НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩИХ НАЧАЛ, СОДЕРЖАЩИХ КЛОПИДОГРЕЛ, И АНТИТРОМБИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K31/616 A61P7/02 A61K31/616 A61K31/4365 

Настоящее изобретение имеет целью новое соединение действующих начал с активностью против скопления тромбоцитов, образованное из клопидогрела и аспирина, и содержащие их фармацевтические составы.

Действующие начала, образующие соединение, присутствуют в свободном состоянии или в форме одной из их фармакологически приемлемых солей.

В течение последнего десятилетия большой интерес представляло изучение роли, которую играют тромбоциты в развитии заболеваний, связанных с атеросклерозом (инфаркты миокарда, стенокардия, приступ мозгового происхождения, периферические артериальные заболевания...). Хорошо известная роль тромбоцитов в артериальном тромбозе позволила разработать многочисленные медикаменты, которые тормозят функции тромбоцитов, и открытие существенной роли аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) в процессах тромбообразования привело к разработке тиклопидина, сильнодействующего антитромботического вещества. Это производное тиено-[3,2-с]пиридина описано в патенте Франции 73 03503. Тиклопидин избирательно тормозит агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, а также другими агонистами, действие которых опосредовано АДФ (Feliste и др., Thromb., Res., 1987, 48, 203-415).

В многочисленных клинических исследованиях тиклопидин оказался значительно более эффективным, чем аспирин или чем плацебо при профилактике приступа мозгового происхождения у пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний (Gent и др., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220; Hass и др. N.E. Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Он оказался также значительно более эффективным, чем плацебо, у больных с высоким риском центральных и периферических сосудистых заболеваний (Janzon и др., Scand. J. Int. Med., 1990, 227, 301-308).

Хотя на сегодняшний день известно, что аспирин и тиклопидин имеют различные механизмы действия, в многочисленных исследованиях сравнивали эффективность этих медикаментов, и только очень недавно некоторые исследования подсказали, что тиклопидин, назначаемый в сочетании с аспирином, может представлять большой интерес в случае острого тромбоза, заменяя современные мало эффективные методы лечения больных, которым имплантированы металлические внутрисосудистые протезы (Van Belle и др., Cor. Art. Dis., 1995, 6, 341-345).

Соединение тиклопидина и аспирина заявлено в патенте Франции FR 75 12084 для его использования в качестве вещества, препятствующего агрегации тромбоцитов и обладающего гемодинамическим действием, определенно превышающим, качественно и количественно, действие одного только тиклопидина.

Эти результаты были получены при фармакологических исследованиях, в которых регистрировали активность, тормозящую агрегацию тромбоцитов, измеряя степень агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ или коллагеном. Полученные результаты предполагают терапевтическую эффективность сочетания тиклопидина-аспирина при определенных типах острых тромбозов, в частности, при определенных хирургических вмешательствах, но их недостаточно, чтобы считать это сочетание показанным при вторичном предупреждении сосудистых нарушений при атероматозе или при эндартерэктомии, а также при установке металлических внутрисосудистых протезов.

Кроме того, известно, что другие сочетания веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов, как, например, сочетание аспирина с дипиридамолом, являлись предметом клинических исследований путем сравнения с действием одного дипиридамола или одного аспирина при предупреждении у больных сосудистых нарушений мозгового происхождения или окклюзии с шунтированием сосудов. В результате этих исследований был сделан вывод, что сочетание аспирина с дипиридамолом оказывает не большее влияние, чем действие одного только дипиридамола или одного только аспирина при вторичном предупреждении мозговой атеротромботической ишемии или против тромбоза (Acta. Neurol. Scand., 1987, 76(6), 413-421; Тромбозы, 1994, Alert 12; Тромбозы, 1994, Alert 9; Тромбозы 1993, Alert 9 и 2).

Установка металлических внутрисосудистых протезов на коронарном уровне и на уровне сонной артерии можно рассматривать сегодня как значительный терапевтический прогресс в предупреждении и лечении центральных и периферических сосудистых нарушений. Однако эти протезы оказывают выраженное про-тромботическое действие, связанное с их металлической природой, поэтому сегодня крайне важно предупреждать заболевание с помощью антитромботических средств и, главное, средств, препятствующих агрегации тромбоцитов.

Другое производное тиенопиридина, клопидогрел, описанный в европейском патенте 099 802, также оказывается сильнодействующим антитромботическим веществом, механизм действия которого идентичен таковому тиклопидина (Savi и др. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777; Herbert и др., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, II, 180-198).

Его использование будет благоприятным против таких патологических состояний, как расстройства сердечно-сосудистой системы и сосудов мозга, тромбоэмболии, связанные с атеросклерозом или с диабетом, неустойчивая стенокардия, приступ мозгового происхождения, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомия и установка металлических внутрисосудистых протезов, с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с мерцательной аритмией или при использовании сосудистых протезов, аортокоронарных отведений или при устойчивой или неустойчивой стенокардии.

Клопидогрел, в зависимости от используемых против аграгации средств, у животного и у человека приблизительно в 10-50 раз эффективнее, чем тиклопидин. Кроме того, в отличие от последнего, клопидогрел имеет почти немедленную активность против агрегации тромбоцитов, появляющуюся через 15 минут после приема, тогда как тиклопидин требует более длительного времени - не менее 3 дней, причем при очень высоких дозах. Кроме того, в отличие от тиклопидина, клопидогрел при внутривенном введении оказывает такое же действие против агрегации тромбоцитов, что и при оральном назначении (Herbert и др., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198). В отличие от клопидогрела, тиклопидин может назначаться только оральным путем.

Удивительным и неожиданным образом оказалось, что соединение клопидогрела-аспирина согласно изобретению наделяло синергической активностью два действующих начала. Их действие характеризуется тем, что препятствует агрегации тромбоцитов кролика с коллагеном, единственным агрегирующим веществом, которое может быть использовано, поскольку оно зависит от АДФ и от метаболизма арахидоновой кислоты.

Кроме того, подобный синергический эффект наблюдали против образования тромба артериального происхождения, индуцированного имплантацией тромбогенной поверхности (нитка лигатурного шелка), имплантированной в катетер, прилегающий к сонной артерии и к яремной вене кролика.

Соединения согласно изобретению не повышают риска геморрагии, определяемого удлинением периода свертывания крови, и, кроме того, они малотоксичны. Их токсичность совместима с использованием их в качестве медикамента для лечения расстройства и заболеваний тромбоцитарного происхождения, указанных выше.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в фармацевтических составах для назначения млекопитающим, включая человека, для лечения вышеназванных заболеваний.

Согласно изобретению, клопидогрел и аспирин могут быть назначены в форме фармацевтически приемлемой соли.

Эти соли представляют собой соли, используемые обычно в фармации, такие как ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, гентизат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, лаурилсульфонат, добезилат и паратолуолсульфонат.

В дальнейшем количества клопидогрела и аспирина выражены в эквивалентах клопидогрела и аспирина в свободной, не превращенной в соль, форме.

Выгодно, чтобы составы согласно изобретению содержали клопидогрел и аспирин в молярном отношении (аспирин/клопидогрел) между 2,5 и 11,5, предпочтительно между 5 и 9, еще лучше - между 7 и 8.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы при ежедневных дозах клопидогрела или аспирина от 0,1 до 100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего.

У человека доза каждого из компонентов может изменяться от 1 до 500 мг в день, в зависимости от возраста больного или от типа лечения: профилактического или целебного.

В фармацевтических составах настоящего изобретения действующие начала обычно представлены в дозировочных единицах, содержащих от 0,1 до 500 мг вышеуказанного действующего начала на единицу дозировки.

Настоящее изобретение имеет, следовательно, целью фармацевтические составы, которые содержат в качестве действующего начала соединение клопидогрела и аспирина. Эти составы преимущественно изготовляют таким образом, чтобы можно было назначать их орально или парентерально.

В фармацевтических составах настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, местного или ректального назначения активный компонент может быть назначен в формах единиц назначения, в смеси с классическими фармацевтическими носителями, животным и человеку.

Соответствующие унитарные формы назначения содержат такие формы для орального назначения, как таблетки, облатки, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и орального назначения, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного назначения, для назначения в нос и в глаза и формы ректального назначения.

Когда приготовляют твердый состав в форме таблеток, смешивают компонент действующего начала с таким фармацевтическим связующим, как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированное или отсроченное действие и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество действующего начала.

Получают препарат облаток, смешивая активный компонент с разбавителем и наливая полученную смесь в мягкие или твердые облатки.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подслащивающим веществом, преимущественно бескалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептического средства, а также вещество, дающее вкус, и соответствующий краситель.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или с агентами суспендирования, как поливинилпирролидон, также как с подслащивающими веществами или с веществами, корригирующими вкус.

Для ректального назначения прибегают к свечам, которые изготовляют со связующими веществами, растворяющимися при температуре прямой кишки, например, с маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального назначения и для назначения в нос или в глаза используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически совместимые, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало может иметь форму микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или присадками.

Действующие начала соединений могут присутствовать также в виде комплекса с циклодекстрином, например, α-, β- или γ-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином или метил-β-циклодекстрином.

Когда соединения согласно изобретению назначают человеку патентерально и/или орально, предпочтитают, чтобы ежедневная доза клопидогрела составляла от 50 до 100 мг, а ежедневная доза аспирина составляла от 100 до 500 мг.

Заметим, что, согласно изобретению, клопидогрел и аспирин вместе можно назначать оральным путем, или оба парентеральным путем, или один может быть назначен орально (предпочтительно аспирин) и другой парентерально (предпочтительно клопидогрел).

Предпочтительно, чтобы ежедневная доза клопидогрела, назначаемая человеку парентеральным и/или оральным путем, составляла от 65 до 100 мг, еще лучше - от 65 до 85 мг, ежедневная доза аспирина, назначаемая парентерально, должна составлять от 200 до 400 мг, еще лучше - от 315 до 335 мг.

Предпочтительная доза клопидогрела составляет в этом случае 75 мг в день и доза аспирина составляет 325 мг в день.

Сочетания действующих начал согласно изобретению являются предметом фармакологических исследований. Опыты проводились для проверки влияния на агрегацию тромбоцитов кролика с коллагеном, как описано выше [Born и др., J. Physiol. , 1963, 168, 178-95). Вкратце, новозеландским кроликам весом от 2,5 до 3 кг вводили тиклопидин (орально, по 100 мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенно клопидогрел (10 мг/кг). Через 1 час после последнего назначения животным внутривенно вводили аспирин (1 мг/кг).

Через 5 минут после назначения аспирина животных анестезировали эфиром и отбирали 2 мл крови из средней ушной артерии и смешивали с 0,2 мл 3,8%-ного раствора цитрата натрия в воде. Плазму, богатую тромбоцитами, получали, центрифугируя 500 г крови в течение 10 минут при 15^oС. Затем количество тромбоцитов доводили до 10⁶ клеток на микролитр при помощи обедненной тромбоцитами плазмы, полученной в результате центрифугирования (3000 г, 15 минут), антикоагулянтной крови.

Агрегацию тромбоцитов измеряли по методу Борна (Born и др., J. Physiol., 1963, 168, 178-95) при помощи агрегометра с двойным каналом (Chrono Log) при перемешивании (900 оборотов в минуту) при 37^oС. Агрегацию тромбоцитов инициировали коллагеном (12,5 мкг/мл).

Антитромботическое действие соединения клопидогрела или тиклопидина с аспирином определяли на модели тромбообразования инициируемого ниткой лигатурного шелка при артериовенозном шунтировании, имплантированной между сонной артерией и яременной веной кролика, как описано Umetsu и др., (Thromb. Haemostas. , 1978, 39, 74-83). Вкратце, новозеландским кроликам весом от 2,5 до 3 кг вводили оральным путем тиклопидин (100 мг/кг/день) в течение 3 дней или внутривенным путем клопидогрел (10 мг/кг).

Животных анестезировали подкожной инъекцией пентобарбитала натрия (30 мг/кг). Две полиэтиленовые трубки длиной 12 см (внутренний диаметр: 0,6 мм; внешний диаметр: 0,9 мм), связанные центральной частью длиной 6 см (внутренний диаметр: 0,9 мм), содержащие нитку лигатурного шелка длиной 5 см, помещали между правой сонной артерией и левой яремной веной. Через 1 час после последнего назначения тиклопидина или клопидогрела животным внутривенно вводили аспирин (1 мг/кг). Затем размещали центральную часть шунта, потом, через 20 минут циркулирования крови в шунте, его извлекали. После этого определяли вес тромба, образовавшегося на нитке лигатурного шелка.

Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что клопидогрел (10 мг/кг) или аспирин (1 мг/кг), при однократном внутривенном введении кролику, тормозят агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Тиклопидин, вводимый орально (100 мг/кг/в день) в течение 3 дней, имеет также значительное тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов на коллагене.

Во всех случаях совместное назначение клопидогрела и аспирина приводило к значительному синергическому действию против агрегации тромбоцитов на коллагене. Это значит, что когда вещества назначались в сочетании, эффект ингибирования агрегации тромбоцитов всегда был выше суммы действий двух веществ, тестируемых отдельно.

По сравнению с аддитивным эффектом ингибирования агрегации тромбоцитов, наблюдаемым при действии тиклопидина и аспирина, полученным и заявленным в патенте Франции 73 03503, эта активность совсем новая и неожиданная.

Точно так же, антитромботическая активность клопидогрела была усилена соединением с аспирином. В этих условиях наблюдали значительный синергический эффект торможения агрегации тромбоцитов на коллагене (табл. 2).

Новое сочетание действующих начал предназначено для лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов. Действующие начала представляют собой клопидогрел и аспирин, в свободном состоянии или в форме фармацевтически приемлемых солей. Молярное отношение аспирин/клопидогрел составляет от 2,5 до 11,5. Клопидогрел и аспирин вводят орально или парентерально. Сочетание клопидогрела и аспирина обеспечивает синергический эффект ингибирования агрегации тромбоцитов. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Сочетание действующих начал, предназначенное для лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, в котором действующие начала представляют собой клопидогрел и аспирин или их фармацевтически приемлемые соли, в молярном отношении аспирин/клопидогрел от 2,5 до 11,5. 2. Сочетание действующих начал по п. 1, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. 3. Сочетание действующих начал по п. 1 или 2 в форме для парентерального или орального введения. 4. Сочетание действующих начал по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что клопидогрел и аспирин присутствуют в молярном отношении аспирин/клопидогрел от 5 до 9. 5. Сочетание действующих начал по любому из предыдущих пунктов для лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, включая устойчивую и неустойчивую стенокардию, расстройства сердечно-сосудистой и черепно-мозговой системы, такие как тромбоэмболии, связанные с атеросклерозом и диабетом, такие как неустойчивая стенокардия, мозговой инсульт, рестеноз после ангиопластики, эндартерэктомия или установка металлических внутрисосудистых протезов или тромбоэмболические расстройства, связанные с ретромбозом после тромболиза, инфаркт, деменция ишемического происхождения, периферические артериальные заболевания, гемодиализ, мерцательная аритмия или при использовании сосудистых протезов, аортокоронарных шунтирований. 6. Способ лечения патологии, вызванной агрегацией тромбоцитов, включающий введение эффективного количества клопидогрела и сопутствующее введение эффективного количества аспирина или фармацевтически приемлемых солей указанных действующих начал в молярном отношении аспирин/клопидогрел от 2,5 до 11,5. 7. Способ по п. 6 для лечения устойчивой или неустойчивой стенокардии, расстройств сердечно-сосудистой и черепно-сосудистой систем или расстройств, которые возникают при использовании сосудистых протезов или аортокоронарных шунтирований. 8. Способ по п. 7 для лечения тромбоэмболических расстройств, связанных с атеросклерозом, диабетом, ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом или мерцательной аритмией. 9. Способ по п. 8 для лечения тромбоэмболических расстройств, связанных с атеросклерозом и диабетом, выбираемых среди неустойчивой стенокардии, мозгового инсульта, рестеноза после ангиопластики, эндартерэктомии и установки металлических внутрисосудистых протезов. 10. Способ по п. 6, включающий введение млекопитающему от 1 до 500 мг в день клопидогрела и от 1 до 500 мг в день аспирина, причем дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме. 11. Способ по п. 6, включающий введение млекопитающему парентеральным и/или пероральным путем от 50 до 100 мг в день клопидогрела и от 100 до 500 мг в день аспирина, причем дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме. 12. Способ по п. 6, включающий введение млекопитающему парентеральным и/или пероральным путем от 65 до 100 мг, предпочтительно от 65 до 85 мг в день клопидогрела и от 200 до 400 мг, предпочтительно от 315 до 335 мг в день аспирина, причем дозы выражаются в количестве, эквивалентном клопидогрелу и аспирину в свободной форме. 13. Способ по п. 6, включающий введение млекопитающему от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки клопидогрела и от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки аспирина.