ВОДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МЕТРОНИДАЗОЛ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/08 A61K31/724 A61K31/455 A61K31/4174 A61P17/00 

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, применяемых местно для лечения нарушений кожи и слизистой оболочки. В частности, изобретение относится к водным композициям, включающим метронидазол в качестве активного компонента.

Предпосылки создания изобретения

Метронидазол, 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол, давно известен как эффективное лекарственное средство для лечения ряда нарушений, в частности, для лечения различных протозойных заболеваний. В качестве местной терапии метронидазол, как было показано, также используют для лечения различных кожных нарушений, включая красные угри, бактериальные язвы и околоротовые дерматиты. См., Borgman, патент США №4837378. Метронидазол, как было установлено, обладает противовоспалительной активностью, при использовании его местно для лечения дерматологических нарушений. См., Czernielewski et al., патент США №5849776. Метронидазол также может быть использован как интравагинальное терапевтическое средство для лечения бактериальных вагинозов. См., Borgman, патент США №5536743.

Композиции, содержащие метронидазол, для лечения дерматологических нарушений используют в виде крема, лосьона и геля. Один промышленный продукт в виде крема метронидазола, NORITATEJ (Dermic Laboratories, Inc., Collegeville, заявка 19426 на патент США) содержит 1% метронидазола, где нерастворимое лекарственное средство суспендировано в непрозрачном креме. Промышленный продукт в виде геля метронидазола, METROGEL7 (Galderma Laboratories, Inc., Fort Worth, 76133 США) содержит 0,75% метронидазола, который солюбилизирован с образованием прозрачного геля.

Для лечения многих дерматологических нарушений и нарушений слизистой оболочки часто бывает предпочтительно использовать солюбилизированный препарат на водной основе, такой как гель, а не крем, лосьон или мазь. Кремы, лосьоны (обычно эмульсии типа масло в воде) и мази (обычно композиции на основе желеобразной вазелиновой массы) часто бывают комедогенны, акнегенны или косметически не привлекательны для пациентов. Солюбилизированные продукты для местного применения обычно более биодоступны, чем продукты, в которых активный компонент находится в нерастворимом состоянии.

Кремы на основе масла и препараты метронидазола в виде мази имеют преимущество в сравнении с доступными в настоящее время препаратами на основе геля, поскольку препараты на основе масла могут содержать метронидазол в концентрации 1%. В композициях геля на водной основе концентрация метронидазола ограничена 0,75% из-за низкой растворимости метронидазола в воде.

Циклодекстрины, как было показано, увеличивают растворимость различных лекарственных средств в водных растворах. Амфифильное или липофильное лекарственное средство, такое как метронидазол, частично или полностью заключается внутри циклодекстриновой защитной кейдж-структуры, тем самым увеличивая растворимость этого лекарственного средства в водной среде. Циклодекстрины имеют, однако, определенные недостатки, включая стоимость, ограниченную растворимость циклодекстринов, несовместимость с некоторыми наполнителями и возможность локальной или системной токсичности.

Некоторые авторы описали использование бета-циклодекстрина (BCD) в комбинации с метронидазолом. Kata and Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984), описывают заметное увеличение скорости растворения метронидазола при растворении в растворе, содержащем BCD, при 37°С. Стабильность растворов BCD/метронидазол не рассматривалась. Основные проблемы использования BCD для перевода лекарственных средств, таких как метронидазол, в растворимую форму заключаются в том, что BCD имеет относительно низкую растворимость в воде и относительно неэффективен как солюбилизирующий агент, в частности, для липофильных или амфифильных лекарственных средств, таких как метронидазол. Кроме того, циклодекстрины, такие как BCD и его производные, являются дорогостоящими лекарственными средствами, и лекарственные препараты, содержащие BCD в качестве солюбилизирующего агента, также становятся дорогостоящими препаратами. Существует потребность в способе увеличения растворимости лекарственных средств, при котором требуется пониженная концентрация BCD.

Агенты, увеличивающие растворимость, отличные от циклодекстринов, были уже описаны. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (I):32-36 (январь 1984 г.), описывает, что ниацинамид является агентом, увеличивающим растворимость, который может повысить растворимость MTZ в воде. Chien, кроме того, описывает, что растворимые в воде витамины, аскорбиновая кислота и пиридоксин, являются агентами, увеличивающими растворимость в водных растворах. Chien описывает, что растворимость метронидазола в воде возрастает линейно с концентрацией в растворе вышеуказанных растворимых в воде витаминов. Статья Chien входит в настоящее описание в виде ссылки. В предшествующем уровне техники не рассматривают комбинацию циклодекстринов, таких как BCD, с другими агентами, повышающими растворимость, такими как ниацинамид или другие растворимые в воде витамины.

Краткое изложение сущности изобретения

Было неожиданно обнаружено, что комбинация циклодекстрина и второго агента, повышающего растворимость, такого как ниацинамид или ниацин, синергически воздействует на растворимость в воде амфифильных или липофильных химических соединений, таких как метронидазол. Второй агент, повышающий растворимость, может быть иным, чем ниацинамид или ниацин. Синергизм, обеспеченный комбинацией циклодекстрина и второго агента, повышающего растворимость, позволяет использовать более низкие концентрации циклодекстринов, чем было бы необходимо для получения требуемого уровня растворимости химического соединения, при отсутствии второго агента, повышающего растворимость. Так как циклодекстрины представляют собой дорогие лекарственные средства, имеют ограниченную растворимость в воде и не полностью лишены токсичности, настоящее изобретение обеспечивает ценный способ значительного снижения стоимости технологии получения фармацевтических препаратов, а также увеличения солюбилизирующей способности циклодекстринов, таких как BCD, и получения требуемой концентрации фармакологических соединений, при сведении к минимуму количества используемых циклодекстринов.

Используемый здесь термин "агент@, повышающий А-растворимость" или "усилитель@ А-растворимости" означает химическое соединение, которое, в случае присутствия в растворе растворителя, увеличивает растворимость второго химического соединения, а именно, активного компонента, в растворителе, однако это химическое соединение само по себе не является растворителем для второго химического соединения.

Все концентрации, указанные в настоящем описании, приведены в % мас./мас., если не указано иное.

Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на конкретный циклодекстрин, BCD, и конкретное химическое соединение, метронидазол. Однако понятно, что настоящее изобретение применимо к другим циклодекстринам, как кристаллическим, так и некристаллическим, включая альфа- и гамма-циклодекстрины и их кристаллические и некристаллические производные, и другим амфифильным и липофильным химическим соединениям помимо метронидазола.

Физически стабильные водные растворы метронидазола с содержанием метронидазола (MTZ) более 0,75% могут быть получены комбинированием в растворе первого повышающего растворимость агента, которым является циклодекстрин, такой как бета-циклодекстрин (BCD), и второго повышающего растворимость агента, такого как ниацинамид или ниацин. Комбинация циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента синергически повышает растворимость MTZ в воде. Эти открытия дают возможность получить водные растворы MTZ, включая растворы, которые представляют собой гели, при уровне MTZ, составляющем 1% или выше. При таких уровнях содержания MTZ может быть эффективно использован как лекарственное средство для местного применения.

В одном варианте осуществления изобретение представляет собой водный раствор, имеющий концентрацию MTZ более 0,75% мас./мас., предпочтительно, около 1% или выше. Водный раствор содержит циклодекстрин, такой как BCD, в качестве первого повышающего растворимость агента, и второй повышающий растворимость агент, такой как ниацин или ниацинамид. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента, меньше того уровня, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, присутствующей в комбинированном растворе. Предпочтительно, в растворе по существу нет иных повышающих растворимость в воде агентов, кроме циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента. Предпочтительно, раствор представляет собой водный гель (гидрогель).

В другом варианте осуществления изобретение представляет собой способ получения водного раствора MTZ, имеющего концентрацию более 0,75%, предпочтительно, около 1,0% или выше. Способ включает комбинирование MTZ и двух повышающих растворимость агентов, один из которых является циклодекстрином, таким как BCD, в растворе на водной основе, в котором конечная концентрация водного раствора MTZ более 0,75%. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента, меньше того уровня, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, может быть использован избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в той концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, в раствор дополнительно вводят гелеобразующий агент, предпочтительно, после добавления MTZ и повышающих растворимость агентов.

В другом варианте осуществления изобретение представляет собой способ лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки. Способ включает местное нанесение на пораженные участки водного раствора MTZ и циклодекстрина, такого как BCD, и второго повышающего растворимость агента, такого как ниацин или ниацинамид, причем этот раствор имеет концентрацию MTZ более 0,75%, предпочтительно, около 1,0% или выше. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента, меньше, чем тот уровень, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на уровне концентрации MTZ, имеющейся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, водный раствор является гелем.

В другом варианте осуществления изобретение представляет собой набор для лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки. Набор по изобретению включает контейнер, который содержит водный раствор MTZ, и этот водный раствор содержит первый повышающий растворимость агент, который является циклодекстрином, таким как BCD, и второй повышающий растворимость агент, такой как ниацин или ниацинамид. Предпочтительно, уровень каждого из агентов, циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента, меньше, чем тот уровень, который в отсутствие другого повышающего растворимость агента обеспечил бы концентрацию растворенного MTZ на том же уровне, что и имеющаяся в водном растворе. При желании, однако, раствор может содержать избыток второго повышающего растворимость агента. Наиболее предпочтительно, когда увеличенная растворимость MTZ в комбинированном растворе оказывается выше, чем сумма увеличенных растворимостей MTZ в двух растворах, каждый из которых содержит единственный повышающий растворимость агент, в концентрации, в которой он присутствует в комбинированном растворе. Предпочтительно, водный раствор представляет собой гель.

На чертеже показано схематическое изображение предпочтительного набора по изобретению.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что стабильные водные растворы метронидазола (MTZ) при концентрациях более 0,75% мас./мас. и даже около 1,0% или выше могут быть получены при использовании комбинаций, повышающих растворимость агентов, где один из повышающих растворимость агентов является циклодекстрином, таким как BCD, а второй повышающий растворимость агент отличен от циклодекстрина. Примеры подходящих вторых повышающих растворимость агентов включают ниацин и ниацинамид.

В рамках настоящего описания термин «А-стабильный@» относится к физической, а не к химической стабильности. Согласно изобретению, растворы метронидазола по изобретению физически стабильны, то есть по существу ни кристаллы, ни осадок не образуются из раствора при их хранении при температурах охлаждения 5°С в течение по крайней мере 7 дней.

Физически стабильные водные растворы метронидазола при концентрациях более 0,75% получают по существу в отсутствие органических растворителей, смешивающихся с водой, таких как этиловый спирт или пропиленгликоль, которые могут действовать раздражающе на поверхность здоровой или поврежденной кожи или слизистой оболочки. Исключение указанных органических растворителей обеспечивает лечебные растворы, которые обладают сниженной способностью к раздражению, что делает эти растворы особенно пригодными для лечения местных дерматологических нарушений, таких как красные угри, состояние которых может ухудшиться из-за присутствия раздражающих химических веществ в лекарственном препарате. Однако, при желании, такие органические растворители могут быть включены в раствор до концентрации около 10%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления водные растворы по существу не содержат органических растворителей MTZ.

Стабильные водные растворы MTZ по изобретению имеют концентрацию MTZ более 0,75% мас./мас. Предпочтительно, концентрация MTZ в растворе по изобретению составляет приблизительно 1,0%. Согласно изобретению концентрация MTZ в водном растворе может быть еще выше, например, 1,25%, 1,5%, 2,0% или 2,5%, или больше. При уровне MTZ 1% или выше, водные растворы могут эффективно использоваться как составы для местного применения.

Предпочтителен раствор в виде геля. Поэтому водные растворы MTZ, предпочтительно, содержат гелеобразующий агент. Любой гелеобразующий агент, который является диспергируемым в воде и образует водный гель по существу однородной консистенции, подходит для использования в растворе по изобретению, при условии, что этот гелеобразующий агент не препятствует существенным образом растворимости MTZ в воде или терапевтической эффективности раствора. Термин "А-существенным образом препятствовать@" означает, что введение гелеобразующего агента понижает растворимость MTZ в водных растворах до 0,75% мас./мас. или меньше. Предпочтительным гелеобразующим агентом является гидроксиэтилцеллюлоза (NATROSOLJ, Hercules Inc., Wilmington, DE, США). Примеры других подходящих гелеобразующих агентов включают карбоксивиниловые полимеры, такие как CARBOPOL⁷ 934, 940 и 941 (Noveon, Inc., Akron, ОН, США).

Уровень циклодекстрина в растворе можно варьировать в зависимости от требуемой концентрации растворенного MTZ. Обычно предпочтительно использовать настолько низкие концентрации циклодекстрина, насколько это возможно для получения требуемой концентрации MTZ, так как циклодекстрины являются дорогими лекарственными средствами, ограниченно растворимы в воде, не полностью лишены токсичности, и присутствие циклодекстрина может оказывать раздражающее действие на некоторые поверхности здоровой и больной кожи и слизистой оболочки. Согласно изобретению концентрация циклодекстрина в водном растворе может составлять от 0,1% до 20% или выше. Предпочтительно, концентрация циклодекстрина в растворе составляет не более приблизительно 5% мас./мас. В случае бета-циклодекстрина его концентрация в водном растворе ограничена его растворимостью в воде. Водный раствор бета-циклодекстрина, такой как гель, является насыщенным при концентрации около 0,5% при 5°С (температура рефрижератора).

Растворы, особенно в препаратах геля, не липнут, легко высыхают и косметически элегантны. Эти растворы, включая гели, физически стабильны при 5°С (температура рефрижератора) или в условиях комнатной температуры в течение по крайне мере 7 дней. Ни образования кристаллов, ни выпадения осадка не наблюдается после одной недели хранения при 5°С.

Предпочтительно, водный раствор по изобретению по существу не содержит фармакологически активных соединений, иных, чем MTZ, обладающих растворимостью в воде, которая возрастает в присутствии циклодекстринов. Эти другие соединения могут действовать как конкуренты за участки секвестрации внутри циклодекстриновой защитной кейдж-структуры и снижать увеличение растворимости MTZ, вызванное циклодекстрином. Многие растворенные вещества, растворимость которых увеличивают циклодекстрины, могут использоваться в растворах, если уровень циклодекстрина и второго повышающего растворимость агента в растворе остается достаточно высок для получения требуемой концентрации MTZ в растворе, даже в присутствии конкурентного растворенного вещества.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество циклодекстрина в растворе находится на уровне, который ниже того уровня, при котором растворимость MTZ увеличивают до требуемого уровня, а второй агент, увеличивающий растворимость, такой как ниацинамид или ниацин, включают в раствор на уровне, который позволяет получить требуемую концентрацию MTZ в водном растворе. Например, если требуется стабильный 1% водный раствор MTZ, то можно использовать раствор BCD с уровнем от 0,1% до 1,0%, а количество ниацинамида или ниацина можно комбинировать в растворе, чтобы довести растворимость MTZ до 1%. Количество ниацинамида, которое следует вводить в раствор, меньше, чем то количество, которое в отсутствие BCD в растворе может достаточно увеличить растворимость MTZ для получения 1% раствора MTZ или раствора MTZ любого уровня, который потребуется. Согласно этому варианту осуществления изобретения, для получения 1% водного раствора MTZ, концентрация BCD, в % мас./мас., в растворе предпочтительно находится на уровне 1,0% или меньше, а концентрация ниацинамида или ниацина или равна концентрации BCD, или превышает ее.

Водные растворы, включая водные гели, по изобретению могут быть получены любым способом, который приводит к стабильной концентрации MTZ более 0,75%, предпочтительно, 1,0% или выше. Предпочтительно, агенты, увеличивающие растворимость, и MTZ комбинируют в воде или растворе на водной основе до добавления гелеобразующего агента, или, по крайней мере, до того, как происходит гелеобразование раствора.

Предпочтительно, агенты, повышающие растворимость, растворяют в воде до добавления MTZ.

В предпочтительном способе получения водных растворов по изобретению получают водный раствор BCD и ниацинамида или ниацина, в котором уровни BCD и ниацинамида или ниацина такие, как описано выше. Затем к раствору добавляют метронидазол. Количество метронидазола, добавленное к раствору, может быть количеством, рассчитанным для обеспечения требуемой концентрации MTZ, или это может быть избыточное количество MTZ. Предпочтительно, раствор перемешивают или взбалтывают при повышенной температуре и затем ему дают возможность охладиться до комнатной температуры или температуры холодильника. При желании, гелеобразующий агент, предпочтительно, добавляют в любое время после добавления MTZ к раствору. Наиболее предпочтительно, гелеобразующий агент добавляют к раствору после взбалтывания раствора, во время охлаждения раствора или после охлаждения раствора.

Растворы по изобретению, включая гели, могут использоваться для местного лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки, которые восприимчивы к лечению метронидазолом. Согласно способу лечения по изобретению, стабильные водные растворы, содержащие метронидазол, в концентрации более 0,75% мас./мас., предпочтительно, около 1% или выше, наносят местно на поверхность кожи или слизистой оболочки, нуждающуюся в таком лечении. Наносимый раствор предпочтительно содержит циклодекстрин, такой как BCD, в том виде, как описано выше, в комбинации с ниацином или ниацинамидом, в том виде, как описано выше.

Терапевтический способ по изобретению может быть использован для лечения любых нарушений, которые восприимчивы или потенциально восприимчивы к лечению метронидазолом. Примеры нарушений, которые хорошо поддаются лечению согласно изобретению, включают воспалительные поражения кожи, слизистой оболочки рта или вагинальной слизистой оболочки, язвы диабетической стопы и некоторые инфекционные заболевания, которые можно лечить местно. В предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению используют для лечения красных угрей.

При концентрациях около 1% или выше нанесение раствора метронидазола предпочтительно только один раз в день, ежедневно. Раствор наносят ежедневно, один или несколько раз в день, в течение времени, достаточного для получения улучшения состояния или излечения заболевания. Для некоторых хронических заболеваний раствор может наноситься один или несколько раз в день в течение длительного периода для предотвращения ухудшения состояния.

В другом варианте осуществления изобретения предусмотрен набор (см. чертеж) для местного лечения нарушений кожи или слизистой оболочки. Набор включает сосуд 101 или другой контейнер, подходящий для помещения описанного здесь водного раствора метронидазола, и инструкций (нет иллюстрации) по нанесению этого раствора на пораженные участки поверхности кожи или слизистой оболочки. Предпочтительно, раствор метронидазола имеет концентрацию метронидазола около 1% или выше, а инструкции предусматривают нанесение раствора метронидазола на пораженные участки один раз в день, ежедневно. Сосуд 101 предпочтительно упакован внутри коробки 102, на которую может быть нанесена дополнительная информация, например, инструкции.

Нижеследующие неограничивающие примеры предоставляют дальнейшее описание изобретения.

Пример 1

Все растворы в нижеследующих примерах содержат компоненты, приведенные в виде общего состава или гелевого наполнителя, показанные в таблице 1.

Таблица 1Компонент% мас./мас.Метилпарабен0,15Пропилпарабен0,05Феноксэтанол0,7Эдетат натрия0,05Гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС)1,25Бета-циклодекстрин (BCD)как показано в таблицах 2-6Ниацинамид или ниацинкак показано в таблицах 2-6Очищенная водаQS 100,00

Различные растворы согласно таблице 1 были получены при варьировании концентраций бета-циклодекстрина (BCD). Растворы BCD хранили при 5°С и контролировали еженедельно, в течение двух недель, на предмет появления признаков образования кристаллов или осадка. Результаты показаны в таблице 2. Эти данные показывают, что растворимость BCD в водных растворах при насыщении при 5°С составляет приблизительно 0,5%.

Таблица 2BCD, % мас./мас.Результаты, полученные после хранения при 5°С0,5Прозрачный раствор после двух недель0,6Кристаллы образовались после двух недель0,7Кристаллы в течение одной недели0,9Кристаллы в течение одной недели1,0Кристаллы в течение одной недели1,2Кристаллы в течение одной недели1,4Кристаллы в течение одной недели1,5Кристаллы в течение одной недели

Пример 2

Различные концентрации метронидазола были получены с гелевым наполнителем примера 1, содержащим 0,5% BCD. Растворы метронидазол (MTZ)/BCD хранили при 5°С в течение одной недели.

Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3BCD, % мас./мас.MTZ, % мас./мас.Результат при 5°С, 1 неделя0,50,9Образовались кристаллы0,50,8Прозрачный раствор0,50,7Прозрачный раствор

В результате данного исследования была определена стабильная растворимость метронидазола в гелевом наполнителе, содержащем 0,5% BCD, при 5°С, которая составляла около 0,8% мас./мас.

Пример 3

Аналогичное исследование, в котором были использованы различные концентрации ниацинамида, показало, что концентрация ниацинамида, необходимая для получения стабильного 1,0% раствора метронидазола в водном геле, составляет приблизительно 3%. Различные растворы геля, приведенные в таблице 1, были получены с концентрацией метронидазола, составляющей 1,0%, и содержанием BCD, составляющим или 0,5%, или 1,0%, при различных концентрациях ниацинамида. Гели сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием осадка или кристаллов. Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4BCD, % мас./мас.Ниацинамид, % мас./мас.Метронидазол, % мас./мас.Результаты при 5°С, 1 неделя0,50,51,0Образовались кристаллы0,51,01,0Прозрачный раствор0,52,01,0Прозрачный раствор1,00,51,0Образовался осадок1,01,01,0Прозрачный раствор1,02,01,0Прозрачный раствор

Результаты, приведенные в таблице 4, показывают, что такие низкие концентрации BCD и ниацинамида, как 0,5% и 1,0%, соответственно, могут быть совместно использованы для получения физически стабильных 1,0% растворов метронидазола в водном геле.

Пример 4

Различные растворы геля, приведенные в таблице 1, были получены с концентрацией метронидазола, составляющей 1,0%, при разных концентрациях ниацина. Значение рН поддерживали равным 5,0±0,15, с помощью троламина. Раствор сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием осадка или кристаллов. Результаты показаны в таблице 5.

Таблица 5Ниацин, % мас./мас.MTZ, % мас./мас.Результаты, 5°С, 1 неделя2,01,0Прозрачный раствор1,81,0Прозрачный раствор1,51,0Прозрачный раствор1,21,0Прозрачный раствор1,01,0Прозрачный раствор0,751,0Прозрачный раствор0,51,0Прозрачный раствор/
образовались кристаллы^*0,251,0Образовались кристаллы0,251,0Образовались кристаллы0, 151,0Образовались кристаллы0, 101,0Образовались кристаллы^* - в семи из восьми образцов наблюдается образование кристаллов

Результаты, приведенные в таблице 5, показывают, что минимальная концентрация ниацина, необходимая для получения устойчивого 1,0% раствора метронидазола в геле, оказывается более 0,5% и, предпочтительно, составляет приблизительно 0,75%.

Пример 5

Различные растворы в соответствии с таблицей 1 с концентрацией метронидазола, составляющей 1%, концентрацией ниацина, составляющей 0,5%, при варьировании концентрации BCD, при значении рН, которое поддерживалось равным 5,0±0,15. Растворы сохраняли при 5°С в течение одной недели для наблюдения за образованием кристаллов или осадка. Результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6BCD, %Ниацин, %MTZ, %Результаты, 5°С, 1мас./мас.мас./мас.мас./мас.неделя0,20,51,0Образовались кристаллы0,30,51,0Образовались кристаллы0,50,51,0Прозрачный раствор

Как показано в таблице 6, используя комбинацию 0,5% ниацина и 0,5% BCD, получили стабильный 1,0% раствор метронидазола в водном геле.

Данные, приведенные в примерах 1-5 выше, показывают, что BCD, растворенный в воде в максимальной концентрации, увеличивает при 5°С, стабильную растворимость MTZ в водном растворе, таком как гель, на 0,1%, то есть с 0,7% до 0,8%. Для увеличения растворимости MTZ в воде на величину от 0,3% до 1% требуется 3% концентрация ниацинамида. Таким образом, ниацинамид при концентрации около 3% увеличивает физически стабильную растворимость MTZ в водном геле на величину, которая приблизительно в три раза превышает увеличение, обусловленное BCD, растворенным в максимальной концентрации.

Когда и BCD, и ниацинамид используют в растворе, эти два соединения синергически повышают растворимость MTZ в воде. Данные, приведенные в примерах 1-5, показывают, что, когда BCD добавляют к водному раствору в количестве, которое предполагает увеличение растворимости на 0,1%, а ниацинамид добавляют в количестве, которое составляет одну треть того количества ниацинамида, которое способно поднять растворимость MTZ на 0,3%, такая комбинация приводит к растворимости MTZ, которая на 0,3% выше, чем его растворимость, наблюдаемая в отсутствие вспомогательных средств.

Схожие результаты были получены при использовании 0,5% концентрации ниацина, которая ниже его концентрации, приводящей к стабильному 1% раствору метронидазола. Когда такую концентрацию ниацина комбинировали с 0,5% BCD, концентрацией, которая обеспечивает только 0,1% увеличение растворимости MTZ в воде, то есть до 0,8%, растворимость MTZ синергически возросла до 1% при значении рН, приблизительно равном 5.

Специалистам в данной области очевидны различные модификации описанного выше изобретения. Например, может быть использовано более одного циклодекстрина, например, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Аналогично, вторым агентом, повышающим растворимость, может быть множество повышающих растворимость агентов, таких как ниацин и ниацинамид. Подразумевается, что такие модификации входят в объем прилагаемой ниже формулы изобретения.

Изобретение относится к области лекарственных средств, применяемых местно для лечения нарушений кожи и слизистой оболочки, конкретнее к водному раствору метронидазола для получения фармацевтического состава, который физически стабилен в течение по крайней мере одной недели при 5°С, в котором концентрация метронидазола составляет более 0,75%. Раствор содержит комбинацию агентов, повышающих растворимость, одним из которых является циклодекстрин, такой как бета-циклодекстрин, а вторым - соединение, отличное от циклодекстрина. Описаны также способы получения и терапевтического использования раствора. Технический результат: получение физически стабильных водных растворов метронидазола в течение по крайней мере одной недели при 5°С с требуемой концентрацией более 0,75% метронидазола при сведении к минимуму количества используемых циклодекстринов. 9 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.

1. Водный раствор для получения фармацевтического состава, который физически стабилен в течение по крайней мере одной недели при 5°С, содержащий метронидазол, первый повышающий растворимость агент, который представляет собой бета-циклодекстрин, и второй повышающий растворимость агент, который представляет собой ниацин или ниацинамид, где концентрация метронидазола в растворе составляет приблизительно 1,0% мас./мас. или более.2. Водный раствор по п.1, где концентрация бета-циклодекстрина составляет 0,5% мас./мас. или более и концентрация ниацина или ниацинамида составляет приблизительно 0,5% мас./мас. или более.3. Водный раствор по п.1, в котором вторым повышающим растворимость агентом является ниацинамид.4. Водный раствор по п.1, в котором вторым повышающим растворимость агентом является ниацин.5. Водный раствор по п.1, в котором концентрация ниацинамида или ниацина составляет приблизительно 1,0% мас./мас. или более.6. Водный раствор по п.1, который представляет собой гель.7. Способ получения водного раствора метронидазола с концентрацией более 0,75% мас./мас. для получения фармацевтического состава, включающий комбинирование метронидазола, бета-циклодекстрина (BCD) и ниацина или ниацинамида в водной жидкости.8. Способ по п.7, где количество BCD, которое комбинируют в водной жидкости, является достаточным для того, чтобы обеспечить концентрацию BCD в растворе 0,5% мас./мас. или более и где водный раствор является физически стабильным при хранении в течение по крайней мере одной недели при 5°С.9. Способ по п.7, в котором метронидазол добавляют в водную жидкость после растворения в водной жидкости BCD и ниацина или ниацинамида.10. Способ по п.7, который дополнительно включает добавление гелеобразующего агента после получения комбинации метронидазола, BCD и ниацина или ниацинамида.11. Способ по п.7, в котором комбинируют ниацинамид.12. Способ по п.7, в котором комбинируют ниацин.13. Водный раствор, который получают способом по пп.7-12.14. Способ повышения растворимости метронидазола в водном растворе, предназначенном для получения фармацевтического состава, до 0,75% мас./мас. или более, включающий комбинирование метронидазола, бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина в водной жидкости.15. Способ по п.14, в котором концентрация бета-циклодекстрина в жидкости составляет приблизительно 0,5% мас./мас. или более, а концентрация ниацинамида или ниацина составляет приблизительно 1,0% мас./мас. или более.16. Способ по п.14, в котором водный раствор представляет собой гель.17. Способ по п.14, который включает комбинирование ниацинамида в жидкости.18. Способ по п.14, который включает комбинирование ниацина в жидкости.19. Способ по п.14, в котором растворимость метронидазола увеличивают до 1,0% мас./мас. или более.20. Способ увеличения усиливающего действия бета-циклодекстрина на растворимость метронидазола в водной жидкости, предназначенной для получения фармацевтического состава, включающий комбинирование ниацина или ниацинамида с бета-циклодекстрином в водной жидкости.21. Способ по п.20, в котором концентрация бета-циклодекстрина в жидкости составляет приблизительно 0,5% мас./мас. или более, а концентрация ниацина или ниацинамида составляет приблизительно 1,0% мас./мас. или более.22. Способ по п.20, в котором ниацин комбинируют с бета-циклодекстрином в водной жидкости.23. Способ по п.20, в котором ниацинамид комбинируют с бета-циклодекстрином в водной жидкости.24. Водный раствор для получения фармацевтического состава, содержащий метронидазол, бета-циклодекстрин и ниацинамид, где в растворе не происходит кристаллизации или образования осадка при хранении в течение одной недели при 5°С.25. Водный раствор по п.24, в котором концентрация бета-циклодекстрина в растворе составляет 0,5% мас./мас. или более.26. Водный раствор по п.24, в котором концентрация бета-циклодекстрина в растворе составляет приблизительно 1% мас./мас. или более.27. Водный раствор по п.24, который представляет собой водный раствор геля.28. Способ получения водного раствора, содержащего метронидазол, предназначенного для получения фармацевтического состава, включающий комбинирование в водной жидкости метронидазола, бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина, где количество ниацинамида или ниацина, которое комбинируют в водной жидкости, является достаточным для того, чтобы обеспечить концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас. при температуре 5°С.29. Способ по п.28, в котором водный раствор содержит бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас.30. Способ по п.28, в котором водный раствор, содержащий бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас. и ниацинамид, физически стабилен в течение одной недели при 5°С.31. Способ по п.28, в котором водный раствор представляет собой водный раствор геля.32. Набор для местного лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки, включающий контейнер и водный раствор метронидазола, бета-циклодекстрина и ниацина или ниацинамида, находящийся внутри указанного контейнера, где концентрация метронидазола в указанном растворе составляет более 0,75% мас./мас.33. Набор по п.32, в котором концентрация бета-циклодекстрина составляет 0,5% мас./мас. или более, а концентрация ниацина или ниацинамида составляет приблизительно 1,0% мас./мас. или более.34. Набор по п.32, в котором концентрация метронидазола составляет приблизительно 1% мас./мас. или более.35. Набор по п.32, в котором водный раствор представляет собой гель.36. Способ лечения дерматологических нарушений или нарушений слизистой оболочки, включающий местное нанесение эффективного количества водного раствора метронидазола, имеющего концентрацию более 0,75% мас./мас., на пораженный участок и лечение метронидазолом указанного нарушения, где раствор содержит бета-циклодекстрин и ниацин или ниацинамид и где раствор физически стабилен при хранении в течение одной недели при 5°С.37. Способ по п.36, в котором концентрация бета-циклодекстрина в растворе составляет 0,5% мас./мас. или более.38. Способ по п.36, в котором концентрация метронидазола составляет приблизительно 1,0% мас./мас.39. Способ по п.38, в котором нанесение осуществляют один раз в день.40. Способ по п.36, в котором нарушение представляет собой красные угри.41. Способ по п.36, в котором раствор содержит ниацин.42. Способ по п.36, в котором раствор содержит ниацинамид.43. Способ по п.36, в котором водный раствор представляет собой гель.44. Способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас., предназначенного для последующего добавления метронидазола с целью получения фармацевтического состава, включающий комбинирование в водной жидкости бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина, где количество ниацинамида или ниацина, которое комбинируют в водной жидкости, достаточно для того, чтобы обеспечить концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас. при температуре 5°С.45. Способ по п.44, в котором водный раствор, содержащий бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас. и ниацинамид или ниацин, физически стабилен в течение одной недели при 5°С.46. Способ по п.44, в котором водный раствор представляет собой водный раствор геля.47. Способ по п.44, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в водном растворе составляет 0,5% мас./мас. или более.48. Способ по п.44, в котором концентрация ниацина или ниацинамида в водном растворе составляет 1,0% мас./мас. или более.