ТВЕРДАЯ БЫСТРОРАЗРУШАЮЩАЯСЯ ШИПУЧАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЦЕТИРИЗИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61P37/08 

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к твердым быстроразрушающимся шипучим композициям, содержащим цетиризин в форме растворимых таблеток, диспергируемых таблеток или растворимых гранулятов.

Уровень техники
Цетиризин, производное 4-(дифенилметил)пиперизиноалкоксиуксусной кислоты, обладающее противоаллергическим и спазмолитическим действием, описан в европейском патенте ЕР 058146. В европейском патенте ЕР 294993, публикации международной заявки WO 92/02212 и европейском патенте ЕР 357369 описаны композиции цетиризина в форме таблеток и капсул для контролированного или непрерывного высвобождения цетиризина. Пероральные и назальные композиции, например в форме микстуры от кашля описаны в публикации международной заявки WO 94/08551.

Растворы цетиризина для применения в качестве глазных или назальных капель описаны в европейском патенте ЕР 605203. В патентной литературе можно найти описание лекарственных форм для перорального введения с покрытием, состоящим по крайней мере из одного слоя летучего ароматизатора, например, ментола (WO 94/25009), а также лиофилизованных лекарственных форм, содержащих улучшающие вкусовые качества материалы (ЕР 636365).

В европейском патенте ЕР 548356 описаны многокомпонентные таблетки, скорость распада которых в ротовой полости или на языке составляет менее 60 с, и которые включают активный компонент в форме микрокристаллов или микрогранулятов, с покрытием, предназначенным прежде всего для маскировки неприятного вкуса.

В публикации международной заявки WO 95/07070 описан шипучий гранулят для получения фармацевтической композиции на основе карбоната кальция и лимонной кислоты, причем 5-20 частей по массе лимонной кислоты может быть заменено другой пищевой кислотой, например, такой как яблочная кислота.

В европейском патенте ЕР 636364 описана быстрорастворимая лекарственная форма, которая состоит из частиц активного компонента с покрытием из веществ, маскирующих вкус, водорастворимого варьируемого углеводного компонента и связующего. Таблетка разрушается в течение 30 с после перорального введения, так что активный компонент в оболочке может быть проглочен пациентом до высвобождения активного компонента. В качестве углеводного компонента используют, например, маннит, декстрозу или лактозу, а в качестве вещества, маскирующего вкус - ацетат целлюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозу.

В европейском патенте ЕР 525388 описаны таблетки для рассасывания и жевания, которые содержат в основном двухосновную соль щелочного и/или щелочноземельного металла и трехосновной пищевой органической кислоты, прежде всего лимонной кислоты, а также предпочтительно частично взаимодействующую с солью щелочного и/или щелочноземельного металла органическую пищевую кислоту, прежде всего яблочную кислоту, и другие вспомогательные вещества. При этом следует улучшить вкус известных в настоящее время таблеток для рассасывания и жевания, которые характеризуются отсутствием вкуса. В частности, описано подавление привкуса мела, характерного для минеральных веществ, содержащихся в таблетках для рассасывания и жевания. Однако снижения горького привкуса не наблюдается.

Активный компонент, гидрохлорид цетиризина, имеет чрезвычайно горький вкус и не пригоден для получения быстроразрушающихся твердых препаратов. Поэтому в предшествующем уровне техники шипучие композиции с цетиризином не известны.

Однако потребность в производстве фармацевтических шипучих композиций в форме растворимых и диспергируемых таблеток, прежде всего на основе солей кальция, связана с различными причинами. С одной стороны, могут возникать проблемы с принятием таблеток, прежде всего у пожилых людей, с другой стороны, имеется множество пациентов с затрудненным глотанием.

Определенные быстроразрушающиеся шипучие композиции обладают преимуществом, так как их удобно принимать в дороге без приема жидкости. Одновременный прием минерального кальция с антигистаминными средствами представляет значительное преимущество при лечении аллергии.

Особую проблему представляет маскирование (нейтрализация) горького вкуса цетиризина. Так, водный раствор гидрохлорида цетиризина обладает неприятным горьким вкусом.

Добавление подходящих маскирующих веществ, например, как описано в европейском патенте ЕР 636364 или патенте США 5178878, усложняет процесс получения (лекарственных форм). Следует также отметить, что микрокапсулированный активный компонент характеризуется плохой диспергируемостью. Проблема также состоит в том, что для получения подобного рода композиций помимо активного вещества необходимо использовать множество вспомогательных веществ.

В настоящее время выпускаются таблетки с покрытием, а также растворы для перорального применения. При этом пленкообразное покрытие служит для маскировки горького вкуса. Растворы содержат большое количество сорбита (450 мг сорбита на 1 мг цетиризина).

Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка новых терапевтически удобных, твердых быстроразрушающихся шипучих композиций цетиризина.

Цель настоящего изобретения достигается путем создания твердых быстроразрушающихся шипучих композиций для перорального применения, содержащих цетиризин или его фармацевтически допустимую соль, шипучую основу, включающую по крайней мере одну органическую пищевую кислоту и/или ее соль, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных и/или щелочноземельных металлов и при необходимости фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

При добавлении воды к растворимым или диспергируемым таблеткам, или, соответственно, растворимым гранулятам по изобретению происходит выделение газообразного CO₂ из раствора или суспензии, что легко воспринимается даже пациентами с затруднениями при глотании.

Неожиданно было обнаружено, что этот раствор обладает приемлемым вкусом. Особенно это относится к растворимой форме кальцийсодержащих шипучих композиций.

Быстроразрушающуюся таблетку можно также использовать путем введения непосредственно в ротовую полость.

Быстрое высвобождение активного компонента имеет в этом случае большое значение для достижения быстрого лечебного действия.

В предшествующем уровне техники известны шипучие композиции различных активных компонентов и витаминов. Эти шипучие композиции включают, как правило, средство, генерируещее СО₂, а также средство, индуцирующее образование СО₂. В качестве первого средства предпочтительно используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или бикарбонат натрия. В качестве средства, инициирующего образование СО₂, используют пищевые органические кислоты или их кислые соли, которые присутствуют в твердой форме и вместе с активным компонентом и другими вспомогательными веществами могут быть сформированы в грануляты или таблетки, без преждевременного образования CO₂.

В качестве пищевых органических кислот можно использовать, например, винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту или лимонную кислоту.

Фармацевтически приемлемая кислая соль является, например, твердой солью многоосновных кислот, в которых имеется по крайней мере еще одна кислотная функциональность, такой как натрийдигидрофосфат или динатрийгидрофосфат, моно- или динатрийцитрат.

Неожиданно было обнаружено, что предпочтительное использование шипучих систем, особенно систем на основе кальция, приводит к нейтрализации привкуса активного компонента цетиризина.

Поэтому в данном случае нет необходимости использовать описанные в литературе микрокристаллы активного компонента с покрытием для нейтрализации горького вкуса цетиризина. В связи с этим впервые появилась возможность получать шипучие композиции цетиризина, который является высокоэффективным противоаллергическим средством.

Получение таких твердых быстроразрушающихся композиций цетиризина не было очевидным для специалистов в данной области техники, так как этому препятствовал его горький вкус.

Например, было показано, что 10 мг цетиризина, растворенные в 60 мл воды, придают раствору горький вкус (см. чертеж). Если в том же количестве воды растворяют композицию по изобретению, раствор обладает хорошим вкусом и может свободно приниматься пациентом, при этом существенно улучшается восприимчивость (лекарственного средства).

По химической структуре цетиризин является органической кислотой, которая может стимулировать Н₂-рецепторы и тем самым повышать секрецию желудочного сока. Поэтому буферное действие шипучей композиции по изобретению может снизить указанное побочное действие.

Перечень фигур чертежей
На чертеже приведены результаты сравнительной оценки вкусовых качеств различных композиций, содержащих цетиризин.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Изобретение предпочтительно относится к шипучим композициям цетиризина на следующей шипучей основе:
а) смесь карбоната кальция с органической пищевой кислотой,
б) смесь карбоната кальция, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия и органической пищевой кислоты,
в) смесь карбоната натрия, гидрокарбоната натрия и органической пищевой кислоты.

Растворимые или диспергируемые таблетки, содержащие цетиризин, или, соответственно, растворимый гранулят содержат от 5 мг до 20 мг цетиризина и 50-5000 мг, предпочтительно 500-3000 мг, шипучей основы.

Шипучая основа содержит предпочтительно 100-500 мг ионов кальция в форме карбоната кальция и 20-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения шипучая основа содержит 50-2000 мг гидрокарбоната натрия, 20-200 мг карбоната натрия, а также 20-1500 мг лимонной кислоты и/или 20-500 мг винной кислоты. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения состав шипучей основы включает 50-500 мг гидрокарбоната натрия, 20-100 мг карбоната натрия, 50-750 мг карбоната кальция и 100-1500 мг лимонной кислоты.

При диспергировании таблеток по изобретению, содержащих цетиризин, также образуется CO₂, который не ускоряет распад таблетки. Напротив, при этом в случае растворимых теблеток наблюдается уменьшение газовыделения.

Получение растворимых/диспергируемых таблеток проводят известными способами получения шипучих композиций. В способах с раздельным гранулированием компонентов проводят гранулирование кислотной составной части в растворе, состоящем, например, из лимонной кислоты в воде или поливинилпирролидона в воде или спирте. Для кальцийсодержащей составной части можно также использовать непосредственно таблетируемый карбонат кальция. Карбонат-гидрокарбонат натрия, а также карбонаты щелочноземельных металлов также можно гранулировать отдельно. Прочие вспомогательные вещества перерабатывают в гомогенную массу и таблетируют на соответствующем прессе.

Соответствующий продукт можно получить также по другим способам, таким как спиртовое гранулирование кислот и щелочных компонентов в присутствии раствора связующего средства, например ПВП или многоатомных спиртов. Описаны также другие способы гранулирования, такие, например, как топогранулироване.

Композиции цетиризина по изобретению могут дополнительно включать ароматизаторы и подсластители, а также известные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как полиэтиленгликоль, бензоат натрия, адипиновая кислота и диоксид кремния.

Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения объема изобретения.

Пример 1. Шипучая таблетка, мг:
Цетиризин НСl - 10
Шипучая основа - 890
Маннит FG - 60
Фарматоза DCL 21 - 70
Мятный ароматизатор - 10 - ______ - 1040
Шипучая основа содержит:
Лимонная кислота - 558,5
Гидрокарбонат натрия - 200
Карбонат натрия - 100
Цитрат натрия - 0,5
Аскорбиновая кислота - 25
Натрийсахарин - 6 - ------ - 890
Пример 2. Растворимая таблетка, мг:
Цетиризин - 10
Гидрокарбонат натрия - 200
Лимонная кислота - 443
Аскорбиновая кислота - 25
Карбонат натрия - 100
Натрийсахарин - 6
Маннит - 60
Лактоза - 70 - _______ - 914
Пример 3. Растворимый гранулят, мг:
Цетиризин - 10
Гидрокарбонат натрия - 200
Лимонная кислота - 730
Карбонат кальция - 230
Аскорбиновая кислота - 25
Карбонат натрия - 50
Натрийсахарин - 4
Маннит - 60
Лактоза - 70 - ______ - 1379
Пример 4. Растворимая таблетка, мг:
Цетиризин - 5
Гидрокарбонат натрия - 200
Винная кислота - 454
Карбонат натрия - 100
Натрийсахарин - 6
Маннит - 100
Лактоза - 40 - ______ - 905
Пример 5. Растворимая таблетка, мг:
Цетиризин - 10
Гидрокарбонат натрия - 186
Лимонная кислота - 491
Карбонат кальция - 130
Аспартам - 6
Карбонат натрия - 35
Маннит - 120 - _______ - 978
Пример 6. Растворимый гранулят, мг:
Цетиризин - 10
Карбонат кальция - 750
Лимонная кислота - 805
Авицель - 42
Маннит - 625
Мальтодекстрин - 15
Аспартам - 3
Ароматизатор - 20 - _______ - 2270
Пример 7. Диспергируемая таблетка, мг:
Цетиризин - 5
Карбонат кальция - 500
Поливинилпирролдон - 20
Лимонная кислота - 270
Авицель - 20
Мальтодекстрин - 18
Ксилит - 500
Аспартам - 2
Натрийсахарин - 1
Ароматизатор - 20
Кукурузный крахмал - 60 - _______ - 1411
Пример 8. Диспергируемая таблетка, мг:
Цетиризин - 10
Карбонат кальция - 500
Поливинилпирролдон - 17
Лимонная кислота - 160
Авицель - 15
Маннит - 430
Мальтодекстрин - 18
Аспартам - 2
Ароматизатор - 15 - ________ - 1167
Пример 9. Диспергируемая таблетка, мг:
Цетиризин - 10
Карбонат кальция - 300
Лимонная кислота - 32
Авицель - 17
Маннит - 250
Мальтодекстрин - 6
Аспартам - 1
Отвержденное касторовое масло - 21
Ароматизатор - 8 - _______ - 645
Пример 10. Диспергируемая таблетка (для разжевывания), мг:
Цетиризин - 5
Карбонат кальция - 750
Этоцель - 37
Аэросил - 100
Маннит - 1130
Лимонная кислота - 123
Мальтодекстрин - 23
Авицель - 87
Аспартам - 5
Мятный ароматизатор - 8
Апельсин. ароматизатор - 70 - -------- - 2338
Пример 11. Диспергируемая таблетка (для разжевывания), мг:
Цетиризин - 10
Карбонат кальция - 750
Этоцель - 37
Аэросил - 100
Маннит - 1130
Лимонная кислота - 123
Мальтодекстрин - 23
Авицель - 87
Аспартам - 5
Мятный ароматизатор - 8
Апельсин. ароматизатор - 70 - ------ - 2343
Пример 12. Диспергируемая таблетка (для разжевывания), мг:
Цетиризин - 5
Карбонат кальция - 750
Eudragit E - 37
Аэросил - 100
Маннит - 1130
Лимонная кислота - 123
Мальтодекстрин - 23
Авицель - 87
Аспартам - 5
Мятный ароматизатор - 8
Апельсин. ароматизатор - 70 - ------ - 2338
Пример 13. Диспергируемая таблетка (для разжевывания), мг:
Цетиризин - 10
Карбонат кальция - 750
Этоцель - 37
Аэросил - 100
Маннит - 1130
Лимонная кислота - 123
Мальтодекстрин - 23
Авицель - 87
Аспартам - 5
Мятный ароматизатор - 8
Апельсин. ароматизатор - 70 - ------ - 2343п

Изобретение относится к фармацевтике и касается твердой быстроразрушающейся шипучей композиции цетиризина. Изобретение заключается в том, что быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального применения содержит цетиризин или его фармацевтически переносимую соль, шипучую основу, включающую по крайней мере одну органическую пищевую кислоту и/или ее соль, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных и/или щелочноземельных металлов, и по выбору фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Изобретение обеспечивает получение новых терапевтически удобных, твердых быстроразрушающихся шипучих композиций цетиризина. 11 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального введения, содержащая от 5 до 20 мг цетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, от 50 до 5000 мг шипучей основы, состоящей из по крайней мере одной органической пищевой кислоты и/или ее соли, карбонатов или гидрокарбонатов щелочных и/или щелочноземельных металлов, и подсластитель. 2. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в форме растворимых таблеток, диспергируемых таблеток или растворимых гранулятов. 3. Шипучая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит от 500 до 3000 мг шипучей основы. 4. Шипучая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что шипучая основа состоит из смеси гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты. 5. Шипучая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что шипучая основа предпочтительно состоит из 50-2000 мг гидрокарбоната натрия, 20-200 мг карбоната натрия, а также 20-1500 мг лимонной кислоты и/или 20-500 мг винной кислоты. 6. Шипучая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что шипучая основа включает смесь карбоната кальция и органической пищевой кислоты. 7. Шипучая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что шипучая основа предпочтительно содержит 100-500 мг ионов кальция в форме карбоната кальция и 20-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли. 8. Шипучая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что шипучая основа состоит из смеси карбоната кальция, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия и органической пищевой кислоты. 9. Шипучая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что шипучая основа предпочтительно содержит 50-500 мг гидрокарбоната натрия, 20-100 мг карбоната натрия, 50-750 мг карбоната кальция и 100-1500 мг лимонной кислоты и/или ее соли. 10. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве органической пищевой кислоты она содержит винную кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту или лимонную кислоту. 11. Шипучая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что предпочтительно она содержит лимонную кислоту. 12. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно она содержит ароматизатор и фармацевтическое вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей в себя полиэтиленгликоль, бензоат натрия, адипиновую кислоту, диоксид кремния.