Данное изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию.
В известных ранее работах раскрыты некоторые пирано-хинолины, например, 4H-пирано [3,2-h] хинолины - Z.H. Khalil et al., Bull Chem. Soc. Jpn., 64, 668 - 670 (1991), A.G.A. Elagamey et al., Collection Czechoslovak Chem. Commun. , 53(7), 1534-8 (1988), F.M.A. El-Jaweel et al., Pharmazie, 45(9), 671-3 (1990) и K.D. Paull et al. Cancer Res., 52(14), 3892 - 3900 (1992).
Установлено, что соединения следующей общей формулы предназначены для использования в качестве фармацевтических средств:
где
заместитель R1 представляет собой фенил или гетероарил, выбираемый из числа тиенила, пиридила, бензотиенила, хинолинила, бензофуранила или бензимидазолила, причем вышеуказанные фенильные или гетероарильные группы возможно замещены, или заместитель R1 представляет собой фуранил, возможно замещенный C1 - C4-алкилом;
заместитель R2 представляет собой нитрильную группу, карбоксильную группу, -COOR4, где R4 представляет собой эфирную группу, -CONR5R6, где R5 и R6 каждый представляет собой атом водорода или C1 - C4-алкил или R7SO2 - где R7 представляет собой C1 - C4-алкил или возможно замещенный фенил;
заместитель R3 представляет собой NR8R9, -NHCOR8, N(COR8)2, -N=CHOR8, где заместители R8 и R9 каждый представляет собой атом водорода, или C1 - C4-алкил, или -NHSO2R10, где R10 представляет собой C1 - C4-алкил или возможно замещенный фенил; или
где X представляет собой C1 - C4-алкилен; и группа
представляет собой пиридиновое кольцо, конденсированное с бензопириновым ядром;
и их соли.
Соединения настоящего изобретения, как было установлено, активны в тестах, которые показывают потенциальную возможность их использования для лечения иммунных болезней, при которых значительную роль играет избыточное разрастание клеток или избыточное выделение фермента.
Соединения вышеприведенной формулы (I) являются новыми, за исключением соединений, в которых группа
представляет собой
и
(I) заместитель R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный в пара-положение одним атомом хлора, гидрокси- или метокси-группой, заместитель R2 представляет собой нитрильную группу, а заместитель R3 представляет собой -NH2.
(II) заместитель R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный в пара-положение одним атомом хлора или метокси-группой, заместитель R2 представляет собой -COOC2H5, а заместитель R3 представляет собой -NH2 или
(III) заместитель R1 представляет собой фенил, заместитель R2 представляет собой -NHCOCH3, а заместитель R3 представляет собой -NHCOCH3 или N= CHOC2H5.
Конкретным примером соединений настоящего изобретения, которое исключено из этой новой группы, является 2-амино-4-фенил-4H-пирано[3,2-h]хинолин-3-карбонитрил.
Следует понять, что соединения настоящего изобретения могут существовать в четырех формах, которые могут быть представлены следующими структурами:
Предпочтительными соединениями являются соединения, представленные структурами II, III и IV, и особенно структурами II и IV. Новые соединения структуры II не включают некоторые соединения, которые определены выше.
В приведенной выше формуле I C1 - C4-алкильная группа представляет собой, например, метил, этил, пропил и бутил, и предпочтительно, метил или этил.
Замещенная фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбираемыми из числа, например, атома галогена, трифторметильной группы, C1 - C4-алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, C1 - C4-алкила, C1 - C4-алкилтиогруппы, гидрокси-C1 - C4-алкила, гидрокси-C1 - C4-алкоксигруппы, трифторметокси-группы, карбоксильной группы, группы - COOR11, где заместитель R11 представляет собой эфирную группу, групп -CONR12R13 или NR12R13, где каждый заместитель R12 или R13 представляет собой атом водорода или C1 - C4-алкил. Если заместитель представляет собой группу - COOR11, то заместитель R11 может представлять собой, например, арил-CH2-, например, бензил, и предпочтительно представляет собой C1 - C4-алкил, в частности, метил или этил. Замещенные нафтильная или гетероарильная группы могут быть замещены аналогичным образом. Кроме того, замещенный фенил может быть фенильной группой, в которой соседние атомы замещены фрагментом -O(CH2)mO-, где m принимает значения 1, 2 или 3.
Если заместитель R1 представляет собой гетероарил, то предпочтительно он представляет собой 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил или 3-фуранил. Нафтильная группа присоединяется 1- или 2-положением. Такие группы могут быть замещены при любом доступном положении, но предпочтительно должны быть незамещенными.
Предпочтительно заместитель R1 представляет собой возможно замещенный фенил, предпочтительно фенил, содержащий единственный заместитель, в частности, нитрогруппу, трифторметильную группу, C1 - C4-алкоксигруппу, например, метоксигруппу, или группу -COOR11, где заместитель R11 представляет собой C1 - C4-алкил, например, метил. Предпочтительную группу соединений составляет группа, в которой заместитель R1 представляет собой фенил, замещенный единственным заместителем в мета-положении, причем такой заместитель является любым из заместителей, перечисленных выше в качестве примеров заместителей в фенильной группе.
Группа R2 представляет собой нитрильную группу. Если заместитель R2 представляет собой -COOR4, то заместитель R4 может быть любой сложноэфирной группой, например, арил-CH2-группой, такой как бензильная группа, и, предпочтительно, является C1 - C4-алкилом, в частности метилом или этилом.
Заместитель R3 предпочтительно представляет собой -NR8R9, в частности, -NH2.
Предпочтительными являются соединения, в которых заместитель R1 представляет собой возможно замещенный фенил, заместитель R2 - нитрил, а заместитель R3 - NH2-группу.
Предпочтительную группу соединений приведенной выше формулы II составляет группа, в которой заместитель R1 представляет собой фенил, замещенный единственным заместителем в мета-положении, заместитель R2 представляет собой нитрил, а заместитель R3 - NH2-группу.
Другую предпочтительную группу соединений приведенной выше формулы II составляет группа, в которой заместитель R1 представляет собой фенил, замещенный нитрогруппой, трифторметильной группой, метоксигруппой или группой -CO2Me, заместитель R2 представляет собой нитрильную группу, а заместитель R3 - NH2.
Следует понимать, что если, например, заместитель R2 представляет собой COOH, то существует возможность образования солей. Они могут быть получены с любыми хорошо известными основаниями. Примерами основных солей являются соли, получаемые из гидроксида аммония и гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов, карбонатов и бикарбонатов, а также соли, получаемые из алифатических и ароматических аминов, алифатических диаминов и гидроксиалкиламинов. Основаниями, которые особенно полезны при получении таких солей, являются гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Предпочтительно образование калиевых, натриевых и литиевых солей.
Необходимо понимать, что пиридиновое кольцо также предоставляет возможность получения кислотно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены из приемлемых кислот, таких как неорганические кислоты, например, соляная, бромистоводородная, азотная, серная или фосфорная кислота, или органических кислот, таких как органические карбоновые кислоты, например, гликолевая, малеиновая, фумаровая, яблочная, тартаровая, лимонная, салициловая или α-ацетоксибензойная кислоты, или органических сульфокислот, метансульфоновых, 2-гидроксиэтансульфоновых, толуол-парасульфоновых или нафталин-2-сульфоновых кислот.
Помимо фармацевтически приемлемых солей в настоящее изобретение входят и другие соли. Они могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при очистке соединений настоящего изобретения или при получении других, например, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или могут быть использованы при идентификации, описании свойств или при очистке.
Следует понимать, что соединения настоящего изобретения содержат асимметричный атом углерода, что приводит к появлению энантиомеров. Соединения обычно готовятся в виде рацематов и обычно используются в таком виде, но могут быть выделены и индивидуальные энантиомеры с помощью обыкновенных методик, если это необходимо. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры составляют часть настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения приведенной выше формулы I, который включает:
(1) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы I, в котором заместитель R3 представляет собой NH2-группу, или
(2) превращение соединения формулы
в соединение формулы I, в котором заместитель R3 представляет собой группы -NR8R9, -NHCOR8, -N(COR8)2, -N=CHOR8, -NHSO2R10,
В соответствии со способом I реакцию проводят предпочтительно при температуре от 0 до 100oC и в присутствии органического растворителя, такого, например, как этанол. Соединения формулы VI известны или могут быть легко получены по известным методикам.
Реагенты формулы VII могут быть получены реакцией подходящего нитрила формулы
R2CH2CN
с альдегидом формулы
R1CHO
предпочтительно при температуре от 20 до 100oC в присутствии органического основания в качестве катализатора, такого, например, как пипердин, и в присутствии органического растворителя, такого, например, как этанол. Нитрильные и альдегидные реагенты представляют собой или известные соединения или могут быть получены по методикам, известным в данной области.
Что касается способа (2), то свободный енамин может быть получен реакцией (1) с последующим превращением в соединения, в которых заместитель R3 принимает другие значения. Например, свободная амино-группа может быть проалкилирована реагентами формулы R8X или R9X, где заместитель X представляет собой атом галогена, с получением моно- или ди-алкилированного продукта. Аналогично амино-группа может быть проацилирована с помощью ацилирующего реагента формулы R8COX или (R8CO)2O с образованием соединений, в которых заместитель R3 представляет собой -NHCOR8 или -N(COR8)2. Соединения, в которых заместитель R3 представляет собой -N=CHOR8, могут быть получены реакцией с подходящим триалкилортоформиатом, а соединения, в которых заместитель R3 представляет собой -NHSO2R10, реакцией с сульфонилгалогенидом формулы R10SO2X.
Как указывалось выше, соединения обладают фармацевтической активностью. Они обладают антипролиферирующим действием на деление клеток и они, следовательно, могут быть использованы при лечении болезней, при которых избыточное разрастание клеток или выделение ферментов является важным аспектом патологии.
Например, соединения настоящего изобретения ингибируют естественное разрастание 3Т3 фибробластов при концентрации IC50 ниже 10 мкмоль.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, как было показано, модифицируют иммунный ответ путем ингибирования разрастания T-клеток, вызванного конканавалином A, в тестах, описанных Lacombre P. et al., FEBS, 3048, 191, 227 - 230.
Соединения настоящего изобретения также ингибируют разрастание клеток в NS-1 мышиной B-лимфомной линии и синтез плазминогенного активатора, спровоцированного форболовым эфиром в коровьих ретинальных капиллярных эндотелиальных клетках.
Также в тестах, описанных K. Deshmukh - Phadke, M. Lawrence & S. Nanda (Biochem. , Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 490 - 496), наблюдалось ингибирование среды, обусловленной макрофагами, вызванное высвобождением нейтральной протеазы в хондроцитах.
Такие свойства указывают на то, что соединения обладают потенциалом для лечения широкого спектра заболеваний, таких, например, как ревматоидные артриты, атеросклерозы, циррозы, фиброзы и злокачественные опухоли, а также для лечения авто-иммунных заболеваний, таких, например, как системная красная волчанка, и для предупреждения отторжения трансплантата. Они также могут быть использованы для лечения остеоартритов и диабетических осложнений.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, как было показано, ингибируют пролиферацию сосудистых мягких клеток. Это было показано при использовании культуральных мягких клеток, полученных из аорты кролика, причем пролиферация определялась путем измерения синтеза ДНК. Клетки получали эксплантантным методом, описанным в J. of Cell Bio., 50, 172 (1971). Клетки вносили на 96-ячеистые микротитрационные планшеты в течение пяти дней. Культуры сливались и рост останавливался. Клетки затем переносились в среду Dulbecco's Modified Medium (DMEM), содержащую 0,5 - 2% плазмы, обедненной тромбоцитами, 2 мМ L-глютамина, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мкС/мл 3H-тимидина, 20 нг/мг тромбоцитного фактора роста и различные концентрации соединений. Исходный раствор соединений готовили в диметилсульфоксиде и затем разбавляли до необходимой концентрации (0,01 - 10 мкл/мл) в описанной выше среде для испытаний. Клетки затем культивировали при 37oC в течение 24 ч в атмосфере 5% CO2/95% воздуха. Через 24 ч клетки фиксировали метанолом. Включение 3H-тимидина в ДНК определяли путем сцинтилляционного счета, который описан в Exp. Cell Res. 181, 475 - 482 (1989), Bonin et al.
Ингибирование пролиферации клеток гладких мышц соединениями настоящего изобретения показано при определении их влияния на экспоненциально растущие клетки. Клетки мягких мышц из аорты кролика обсеменяли в 12-ячеистых тканевых культуральных планшетах в DMEM, содержащей 10% фетальной коровьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Через 24 часа фиксировали, среду заменяли на DMEM, содержащую 2% плазмы, обедненной тромбоцитами, 2 мМ L-глютамина, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 40 нг/мг тромбоцитного фактора роста и различные концентрации соединений. Клеткам давали возможность расти в течение нескольких дней. Клетки обрабатывали трипзином и количество клеток в каждой культуре определяли с помощью счетчика ZM-Coulter.
Активность, определенная в описанных выше тестах, показывает, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы при лечении рестеноза, который отличается миграцией и пролиферацией клеток гладких мышц в ответ на повреждение.
Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в сочетании с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединения могут применяться различными способами, например, орально или ректально, локально или парентально, например, путем инъекций, причем обычно применяются в виде фармацевтической композиции. Такие композиции составляют часть настоящего изобретения и готовятся способами, которые хорошо известны в фармацевтике, и обычно содержат, по меньшей мере, один активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. При приготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем, и/или заключен с носителем, который может, например, иметь форму капсулы, мешочка, бумаги или другого контейнера. Когда носитель выступает в роли разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, наполнитель или как среда для активного ингредиента. Следовательно, композиция может иметь форму таблеток, лепешек, облаток, эликсиров, суспензий, в твердой или в жидкой среде, мазей, содержащих, например, до 10% (мас. ) активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, растворов для инъекций и суспензий, а также стерильных упакованных порошков.
Примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбитол, маннитол, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции для инъекций могут быть рецептурированы таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или длительное выделение активного ингредиента после введения пациенту, что хорошо известно в данной области.
Если композиции получены в виде единичной дозирующей формы, предпочтительно, чтобы каждая единичная форма содержала от 5 мг до 500 мг, например, от 10 до 200 мг. Термин "единичная дозирующая форма" относится к физически дискретным единицам, которые приемлемы в качестве единичных доз для лечения человека или животных, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, которое рассчитывается с целью получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Активные соединения эффективны в пределах широкого интервала доз и, например, дневная доза будет обычно попадать в интервал от 0,5 до 300 мг/кг, или в интервал от 5 до 100 мг/кг. Однако следует понимать, что назначаемое количество будет определяться врачом с учетом различных факторов, включая состояние, которое должно быть подвергнуто лечению, выбора назначаемого соединения и выбора способа его применения, и поэтому приведенные выше интервалы доз не должны ограничивать объем изобретения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Суспензию малононитрила (7,52 г) и 3,4-диметоксибензальдегида (18,95 г) в этаноле (100 мл) кипятили при перемешивании. Оранжевый раствор переставали нагревать и добавляли пиперидин (0,5 мл). После затухания бурной реакции реакционную массу снова нагревали до кипения и кипятили 35 мин. К этому времени появлялось большое количество ярко-желтого твердого продукта. Смесь охлаждали на ледяной бане в течение 10 мин и желтый твердый продукт отфильтровывали, промывали этанолом и эфиром и сушили в вакууме при 70oC, получали 3,4-диметоксибензилиденмалононитрил, т.пл. 37oC.
По аналогичной методике получены следующие соединения:
3-нитробензилиденмалононитрил, т. пл. 108oC.
3-метоксибензилиденмалононитрил, т. пл. 102oC.
3-карбометоксибензилиденмалононитрил, т. пл. 125oC.
3-трифторметилбензилиденмалононитрил, т. пл. 81oC.
3,4-дихлорбензилиденмалононитрил, т. пл. 154oC.
Пример 2
К суспензии 5-гидроксиизохинолина (2,90 г) и 3,4-диметоксибензилиденмалононитрила (4,28 г) в этаноле (11 мл) по каплям добавляли пиперидин (1,70 г). Полученную суспензию кипятили в течение 1 ч, получали красный раствор. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, при этом образовывался коричневый осадок. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом и эфиром и сушили в вакууме при 60oC, получали 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)- 4H-пирано(2,3-f)изохинолин-3-карбонитрил в виде коричневого твердого продукта, т. пл. 225 - 228oC.
По аналогичной методике получены следующие соединения:
2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4H-пирано[2,3-f] изохинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 215 - 218oC.
2-амино-4-(3-метоксифенил)-4H-пирано[2,3-f]изохинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 223 - 224oC.
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4H-пирано[2,3-f] изохинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 239 - 243oC.
2-амино-4-(3-трифторметилфенил)-4H-пирано[2,3-f]изохинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 117 - 118oC.
Метил 3-(2-амино-3-циано-4H-пирано[2,3-f] изохинолин- 4-ил)бензоат, т. пл. 229 - 230oC.
Пример 3
Суспензию 8-гидроксихинолина (2,90 г) и 3,4-диметоксибензилиденмалононитрила (4,28 г) в этаноле (15 мл) обрабатывали пиперидином (1,70 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного ч. Затем смесь кипятили в течение 90 мин. Полученный красный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Выпавший оранжевый твердый продукт отфильтровывали, промывали этанолом, эфиром и сушили в вакууме при 60oC, получали 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4H- пирано[3,2-h]хинолин-3-карбонитрил, т. пл. 118 - 120oC.
По аналогичной методике получены следующие соединения:
2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4H-пирано[3,2-h] хинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 218 - 222oC.
2-амино-4-(3-метоксифенил)-4H-пирано[3,2-h] хинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 190 - 192oC.
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4H-пирано[3,2-h] хинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 198 - 200oC.
2-амино-4-(3-трифторметилфенил)-4H-пирано[3,2-h] хинолин- 3-карбонитрил, т. пл. 228 - 231oC.
Метил 3-(2-амино-3-циано-4H-пирано[3,2-h] хинолин-4-ил)бензоат, т. пл. 208 - 210oC.
Пример 4
Суспензию 5-гидроксихинолина (703 мг) и 3-трифторметилбензилиденмалононитрила (1,07 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали пиперидином (410 г). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на флорисиле, используя в качестве элюента дихлорметан, получали 188 мг 2-амино-4- (3-трифторметилфенил)-4H-пирано[2,3-f] хинолин-3-карбонитрил в виде твердого вещества кремового цвета, т. пл. 167 - 168oC.
По аналогичной методике получены следующие соединения:
2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4H-пирано[2,3-f] хинолин-3- карбонитрил, т. пл. 223 - 228oC.
2-амино-4-(3-метоксифенил)-4H-пирано[2,3-f] хинолин-3- карбонитрил, т. пл. 218 - 222oC.
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4H-пирано[2,3-f] хинолин-3- карбонитрил, т. пл. 200 - 202oC.
2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4H-пирано[2,3-f] хинолин-3- карбонитрил, т. пл. 160 - 163oC.
Метил 3-(2-амино-3-циано-4H-пирано[2,3-f] хинолин-4-ил)бензоат, т. пл. 203 - 206oC.
Пример 5
Мягкие желатиновые капсулы
Каждая желатиновая капсула содержит:
Активный ингредиент - 150 мг
Арахисовое масло - 150 мг
После перемешивания компонентов смесью наполняют мягкие желатиновые капсулы с использованием подходящего оборудования.
Пример 6
Твердые желатиновые капсулы
Каждая капсула содержит:
Активный ингредиент - 50 мг
Полиэтиленгликоль 4000 - 250 мг
Полиэтиленгликоль 4000 расплавляли и смешивали с активным ингредиентом. Пока смесь остается расплавленной, ею заполняли оболочки капсулы и оставляли охлаждаться.
Пример 7
Таблетка
Каждая таблетка, содержащая 10 мг активного ингредиента, приготовлена из следующих компонентов:
Активный ингредиент - 10 мг
Крахмал - 160 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) - 13 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 14 мг
Стеарат магния - 3 мг
Общее количество - 300 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и пропускают через сито. Полученные таким образом гранулы сушат и снова пропускают через сито. К гранулам добавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния и после смешения гранулы прессуют в таблетирующей машине в таблетки, каждая весом 300 мг.
Пример 8
В качестве первичной in vitro оценки активности соединений настоящего изобретения использовали отклик конканавалина A клеток селезенки крыс. В литературе описано большое число способов определения отклика конканавалина A. Используемый способ аналогичен способу, описанному в FEBS 3048 191, 227-230 (Lacombe P. et al.). Мы использовали 2 • 105 клеток на культуральную ячейку, а конканавалин A использовался в концентрации 1 мкг/мл. Было необходимо использование 2-меркаптоэтанола (2 • 10-5 М) и за 6 ч до сбора клеток добавляли 0,25 мкCi меченого тритием тимидина. Все соединения настоящего изобретения, описанные в примерах, ингибировали разрастание клеток и имели в этих тестах IC50 менее чем 5 мкМ. Данные испытаний даны в таблице.
Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию. Производные пирано-хинолинов общей формулы I, где R1 - фенил, необязательно замещенный нитро-, атомом галогена, C1 - C4-алкокси, трифторметилом; R2 - нитрильная группа; R3 - NR8R9, где R8 и R9 - Н или C1 - C4-алкил; кольцо Р - пиридиновое кольцо, конденсированное с бензопирановым ядром в трех формах структур а-в. Соединения формулы I обладают антипролиферирующим действием на деление клеток и могут использоваться при лечении болезней, при которых избыточное возрастание клеток или выделение ферментов является важным аспектом патологии. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл. 
где заместитель R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный нитро-, атомом галогена, C1 - C4 -алкокси-, трифторметилом;
R2 - нитрильная группа; R3 - NR8R9, где R8 и R9 - каждый H или C1 - C4-алкил;
группа
представляет собой пиридиновое кольцо, конденсированное с бензопирановым ядром в трех формах следующих структур:
за исключением соединений, в которых группа
представляет собой
и R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный в пара-положении одним атомом хлора или метоксигруппой, R3 представляет собой NH2,
или их соли.
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения.
где группа P имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы VII
R1 и R2 имеет указанные значения,
и полученное соединение формулы I, где R3 - NH2-группа, при необходимости переводят в соединение формулы I, где R3 - NR8R9-группа.
| Z.H | |||
| Khalif et al, Bull | |||
| Chem | |||
| Soc | |||
| Japan, 1991, 64, c.668 - 670 | |||
| A.G.A | |||
| Elagamey et al, Collection chechoslovac | |||
| Chem | |||
| Commun., 1988, 58 (7), c.1534 - 1538 | |||
| Способ получения пирано @ 3,4-в @ индолов | 1987 |
|
SU1468902A1 |
| ПОРШНЕВОЙ ДЕТАНДЕР | 0 |
|
SU279867A1 |
| Устройство для направления и поддержания слитка в зоне вторичного охлаждения установки непрерывной разливки металла | 1965 |
|
SU262334A1 |
| Способ крашения тканей | 1922 |
|
SU62A1 |
