АГЕНТ ТОРМОЖЕНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/135 

Данное изобретение касается нового применения производных бета-нафтохинона, а также их солей.

Специальный патент на лекарство 954 M описывает применение в качестве лекарств производных бета-нафтохинона. В этом патенте эти производные описаны как обладающие гемостатическими свойствами и витаминными свойствами.

Известно, что тромбоциты взаимодействуют с факторами коагуляции и компонентами стенок сосудов и играют главную роль, с одной стороны, благоприятную для поддержания целостности сосудов при гемостазе и, с другой стороны, неблагоприятную, вызывающую тромбоз и развитие атеросклетоза.

Продолжая изучение вышеупомянутых производных бета-нафтохинона, совершенно неожиданно заявитель обнаружил, что эти последние обладают значительной ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов.

Таким образом, данная заявка касается нового применения производных бета-нафтохинона общей формулы (1)

где
R - группа -NH-CO-NH₂, или группа -NH-CO-CH₃, или гидроксил, а также их аддитивных солей фармацевтически приемлемых минеральных или органических кислот, для получения лекарства, позволяющего тормозить агрегацию тромбоцитов.

Аддитивными солями с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, иодистым водородом, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспарагиновой кислотами, алкансульфокислотами, такими как этан-сульфокислоты и арилсульфоккислотами, такими как бензолсульфокислота.

Среди производных бета-нафтохинона общей формулы (1) можно назвать, в частности:
соединение формулы (1), где R - группа -NH-CO-NH₂, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами;
соединение формулы (1), где R - группа -NH-CO-CH₃, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами;
соединение формулы (1), где R - оксигруппа, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Среди предпочтительных соединений изобретения, которые можно использовать для получения лекарств, позволяющих тормозить агрегацию тромбоцитов, можно выделить, в частности, 2-семикарбазон 1,2-нафтохинона, более известный под международным названием нафтазона. В опытной части этот продукт обозначен международным сокращением DCI.

Высокая ингибирующая агрегацию тромбоцитов активность, иллюстрированная ниже в опытной части, производных бета-нафтохинона формулы (1), описанной выше, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами, позволяет их использовать, например, при лечении или профилактике артериальных тромболитических осложнений (сосудисто-мозговые нарушения, инфаркт миокарда) или заболеваний вен (флебиты) и всех сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом (в частности, мозговым), при лечении и профилактике ишемических осложнений, при лечении тромбоцитных расстройств.

Обычной дозой, изменяющейся в зависимости от используемого продукта, лечимого больного и самой болезни, может быть, например, доза от 1 мг до 100 мг в день, введенная через рот или инъецированная. По меньшей мере одно из указанных соединений может находиться в фармацевтических составах в качестве действующего начала.

Эти фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и выпускаться в фармацевтических формах, обычно употребляемых в медицине, как, например, таблетки, драже, желатиновые облатки, капсулы, гранулы, свечи, препараты или инъекции; они получаются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в эксципиенты, обычно употребляемые в фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, различные смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты.

Способы получения производных бета-нафтохинона формулы (1), а также их солей описаны в технической литературе. В частности, можно привести способы, описанные в специальном патенте на лекарство 924 M или во французском патенте 2103504.

Ниже даны примеры неограничивающего характера фармацевтических составов, которые могут употребляться при осуществлении изобретения.

Пример 1. Были получены таблетки следующего состава:
Нафтазон - 10 мг
Эксципиент в достаточном количестве для одной готовой таблетки в - 150 мг
(Пример эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 2. Был получен раствор для инъекций следующего состава:
Нафтазон - 5 мг
Стерилизованный водный эксципиент в достаточном количестве для - 2 мл
Пример 3. Вводят 8,6 г нафтазона в 200 мл уксусного ангидрида. После нагревания в течение 10 ч при 140^oC, а затем охлаждения, фильтрации, экстракции осадка хлороформом, выпаривания досуха, поглощения этанолом, обработки активированным углем, фильтрации и медленной кристаллизации получают 5,1 г продукта, отвечающего формуле (1), где R = -NH-CO-CH₃ (микрокристаллический порошок, охрово-желтого цвета, т.пл. = 137 - 138^oC).

Фармакологические исследования.

1 - Торможение агрегации тромбоцитов. В настоящее время много соединений могут тормозить функции тромбоцитов, но только два - аспирин и тиклопидин - обладают признанной активностью: торможением агрегации тромбоцитов вне живого организма (ex vivo).

Поэтому нафтазон излучался по сравнению с тиклопидином и аспирином вне живого организма на крысе и, в другом случае, в пробирке на тромбоцитах крысы и человека.

В пробирке. Агрегация тромбоцитов у людей и крыс, выделанных из их плазмы, вызванная аденозиндифосфатом (АДФ) или тромбином, в присутствии различных концентраций нафтазона (10^-4 M до 10^-8 M) значительно и статически значимо уменьшалась. Снижение составило 70 - 20% для концентраций нафтазона соответственно от 10^-4 M до 10^-6 M.

Вне живого организма. Сравнительный эффект нафтазона с аспирином и тиклопедином у крысы позволил показать после последовательного инъецирования 10 мг/кг/день нафтазона, что торможение агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ или тромбином, было значительным и статистически значимым (таблица).

Результаты агрегации, вызванной тромбином или АДФ, выражены в процентах оптического пропускания (средняя величина ± С.О.). Число одного и того же столбца, носящие те же буквы, различаются статистически значимо (как минимум, p < 0,05) по методу статистической обработки Ньюман-Кеулс.

Итак, результаты показывают, что в данных экспериментальных условиях нафтазон тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ или тромбином. Это торможение, проявленное в пробирке на тромбоцитах человека и на тромбоцитах крыс, подтверждено вне живого организма у крысы. Кроме того, этот эффект эквивалентен действию тиклопидина и аспирина в тех же условиях.

С.О. = Стандартное отклонениео

2-Семикарбазон 1,2-нафтохинона применяют в качестве агента, тормозящего агрегацию тромбоцитов. Препарат после введения 10 мг/кг/день крысам значительно тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ или тромбином. 1 табл.

Применение 2-семикарбазон 1,2-нафтохинона в качестве агента, позволяющего тормозить агрегацию тромбоцитов.