карбоксивинилового полимера, чтобы достичь желаемого pH. Пероксид бензоила измельчался в тонкий порошок с частью дисперсии карбоксивинилового полимера и пропускался через гомогенизатор или дезинтегратор несколько раз, пока средний размер частиц не станет меньше 25 микрон в диаметре. И наконец добавляли дисперсию пероксида бензоила и остаток воды и смешивали в суспензию до гомогенного состояния.

Пример 9.

Другую водную суспензию пероксида бензоила готовили из пероксида бензоила, предварительно превращенного в порошок с частицами микронных размеров так, как дано в табл. 3в.

Метилпарабен, пропилпарабен и пропиленгликоль растворяли в количестве воды, эквивалентном примерно 60 процентам от общего дозируемого количества. Затем медленно при энергичном перемешивании дисперсии добавляли карбоксивиниловый полимер. При перемешивании к дисперсии карбоксивинилового полимера постепенно добавляли раствор гидроксида калия до достижения желаемого pH. Пероксид бензоила энергично перемешивался с оставшейся частью воды. И наконец, взвесь пероксида бензоила добавляли к дисперсии карбоксивинилового полимера и перемешивали до гомогенного состояния.

Пример 10.

Готовили набор, который включал (а) 4 г водного раствора клиндамицина из примера 1 в 4 мл флакона из стекла янтарного цвета с навинчивающейся пробкой, (b) 26 г водной суспензии пероксида бензоила из примера 5 в 1-унциевой с широким горлом пластиковой баночке и (c) шпатель, который может использоваться для смешивания.

Компоненты набора смешивали следующим образом:
1) все содержимое флакона с раствором клиндамицина добавляли в баночку, содержащую суспензию пероксида бензоила;
2) используя предоставляемый пластиковый шпатель состав перемешивали до тех пор, пока гель не становился гомогенным (примерно 1 минуту).

Получался эстетически приятный белый гель, содержащий примерно 5,26% пероксида бензоила и примерно 1,2% клиндамицина (1,4% определяемого в виде фосфата).

Пример 11.

Готовили набор, который включал (a) 12 г водного раствора клиндамицина из примера 1 в 15 мл флаконе из стекла янтарного цвета с навинчивающейся крышкой, (b) 78 г водной суспензии пероксида бензоила из примера 6 в 4-унциевой пластиковой баночке с широким горлом и (c) шпатель, который можно использовать для смешивания.

Компоненты смешивали следующим образом:
1) все содержимое флакона с раствором клиндамицина добавляли в баночку, содержащую суспензию пероксида бензоила;
2) состав перемешивали, используя имеющийся в распоряжении пластиковый шпатель, до тех пор, пока гель не становился гомогенным (примерно 1 минуту).

Получали эстетически привлекательный белый гель, содержащий примерно 10,5% пероксида бензоила и примерно 1,2% клиндамицина (1,4% определяемого в виде фосфата).

Пример 12.

Готовили набор, который включал (a) 7,5 г водного раствора клиндамицина из примера 2 в 8 мл флакона из стекла янтарного цвета с навинчивающейся крышкой, (b) 7,5 г водной суспензии пероксида бензоила из примера 6 в пластиковой баночке с широким горлом на половину унции, и (c) шпатель, который можно использовать для смешивания.

Компоненты смешивали следующим образом:
1) все содержимое сосуда с раствором клиндамицина добавляли в баночку, содержащую суспензию пероксида бензоила; и
2) состав перемешивали, используя имеющийся в распоряжении пластиковый шпатель, до тех пор, пока гель не становился гомогенным (примерно 1 минуту).

Получали эстетически привлекательный белый гель, содержащий примерно 6,07% пероксида бензоила и примерно 1,0% клиндамицина (1,18% определенного в виде фосфата).

Пример 13.

Готовили набор, который включал (a) 8 г водного раствора клиндамицина из примера 1 в 8 мл флаконе из стекла янтарного цвета с навинчивающейся пробкой, (b) 22 г водной суспензии пероксида бензоила из примера 7 в одноунциевой пластиковой баночке с широким горлом, и (c) шпатель, который можно использовать для смешивания.

Компоненты смешивали следующим образом:
1) все содержимое флакона с раствором клиндамицина добавляли в баночку, содержащую суспензию пероксида бензоила;
2) состав перемешивали, используя имеющийся в распоряжении пластиковый шпатель, до тех пор, пока гель не становился гомогенным (примерно 1 минуту).

Получали эстетически привлекательный белый гель, содержащий примерно 2,56% пероксида бензоила и примерно 2,3% клиндамицина (2,8% определенных в виде фосфата).

Пример 14.

Водные растворы фосфата клиндамицина проверяли на химическую и физическую стабильность при различных pH. Табл. 4 суммирует активность клиндамицина с течением времени при различных pH при хранении при 40^oC. Табл. 5 суммирует физическую стабильность с течением времени при различных pH при хранении при комнатной температуре.

Пример 15.

Стабильность суспензии пероксида бензоила исследовалась в отношении химической и физической стабильности в условиях различных pH при 40^oC. Табл. 6 показывает физическую стабильность, а также результаты исследования на пероксид бензоила.

Пример 16.

Изучена химическая стабильность композиции, содержащей как клиндамицин, так и пероксид бензоила, когда компоненты набора смешиваются фармацевтом во время отпуска лекарства, в рамках протокола ускоренного старения. Воздействие pH на стабильность клиндамицина в присутствии пероксида бензоила показано в табл. 7 и на фиг. 2.

Пример 17.

Как клиндамицин, так и пероксид бензоила в смешанном геле из примера 10, как было обнаружено, имеют срок хранения в несколько месяцев при комнатной температуре, что проиллюстрировано в табл. 8.

Пример 18.

Пять больных с умеренной степенью acne vulgaris лечили гелем для местного применения из примера 10 в течение шести недель. Каждый больной наносил гель на лицо дважды в день. Результаты оценивались дерматологом через 2, 4 и 6 недель после оценки исходного состояния до лечения.

У каждого больного наблюдалось заметное снижение числа поражений акне во время терапии, что представлено в табл. 9.

Дерматолог сделал заключение, что гель для местного применения был высокоэффективен в отношении снижения числа воспаленных и невоспаленных поражений акне. Дерматолог, кроме того, сделал вывод, что косметическая утонченность геля для местного применения данного изобретения (по сравнению с препаратами против акне, использовавшимися больными ранее) вероятно способствовала явно высокому уровню согласия больных на последующий режим применения два раза в день, способствуя, таким образом, наблюдаемой высокой эффективности. Каждый из пяти пациентов оценил косметическую утонченность геля для местного применения данного изобретения как "превосходную" или "хорошую" и каждый оценил его косметическую утонченность как "лучшую", чем у средства терапии для местного лечения акне, применявшегося им или ей ранее или чем у обычных средств для местного лечения акне.

Пример 19.

Материал из примера 10 сравнили с коммерчески доступным бензамицином^® (коммерческий продукт, соответствующий патенту США N 4497794), причем каждый продукт смешивался согласно указаниям. Оценивались фармацевтический вид и физические свойства. Композиция данного изобретения, как было обнаружено, превосходит бензамицин^® по фармацевтической утонченности, что показано ниже в табл. 10.

Пример 20.

Проводили эксперимент, чтобы определить время, необходимое отпускающему лекарство фармацевту для смешивания набора в примере 10. Для сравнения то же самое лицо смешивало бензамицин^® в соответствии с инструкциями изготовителя. Изобретение из данной заявки обеспечивало значительную экономию времени для фармацевта.

Результаты представлены в табл. 11.

Пример 21.

Тринадцать людей добровольцев участвовали в простом слепом, одновременном двустороннем парном сравнении геля для местного применения из примера 10 и бензамицина^® . Гель из примера 10 наносился на одну сторону лица обычным способом. Бензамицин^® наносился на другую половину лица таким же образом. Больным выдавался опросный лист для оценки результатов. Гель для местного применения данного изобретения был весьма предпочтительнее по каждому из свойств, представленных в табл. 12, и поэтому представляет явное усовершенствование по сравнению с бензамицином^®. Замечания, сделанные добровольцами дополнительно демонстрируют преимущества и усовершенствования. Смотрите табл. 13.

Хотя вышеназванное изобретение было описано в некоторых деталях путем иллюстрации и примера в целях ясности понимания, должно быть очевидно, что некоторые изменения и модификации могут быть осуществлены на практике в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к композициям, наборам для приготовления композиций, способам получения композиций для лечения акне и способам лечения акне. Терапевтическая композиция для местного применения содержит фармацевтически приемлемый жидкий носитель и пероксид бензоила. Она является стабильной при комнатной температуре, имеет pH менее 7. Дополнительно содержит гелеобразующее вещество, соль или эфир клиндамицина. Пероксид бензоила она содержит в количестве от 1 до 20 мас.% и соль или эфир клиндамицина в количестве от 0,2 до 4 мас.%. Набор для приготовления терапевтической композиции содержит первый контейнер с суспензией пероксида бензоила в водном образующем гель веществе с pH в интервале от 3,5 до 7,0. Второй контейнер с водным раствором соли или эфира клиндамицина с pH в интервале от 3,5 до 7,0. Способ получения осуществляют смешиванием водной суспензии пероксида бензоила в образующем гель веществе с первоначальным pH от 3,5 до 7,0 с водным раствором соли или эфира клиндамицина с pH от 3,5 до 7,0, чтобы получить pH композиции от 4,5 до менее 7,0. Способ лечения акне включает нанесение на пораженные области кожи терапевтически эффективного количества композиции в виде геля в течение по крайней мере одного месяца. Изобретения позволяют получить активные и более удобные для применения композиции для лечения акне. 4 с. и 12 з.п. ф-лы. 2 ил, 16 табл.

1. Терапевтическая композиция для местного применения, содержащая фармацевтически приемлемый жидкий носитель и пероксид бензола, отличающаяся тем, что она является стабильной при комнатной температуре, имеет pH менее 7 и дополнительно содержит гелеобразующее вещество, соль или эфир клиндамицина, причем пероксид бензоила она содержит в количестве от 1 до 20 мас.% и соль или эфир клиндамицина в количестве от 0,2 до 4 мас.%. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве эфира клиндамицина содержит (орто) фосфорный эфир клиндамицина. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что гелеобразующее вещество является карбоксивиниловым полимером при концентрации от 0,1 до 5 мас.%, причем композиция имеет pH в интервале от 4,5 до 5,5 и вязкость в интервале от 7 х 10⁴ спз до 12 x 10⁴ спз. 4. Набор для приготовления терапевтической композиции для местного применения в виде геля, отличающийся тем, что он содержит первый контейнер, содержащий суспензию пероксида бензоила в водном образующем гель веществе с pH в интервале от 3,5 до 7,0 и второй контейнер, содержащий водный раствор соли или эфира клиндамицина с pH в интервале от 3,5 до 7,0. 5. Набор по п.4, отличающийся тем, что он содержит соль - клиндамицин гидрохлорид или (орто) фосфорный эфир клиндамицина в качестве эфира клиндамицина. 6. Набор по п.4 или 5, отличающийся тем, что в суспензии бензоил пероксида образующим гель веществом является карбоксивиниловый полимер, pH суспензии находится в интервале от 4,0 до 5,0 и суспензия имеет вязкость менее 9 х 10⁴ спз при pH суспензии, причем водный раствор соли или эфира клиндамицина имеет pH от 6,0 до 6,5 и в котором количество суспензии пероксида бензоила в первом контейнере и количество раствора соли или эфира клиндамицина во втором контейнере подобраны так, чтобы обеспечить pH в интервале от 4,5 до 5,5 и вязкость в интервале от 7 х 10⁴ спз до 12 х 10⁴ спз, когда содержимое обоих контейнеров соединяют. 7. Набор по любому из пп.4 - 6, отличающийся тем, что концентрация пероксида бензоила в суспензии находится в интервале от 1 до 20 мас.% и концентрация соли клиндамицина в растворе находится в интервале от 2 до 15 мас.%. 8. Набор по п.7, отличающийся тем, что отношение объема раствора клиндамицина к объему суспензии пероксида бинзоила находится в интервале от 1 или 2 до 9. 9. Набор по п.7, отличающийся тем, что количество суспензии пероксида бензоила составляет от 2,5 до 100 г, а количество раствора клиндамицина составляет от 0,5 до 60 г. 10. Способ получения терапевтической композиции для местного применения, отличающийся тем, что смешивают водную суспензию пероксида бензоила в образующем геле веществе с первоначальным pH от 3,5 до 7,0 с водным раствором соли или эфира клиндамицина с pH от 3,5 до 7,0 выбираемых так, чтобы получить pH композиции от 4,5 до менее 7,0. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве эфира клиндамицина используют (орто) фосфорный эфир клиндамицина. 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве образующего гель вещества используют карбоксивиниловый полимер, берут суспензию с pH в интервале от 4,0 до 5,0 и с вязкостью менее чем 9 х 10⁴ спз, используют водный раствор соли или эфира клиндамицина с pH до 6,0 до 6,5, причем количество суспензии пероксида бензоила в первом контейнере и количество раствора соли или эфира клиндамицина во втором контейнере подбирают так, чтобы обеспечить pH композиции после смешивания в интервале от 4,5 до 5,5 и вязкость в интервале от 7 х 10⁴ спз до 12 х 10⁴ спз. 13. Способ по любому из пп.10 - 12, отличающийся тем, что используют суспензию пероксида бензоила с концентрацией в интервале от 1 до 20 мас.% и раствор соли клиндамицина с концентрацией в интервале от 2 до 15 мас.%. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что используют раствор клиндамицина и суспензию пероксида бензоила в количествах, обеспечивающих отношение объема раствора клиндамицина к объему суспензии пероксида бензоила в интервале от 1 или 2 до 9. 15. Способ лечения акне, включающий нанесение на пораженные области кожи терапевтически эффективного количества композиции, отличающийся тем, что наносят композицию в виде геля, стабильную при комнатной температуре в течение по крайней мере одного месяца, содержащую: фармацевтически приемлемый жидкий носитель, имеющий pH менее 7, от 1 до 20 мас.% пероксида бензоила и от 0,2 до 4 мас.% соли или эфира клиндамицина. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что наносят композицию, содержащую в качестве эфира клиндамицина (орто) фосфорный эфир клиндамицина.