ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СО СНИЖЕННЫМ ГОРЬКИМ ВКУСОМ, СОДЕРЖАЩАЯ АЗАЛИД, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1999 года по МПК A61K33/06 A61K33/06 A61K31/00 

Изобретение относится к новым различным маскирующим вкус составам, в которых горький вкус и/или последующие вкусовые ощущения горечи уменьшаются фармакологическим средством. Это изобретение относится к маскирующим фармацевтическим веществам, добавляемым к горьким фармацевтическим средствам, вышеуказанные маскирующие вкус составы были приспособлены для их разжевывания или рассасывания без ощущения горького вкуса и без возникновения последующих неприятных вкусовых ощущений.

Большое количество активных фармацевтических веществ имеют нежелательные свойства, вызывающие горький вкус либо через какое-то время после приема лекарства, либо сразу во время приема внутрь; к таким лекарственным горьким веществам относятся ацетаминофен; ампициллин, азитромицин, хлорфенирамин, цеметидин, декстрометорфан, дифенгидрамин, эритромицин, ибупрофен, пенициллин, фенилбутазон, псевдоэффедрин, ранитидин, спиролактон и теофиллин. Азалидные и эритромидные антибиотики представляют собой два класса особенно горьких фармацевтических веществ, азалид азитромицин особенно известен среди наиболее горьких фармацевтических веществ.

Горькие фармакологические вещества в жидких суспензиях неизбежно проявляют себя во время питья или немедленно, или после проглатывания. Кроме того, горький вкус горьких лекарственных веществ ощущается в таблетках, капсулах, суспензиях (микстурах) или других лекарственных формах для перорального приема и может ощущаться после приема, если горькое вещество вступает в контакт со вкусовыми сосочками при удерживании лекарства во рту, при случайном разжевывании лекарства или другим способом высвобождения горького лекарства.

Введение лекарственных форм перорально - предпочтительный путь введения многих фармацевтических средств, перечисленных здесь, потому что этот путь введения легкий и дешевый. Однако у больных возникают сложности, связанные с проглатыванием таблетки, капсулы или суспензии. Больные приводят много доводов для отказа или неспособности проводить пероральный прием лекарства, такие как непривлекательный вид лекарства, большой размер, плохой вкус или просто боязнь, что неразжеванное лекарство моет застрять в горле. У больных, которые испытывают трудности с приемом пероральных лекарственных форм, часто проявляется спазматический рефлекс, который препятствует пероральному приему лекарств. Эта проблема является общей, но особенно проявляется у детей.

Необходимо создать фармацевтические препараты без указанных выше недостатков. Известны таблетки для разжевывания с веществами, с которыми были трудности при приеме в виде простых таблеток или капсул, и их принимали как дети, так и взрослые. В качестве наиболее близкого аналога может быть предложена фармацевтическая композиция в виде суспензии левомецетина стеарата (Машковский М.Д., Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1986, 4.2, с. 252, 253), содержащая горький фармацевтический агент (левомецетин) и фармацевтически приемлемый носитель.

Однако очень часто фармацевтические вещества обладают таким горьким вкусом, что не приспособлены для разжевывания, и неприятный вкус, вызванный горькими веществами, отбивает желание у больных принимать пероральные лекарственные формы. В связи с этим возникла необходимость маскировать вкус горьких фармацевтических веществ, так что горький привкус уменьшали или искореняли из пероральной лекарственной формы, которая предназначалась для введения внутрь.

Традиционно использовали для маскировки горького вкуса в готовых фармацевтических средствах подслащение и ароматизацию, включая микрокапсуляцию неприятных лекарственных веществ в оболочку из этилцеллюлозы, или смеси из этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, или других производных целлюлозы для того, чтобы замаскировать горький вкус при разжевывании лекарства. Недостатком этих продуктов является то, что покрытие из полимера высвобождает активное вещество с непостоянной скоростью и не может обеспечить немедленное (или своевременное) высвобождение. Более того, используя вышеуказанные производные целлюлозы, часто невозможно обеспечить необходимую маскировку вкуса горького активного вещества, например, такого, как азитромицин.

Азитромицин - общее название (принятое в США) для 9-дезокси -9α- -аза -9α- метил -9α- гомоэритромицин A, антибиотика широкого спектра действия, который является одним из наиболее горьких из известных лекарств. Азитромицин открыт Kobrebel et al (патент США N 4517539).

Азитромицин известен так же, как N-метил-11-аза-10-дезокси-10-дигидроэритромицин.

В этом же патенте США N 4517539, который может быть предложен в качестве прототипа для способа лечения согласно настоящему изобретению, описано применение азитромицина для лечения определенных бактериальных инорекций у млекопитающих.

Вышеупомянутый горький вкус азитромицина озадачивает некоторых больных проблемой, связанной с приемом, пока не созданы лекарственные формы для приема внутрь, в которых вышеуказанный вкус маскируется или исчезает. Азитромицин продавался в непережевывающихся капсулах. Однако прием этой лекарственной формы также представляет проблему, что было указано выше.

Задача данного изобретения - разработать метод, снижающий горький вкус фармацевтических веществ.

Другой задачей данного изобретения было разработать жидкую и пригодную для жевания лекарственную форму, обладающую свойством маскировать вкус разных горьких фармацевтических средств.

Также задачей данного изобретения было разработать жующийся, с маскированным вкусом препарат азитромицина, не обладающий горьким, неприятным вкусом, характерным для азитромицина.

Настоящее изобретение направлено на создание лекарства, имеющего меньшую горечь составляющего его фармацевтического вещества: основной компонент выбран из группы, состоящей из окиси и гидроокиси щелочноземельного металла и фармацевтического носителя или растворителя.

Предпочтительная группа композиций изобретения охватывает вещества, перечисленные выше, в которых основным соединением является окисел щелочноземельного металла и горьким фармацевтическим препаратом является азалид.

Особенно предпочтительна последняя группа композиций данного изобретения, где азалид представлен азитромицином или его фармацевтически приемлемой солью.

Предпочтительная фармацевтическая композиция этого изобретения включает альдоновую кислоту или ее соль. Предпочтительной альдоновой кислотой для применения в этом изобретении является глюконовая кислота и особенно предпочтительно использование глюконата кальция.

В изобретении также описан способ снижения горечи горьких фармацевтических вышеупомянутых веществ в фармацевтических композициях.

В данном изобретении применяют способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, включающий введение млекопитающим эффективного количества антибактериальных фармацевтических композиций.

Маскирующие вкус композиции данного изобретения можно принимать либо как таблетки, пригодные для жевания, либо как жидкую суспензию, в любом случае настоящие композиции снижают горький вкус и последствия приема горького фармацевтического вещества, особенно азитромицина, эффективно маскируемого таким образом, что больные не ощущают горького вкуса. Компонент настоящего изобретения, маскирующий вкус, не действует неблагоприятно на проявления лечебного действия фармацевтического средства композиции.

Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтической композиции, снижающей горький привкус горьких фармацевтических веществ, маскирующей вкус компонента и фармакологически неактивного носителя или разбавителя; маскирующий вкус компонент может состоять из указанных выше основных компонентов одного или в комбинации с альдоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью. В основном предпочтительнее, чтобы маскирующий вкус компонент представлял собой комбинации из вышеуказанных основных компонентов и фармацевтически приемлемой соли альдоновой кислоты.

Для получения фармацевтической композиции данного изобретения необходимо провести следующие процедуры. Фармацевтический агент смешивают с маскирующим вкус веществом и хорошо перемешивают. Конкретнее фармацевтический агент смешивают с указанным выше основным компонентом, выбранным из группы, состоящей из окислов или гидроокисей щелочноземельного металла. Для усиления маскирующего вкус действия добавляют альдоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Количество используемого фармацевтического агента варьируют в зависимости от требуемой дозы. В основном количество указанных выше фармацевтических веществ будет колебаться от 10% общего веса состава до 90% общего веса состава, но предпочтительно от 10 до 50%. Количество вышеуказанного основного компонента будет изменяться в зависимости от количества используемого горького лекарственного вещества и от степени горечи вышеуказанных горьких фармацевтических веществ. В основном, однако, количество основных компонентов используется в пределах от 1 до 25% общего веса состава, но предпочтительно от 1 до 16%. Необходимое количество альдоновой кислоты (или фармацевтически приемлемой ее соли) также зависит от количества фармацевтического вещества и от степени горечи горького лекарственного вещества. В основном количество альдоновой кислоты (или ее фармацевтически приемлемой соли) будет колебаться от 0 до 25% общего веса фармацевтической композиции. Предпочтительно количество используемой альдоновой кислоты (или фармацевтически приемлемой ее соли) от 5 до 20%. В основном количества основных компонентов требуется меньше, когда они используются в комбинации с альдоновой кислотой или ее солью, и в таких случаях предпочтительны количества вышеуказанных основных компонентов будут колебаться от 1 до 10%.

Фармацевтическая композиция достаточна для того, чтобы обеспечить маскирование вкуса широкого спектра горьких фармацевтических средств, включая такие очень горькие вещества как антибиотики класса азалидов и азитромицин, который является представителем этого класса.

Вышеуказанный основной компонент настоящего изобретения является окисью или гидроокисью щелочноземельного металла. Примеры включения таких основных компонентов включены в описание изобретения, не ограничивая его, такие вещества как гидроокись кальция, окись магния, окись кальция и подобные вещества. Все основные соединения настоящего изобретения легко доступны.

Вышеуказанные альдоновые кислоты, используемые здесь, являются легкодоступными производными сахаров: глюконовая кислота, манноновая кислота, галактоновая кислота и им подобные. Когда альдоновая кислота не является легко доступным веществом, вышеуказанная альдоновая кислота может быть легко приготовлена с использованием хорошо известных методов. Для того, чтобы получить соответствующие производные альдоновой кислоты, легко доступная альдоза окисляется в водном растворе брома или в слабом растворе азотной кислоты.

Вышеуказанные фармацевтически приемлемые соли альдоновой кислоты получают в результате реакции альдоновой кислоты с соответствующим основанием, обычно используют один эквивалент веществ в растворе. Типичными основаниями являются гидроокись натрия, метокись натрия, этоксид натрия, метоксид калия, гидроокись магния и кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетиамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием, высушиванием или добавлением нерастворимых веществ. В некоторых случаях соли можно получить смешиванием раствора альдоновой кислоты с раствором катионов некоторых солей (этиленгексаноат натрия, магнезия или олеат кальция), применяя растворитель, в котором желаемая катионная соль выпадает в осадок или может легко отделиться концентрацией раствора и добавлением нерастворимых веществ. В основном так получают соли альдоновой кислоты, такие как глюконат кальция, который является легко доступным.

Выражение "фармацевтически приемлемая соль" применяется для обозначения таких солей, как соли щелочных металлов (натрия и калия), щелочноземельных металлов (магния и кальция), соли алюминия и аммония и соли органических аминов, таких как бензатин, холин, дитаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, трометамин и им подобные.

В разряд горьких фармацевтических веществ в настоящем изобретении включены, но не ограничивают его, такие горькие фармацевтические вещества, как ацетаминофен, ампициллин, азитромицин, хлорфенирамин, циметидин, кларитромицин, дифенилгидрамин, эритромицин, ибупрофен, пенициллин, фенилбутазон, ранитидин, спиролактон, теофиллин и им подобные. Все из перечисленных выше горьких фармацевтических веществ приготовлены способами, описанными в MercK Index, Tenth Edition, MercK and Co., Rahway, New Fersey (1983), краткое описание которых представлено здесь, за исключением кларитромицина и азитромицина. Азитромицина дигидрат получают способом, описанным в Международной патентной публикации:
Tnternational Patent Publication N WO 89/00576. Кларитромицин приготавливают методом, описанным Watanabe etal., Heterocyrles, 1990, 31, 2121-2124.

Композицию, которая описана выше, получена с желаемыми маскирующими вкус характеристиками. Для получения таблеток или порошка часто необходимо добавить другие фармацевтические среды к вышеперечисленным композициям. Эти фармацевтические наполнители включают подслащивающие агенты, ароматизаторы, вяжущие средства, стабилизаторы, пластифицирующие вещества, пигменты, наполнители и другие подобные вещества.

В настоящее время для создания приятного вкуса используют сладкие добавки к маскирующим вкус композициям. Маскирующий вкус компонент не изменяет или снижает сладкий привкус, достигаемый с помощью подслащивающего агента.

Вышеуказанный маскирующий вкус компонент специфичен для маскирующего горький вкус компонента. Преимущественно подслащивающие агенты включают искусственные сладости, такие, как аспаратам, сахарин, цикламаты и подобные вещества, включая смесь из аспартама и сахарина. В то же время природные сладкие вещества, такие, как сахароза, фруктоза, глюкоза, глюконат натрия и другие моно- и дисахариды, предпочтительны. Также предпочтительно использовать смеси искусственных и природных сластей, такие, как смеси из аспартама и сахарозы, и другие подобные смеси. Сладкие компоненты составляют от 0,02 до 75% веса таблетки в зависимости от вида сладкого продукта. Конечно, количество используемых аспартама и сахарина необходимо брать намного меньше, чем других сладких, перечисленных выше продуктов, но предпочтительно, чтобы таблетка содержала сладкого вещества менее 5% от веса.

Ароматизирующие вещества включают для улучшения запаха композиции и, как это происходит со сладкими добавками, приятный аромат ароматизаторов не изменяется или снижается маскирующим вкус компонентом. Ароматизаторы, описанные ниже, могут использоваться отдельно по одному или в смеси. Преимущественно ароматизаторы включают, не ограничивая изобретения, вишня, земляника, виноград, слива, ванилин, шоколад, мокко, мята, и другие. В основном общее количество ароматизаторов, необходимое для того, чтобы получить удовлетворительный аромат состава, может быть до 3% от веса фармацевтического состава.

Вяжущие вещества могут быть использованы в таблетированных препаратах данного изобретения, включая такие вяжущие вещества, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметил-натрий-метилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Количество используемого связывающего вещества будет зависеть от природы основного фармацевтического вещества, которое необходимо приготовить, но в основном количество используемого связывающего вещества не превышает 5% от общего веса фармацевтического состава.

Фармацевтическая композиция может также содержать красящее вещество, которое может использоваться для улучшения внешнего вида таблеток, так как улучшение цвета с помощью красящего вещества способствует приему лекарств больными, испытывающими трудности при приеме. Практически величина частиц красителя колеблется от 5 до 10 мкм. Могут употребляться пигменты, такие, как двуокись титана, окись железа и другие цветные красители, включая природные красители. Короткоживущие светочувствительные или другие нестабильные фармацевтические вещества могут часто улучшаться с помощью стабильных красителей и с применением глушителя прозрачности. При использовании красителей или глушителей света предпочтительно использовать неионнообменные пластификаторы, такие как полисорбат 60, полисорбат 80, поливинилпиролидон, пропиленгликоль и подобные. При воплощении этого изобретения желательно добавить растворитель или наполнитель к композиции. Подходящий растворитель согласно настоящему изобретению включает декстрозу, сорбитол, сахарозу, лактозу, манитол, мочевину, соли, например хлористый калий, хлористый натрий, соли фосфора, желатин, крахмал, производные природной и синтетической целлюлозы, включая, например, метил-, этил-, пропил-, гидроксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил или гидроксипропил-метилцеллюлозу, диоксид кремния, поливиниловый спирт, поливинилпиролидон, стеариновую кислоту и ее соли, например стеарат магния, и другие.

В целом тип и количество растворителя или наполнителя зависит от физико-химических характеристик фармацевтического вещества, которое входит в состав лекарственной формы. Растворитель в основном составляет от 0,1 до 95% массы лекарственной формы, но предпочтительно, чтобы он составлял от 10 до 35% от массы композиции.

Фармацевтическая композиция может быть получена одним из широко известных способов. Преимущественно активное фармацевтическое вещество смешивают с маскирующим вкус компонентом, подслащивающим агентом и другими составляющими. В смесь добавляют раствор вяжущего вещества или наполнителя, такого, как гидроксипропилцеллюлоза, воду и помещают в увлажняющий смесительный аппарат (такой, как Хобарт Модель А 200 Т миксер). В основном предпочтительно добавлять сухую смесь в водный раствор порционно. После каждого добавления порошка компоненты тщательно перемешивают в указанном аппарате до тех пор, пока не образуется конечный важный продукт. Готовность последнего определяется визуально.

Затем влажную массу гранулируют, высушивают и высушенный порошок поступает в дозированное гранулирование. На этом этапе могут быть добавлены любой ароматизатор, любое другое составляющее, описанное выше, но которое не обязательно следует добавлять.

После того как конечное перемешивание произведено, из композиции готовят дозированную тоговую форму. Если дозированную лекарственную форму готовят в виде простого порошка, его моно приготовить в виде жидкой суспензии фармацевтом или другим квалифицированным персоналом.

Более того этап грануляции влажной массы является оптимальным, когда желают получить лекарственную форму в виде суспензии. Если конечная лекарственная форма должна быть в виде таблеток для жевания, композиции, указанные выше, переносятся под пресс для таблеток (такой как Манестри F₃ таблет Пресс). Размер таблеток будет определяться количеством фармацевтического вещества, которое желательно распределить на каждую дозу, и последняя будет варьировать в зависимости от активности фармацевтического вещества. В основном для азитромицина масса таблеток составляет от 250 до 1500 мг, а количество активного вещества в таблетках будет составлять от 100 до 500 мг.

Прием лекарственных композиций производится согласно обычному пероральному способу введения так, что таблетку кладут в рот, пережевывают и затем глотают. Таблетки могут быть размельчены и нанесены на хлеб, мороженое или другие пищевые продукты или в питье и затем они принимаются.

Альтернативно таблетки могут проглатываться целиком, если это предпочтительнее, без разжевывания, и смешиваться с пищевыми продуктами. Когда перерастворенная лекарственная форма состава вводится как жидкая суспензия, вышеуказанные суспензии в основном просто выпаривают. Альтернативным может быть их смешивание с пищевыми продуктами и жидкостями, если это предпочтительно, как указано выше для таблеток.

Под термином азалид который здесь применяется, подразумевается производное полусинтетического эритромицина, содержит атом азота в кольце (см. например, bridldetal, Jcurnal of Antibiotics, 1988, 41, 1029-47).

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают ни один из способов этого изобретения, многие варианты которого возможно использовать более широко.

Пример 1. Таблетки азитромицина для разжевывания # 1.

Сахароза (1432,216 г), производное азитромицина (530,784 г, 13,4% общей массы лекарственной формы), манитол (1200 г), прежелатинизированный крахмал (200 г) и окись магния (280 г, 7% от веса композиции) помещали в гомогенизатор и гомогенизировали в течение 15 мин. Порошок просеивали через сито и гомогенизировали еще 15 минут. В сосуд аппарата для получения влажной массы добавляли 10% ( об/об) раствора гидроксипропилцеллюлозы (приготовленной добавлением 40 г гидроксипропилцеллюлозы к 360 г подогретой (60^oC) воды при перемешивании) и гомогенизированный порошок, четырьмя одинаковыми порциями с перемешиванием при небольших оборотах. После каждого добавления порошка смесь перемешивали до получения влажных гранул. Влажный гранулированный порошок переносили в полиэтиленовый плоский поддон и высушивали при 50^oC. Высушенный порошок был затем раздроблен до необходимых размеров пропусканием через мельницу. Гранулированный порошок переносили в гомогенизатор и гомогенизировали 5 мин. К порошку добавляли аспартам (100 г), искусственный ароматизатор (32,000 г) и смешивали стеарат магния (120,000 г) и смесь снова гомогенизировали 5 минут. Содержимое гомогенизатора удаляли и помещали под пресс для получения таблеток. В результате получали 4000 таблеток весом 1 г. Каждая таблетка содержала 125 мг азитромицина.

Пример 2. Таблетки азитромицина для разжевывания # 2.

Азитромицина дигидрат (1619,870 г, 11% от общего веса композиции), F.D. и C. Red # 40 (1,125 г), окись магния (309,757 г, 11,5% от общего веса композиции), глюконат кальция (46,4160 мг, 1,7% от общего веса композиции) и натрий крахмалистый глюконат (139,248 г) были смешаны в "у" гомогенизаторе и измельчались в течение 30 мин. Порошок затем пропускали через приспособленный фитцпатрик Дж. Компьютор с # 0 платой (щель - 0,027 дюйма). Затем возвращали в размельчитель и дополнительно измельчали 30 мин. Порошок переносили в сосуд емкостью 8 кварт Хобарт Планетари Миксер (модель С-100) и перемешивали при низкой (# 1) скорости. Во время перемешивания смесь увлажняли с 450 г раствора гидроксипропилцеллюлозы (получали добавлением 45 г гидроксипропилцеллюлозы в 405 г подогретой до 60^oC воды). Вода (108 г) была добавлена, и смесь перемешивали 10 мин. Добавляют еще 85 г воды для того, чтобы получить гранулы необходимой кондиции. Смесь продолжали медленно перемешивать в течение дополнительных 5 мин. Влажную смесь переносили в полиэтиленовый поддон и прогревали при 50^oC в токе воздуха в течение 16 часов. Высушенную сухую массу пропускали через специальный фитцпатрик ДжТ Компьютор с платой # 2А (щель - 0,093 дюйма) при низкой скорости. Гранулированный материал помещали в сосуд объемом 8 кварт "У" измельчителя, добавляли ароматизирующие вещества и ароматизированные гранулы измельчали еще 30 мин. Добавляли стеарат магния (45 г) и смесь гомогенизировали еще 5 мин. Смесь помещали под пресс для получения таблеток массой 750 мг ± 3%.

Пример 3. Суспензия азитромицина #
Сахароза (143,216 г), азитромицина дигидрат (530,784 г) манитол (1200 г), порошок крахмала (200 г) и окись магния (280 г) помещали в размельчитель и размельчали в течение 15 мин. Порошок пропускали через сито и измельчители в течение 15 мин. К порошку были добавлены аспартам (100 г), искусственный вишневый ароматизатор (8,000 г), искусственный сливовый ароматизатор (8,000 г) и искусственный ароматизатор земляники (8,000 г), смесь измельчали в течение 10 мин. К порошку добавляли стеарат магния (30,000 г), измельчали в течение 5 мин. Содержимое измельчителя удаляли и раскладывали по дозам для растворения в воде.

В табл. 1 - 4 приведены данные примеров 4 - 39.

Фармацевтическая композиция содержит азалид, оксиды или гидроксиды щелочноземельных металлов и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может содержать глюконат кальция. Способы лечения бактериальной инъекции у млекопитающих включают введение эффективного количества фармацевтических композиций. Композиция обладает сниженным горьким вкусом. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая горький фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит основной компонент, выбранный из группы, состоящей из оксидов и гидроксидов щелочно-земельных металлов и в качестве горького фармацевтического агента она содержит азалид. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве оксида щелочно-земельного металла она содержит оксид магния. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве азалида она содержит азитромицин. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит альдоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве соли альдоновой кислоты она содержит глюконат кальция. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве оксида щелочно-земельного металла она содержит оксид магния. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве азалида она содержит азитромицин. 8. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного в антибактериальном отношении количества фармацевтической композиции, отличающийся тем, что вводят композицию по п.1. 9. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного в антибактериальном отношении количества фармацевтической композиции, отличающийся тем, что вводят композицию по п.3.