СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 1999 года по МПК A61N1/32 A61H23/00 

Изобретение относится к области медицинской техники и может найти применение для лечения онкологических заболеваний, различного рода новообразований, при различных патологических изменениях органов и тканей, а также при проведении исследовательских работ в области медицины и биологии.

Известны способы подавления опухолей посредством воздействия на опухоль ультразвуковыми волнами [1, 2].

В этих способах используется свойство ультразвуковых волн создавать механический удар за счет кавитации. Однако возникновение кавитации приводит к уменьшению глубины проникновения ультразвуковых волн и к нежелательным поражениям здоровых тканей на пути распространения ультразвука.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ подавления опухолей, заключающийся в том, что на опухоль воздействуют последовательностью ударно-волновых акустических импульсов давления [3].

В этом способе достигается большая глубина проникновения ударно-волновых акустических импульсов, т.к. исключаются кавитационные процессы, обусловленные резонансными пузырьками. Фокусирование ударно-волнового импульса обеспечивает локализацию процесса воздействия в области опухоли. Однако этот способ не обеспечивает полной деструкции всех опухолевых клеток, т.к. из-за нелинейных процессов невозможно создать в области опухоли, близкой по акустически свойствам к водной среде, давления, превышающие 150 МПа.

Целью изобретения является повышение эффективности субклеточной деструкции опухолевых клеток вплоть до полного прекращения роста опухоли.

Поставленная цель достигается тем, что в способе подавления опухолей посредством воздействия на опухоль сфокусированными ударно-волновыми акустическими импульсами давления предлагается в момент прихода ударно-волнового акустического импульса в зону опухоли и до момента выхода его из опухоли возбуждать в опухоли импульсное электрическое поле, амплитуда напряженности которого превышает пороговую напряженность поля пробоя плазматических мембран клеток опухоли с образованием в мембране пор при давлении, равном амплитуде давления положительной полуволны ударно-волнового акустического импульса, но меньше пороговой напряженности поля пробоя мембран клеток окружающих тканей и органов при атмосферном давлении, при этом амплитуда отрицательной полуволны давления превышает критическое значение давления растяжения, при котором обеспечивается рост диаметра поры, а ее длительность превышает интервал времени, в течение которого диаметр поры достигает необратимого значения.

Предлагается также возбуждать в опухоли импульсное электрическое поле микросекудного диапазона.

Предлагается также возбуждать в опухоли импульсное электрическое поле наносекундного диапазона.

Предлагается также импульсное электрическое поле возбуждать в виде последовательности импульсов, интервал времени между которыми не превышает длительности положительной полуволны ударно-волнового импульса, а продолжительность действия равна времени прохождения ударно-волнового импульса в опухоли.

Предлагается также проводить процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем при размещении больного в ванне, заполненной непроводящей жидкостью с малой диэлектрической проницаемостью, химически инертной к биологическим материалам и допустимой к применению по медицинским показаниям.

Предлагается также проводить процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем при размещении больного в слабопроводящей жидкости.

Предлагается проводить процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем на фоне противоопухолевой терапии лекарственными средствами.

Предлагается также определять момент прихода ударно-волнового импульса в область опухоли по данным измерения рассеянного акустического сигнала из зоны фокуса акустическим датчиком, установленным вне тела больного на известном фиксированном расстоянии от фокуса излучателя ударно-волнового импульса.

Способ реализуется с помощью устройства, показанного на фиг. 1; на фиг. 2а, б показаны типичные формы ударно-волновых импульсов.

Устройство для реализации способа состоит из ванны 1, в которой размещается больной между электродами 2, 3. Ванна заполняется жидкостью с малой диэлектрической проницаемостью. Электроды могут иметь или непосредственный контакт со средой, или отделены от среды слоем изоляции с малой диэлектрической проницаемостью. Ванна сопряжена с устройством формирования в среде фокусированного ударно-волнового акустического импульса 4, в качестве которого может быть использован любой известный генератор ударно-волновых акустических импульсов, например, пьезоэлектрический, электромагнитный, электрогидравлический, лазерный и т.д. С генератором ударно-волновых акустических импульсов сопряжен узел 5 визуализации и наведения фокуса генератора на опухоль, который может быть выполнен либо на основе ультразвукового эзотомоскопа, либо на основе рентгеновской системы визуализации, а также ультразвуковой датчик 6, устанавливаемый на известном расстоянии от фокуса генератора вне тела больного. К электродам 2, 3 подключен генератор импульсного электрического напряжения 7. Синхронное включение с требуемой временной задержкой генератора ударно-волновых акустических импульсов и генератора импульсного электрического поля осуществляется блоком синхронизации 8.

Сущность предлагаемого технического решения заключается в следующем.

При возбуждении в опухоли ударно-волнового акустического импульса, временную зависимость которого можно описать, например, выражением вида P(t) = 2P₀e^-αtcos(ωt+π/3) или выражением вида P(t) = P₀e^-αtsin(ωt), где P₀ - амплитуда давления положительной фазы ударно-волнового импульса, α - постоянная затухания, а ω - характерная угловая частота, опухолевые клетки, находящиеся в фокальной зоне генератора подвергаются сжатию, сменяющемуся растяжением. Если в фазе сжатия в опухоли создать импульсное электрическое поле достаточной амплитуды, то происходит электрический пробой цитоплазматической мембраны опухолевых клеток с образованием поры, соединяющей внутреннюю область клетки с внешней средой. Формирование поры происходит за время порядка 10 нм, а радиус поры составляет несколько нанометров. При обычных условиях восстановление непроницаемости мембраны, т.е. закрытие поры происходит за времена от нескольких микросекунд до десятков минут. Однако, при действии ударно-волнового акустического импульса, в котором фаза сжатия сменяется фазой растяжения, под действием отрицательного давления, образовавшаяся в положительную фазу давления пора будет в отрицательной фазе расширяться под действием растягивающих усилий, если амплитуда отрицательного давления превышает некоторую критическую величину, определяемую силами поверхностного натяжения и начальным радиусом поры. При достаточной продолжительности фазы растяжения пора расширится до размеров порядка диаметра клетки, процесс станет необратимым, т.е. восстановление целостности мембраны будет невозможным, а содержимое клетки поступит в окружающую среду.

В обычных условиях атмосферного давления трансмембранная разность потенциалов, при которой возникает электрический пробой цитоплазматической мембраны, у большинства клеток составляет величину 0.8 - 0.9 В. При действии на клетку сжимающего давления пороговая трансмембранная разность потенциалов возникновения электрического пробоя мембраны снижается в соответствии с выражением где Y_m - модуль упругости цитоплазматической мембраны. Для большинства биологических клеток модуль упругости цитоплазматической мембраны лежит в диапазоне от 10 до 100 атмосфер. При давлениях сжатия в ударно-волновом импульсе 100 - 1000 атмосфер пороговая трансмембранная разность потенциалов будет находиться в диапазоне от 40 мкВ до 0,3 В, т.е. существенно ниже, чем при атмосферном давлении.

Из решения уравнения Лапласа для распределения электрического поля в проводящей среде со сферическими клетками, окруженными диэлектрической оболочкой и заполненными также проводящей средой, следует выражение для трансмембранной разности потенциалов у клетки в среде, находящейся в однородном электрическом поле напряженностью E. Это выражение имеет следующий вид: V_c= 1,5Ea·cosθ, где a - диаметр клетки, θ - полярный угол. Для размеров клеток в диапазоне 1 - 10 мкм, пороговое поле, требуемое для пробоя цитоплазматической мембраны, лежит в диапазоне 0.6 - 6 кВ/см при атмосферном давлении, в диапазоне 0.2 - 2 кВ/см при 100 атмосфер, в диапазоне 30 - 300 В/см при 300 атмосферах и в диапазоне 1 - 15 В/см при 900 атмосферах. Таким образом, включение электрического поля в фазе сжатия ударно-волнового импульса существенным образом снижает требуемую для пробоя цитоплазматической мембраны амплитуду напряженности электрического поля. Обычно для осуществления пробоя плазматической мембраны используют электрическое поле микросекундного диапазона длительностей. Это приводит к существенному снижению тепловой нагрузки на ткани. Еще большего снижения тепловой нагрузки на ткани можно достичь при переходе в наносекундный диапазон длительностей импульсного электрического поля.

В обычных условиях при амплитуде электрических полей, указанных выше, электрический пробой цитоплазматической мембраны носит обратимый характер. Через временной интервал от нескольких микросекунд до нескольких десятков минут пора закрывается, клетка восстанавливает свойства непроницаемости и разрушения клетки не происходит. В поле давления акустического ударно-волнового импульса в фазе растяжения размер поры растет, поскольку пора является концентратором механических напряжений. При достаточной амплитуде и длительности отрицательной фазы ударно-волнового импульса пора вырастает до размеров, соизмеримых с размером клетки, и процесс становится необратимым, после окончания действия ударно-волнового импульса целостность мембраны не восстанавливается и содержимое клетки поступает в окружающую среду.

В процессе образования поры в цитоплазматической мембране в начальный момент гидрофобные концы молекул липидного бислоя мембраны оказываются обнаженными для окружающей среды организма. В месте контакта гидрофобных концов молекул со средой прочность связи понижена, поэтому в период действия отрицательного давления в этой зоне возможно образование разрыва сплошности среды и формирование паровой полости, динамическое развитие которой может привести к дополнительным разрушающим факторам, связанным с формированием локальных ударных волн и высокоскоростных микроструй.

Таким образом, совместное действие на опухолевые клетки ударно-волнового акустического импульса и импульсного электрического поля позволяет существенным образом повысить эффективность процесса субклеточной дезинтеграции опухолевых клеток, вплоть до полного разрушения всех клеток, обеспечить достижение положительного эффекта, который не может быть получен при использовании каждого из указанных факторов в отдельности.

Дальнейшего повышения эффективности дезинтеграции можно достичь оптимизируя процесс одновременного воздействия на опухоль ударно-волнового акустического импульса и импульсного электрического поля.

При движении ударно-волнового акустического импульса в опухоли в каждый момент времени в сжатом состоянии находится лишь область опухоли с характерной толщиной порядка длины импульса в пространстве где c - скорость звука в среде). Эффективность процесса будет существенно выше, если в процессе движения ударно-волнового акустического импульса в опухоли через интервал времени, равный длительности положительной фазы ударно-волнового импульса, в опухоли возбуждать импульсное электрическое поле. Такое периодическое возбуждение электрического поля в опухоли продолжается в течение времени τ = L/c, где L - размер опухоли в направлении распространения ударно-волнового импульса, c - скорость звука в опухоли. В этом случае процесс воздействия электрическим полем осуществляют при каждом воздействии на опухоль ударно-волнового импульса в виде пачки импульсов.

Для исключения побочных эффектов, связанных с распространением содержимого разрушенных опухолевых клеток по организму больного, целесообразно в ряде случаев проводить процедуру воздействия на опухоль комбинацией ударно-волнового акустического импульса и импульсного электрического поля на фоне противоопухолевой терапии лекарственными средствами.

Устройство для реализации способа работает следующим образом (см. фиг. 1).

Больного размещают между электродами 2, 3 в ванне 1, заполненной жидкостью с малой диэлектрической проницаемостью. С помощью узла визуализации и наведения 5 осуществляют совмещение фокуса генератора с опухолью в теле больного. Затем включают генератор ударных волн 4 и регистрируют датчиком 6 акустический сигнал, рассеянный в зоне фокуса. По результатам измерений времени прихода рассеянного акустического сигнала определяют временную задержку включения генератора импульсного напряжения 7. Устанавливают требуемую задержку включения автоматически или вручную в блоке синхронизации 8 и затем включают запуск генератора импульсного напряжения. Опухоль в зоне фокуса подвергается одновременному воздействию ударно-волновым акустическим импульсом и импульсным электрическим полем. В результате, мембраны клеток, находящихся в данный момент под действием давления сжатия, пробиваются электрическим полем, а затем разрушаются под действием растягивающих усилий в отрицательной фазе ударно-волнового импульса. Многократное повторение воздействия приводит к тому, что все или большая часть клеток в зоне фокуса будет разрушена. Затем смещают положение фокуса генератора в опухоли и повторяют процесс воздействия. Сканируя фокус генератора ударно-волновых акустических импульсов по всей опухоли и проводя в каждой точке комбинированное воздействие ударно-волновым акустическим импульсом и импульсным магнитным полем, добиваются полного разрушения клеток опухоли. Режимы воздействия регулируются изменением амплитуды ударно-волнового импульса, амплитуды высоковольтного импульсного напряжения и блоком синхронизации запуска генератора импульсного напряжения.

Характерные осциллограммы давления в ударно-волновом импульсе при различных параметрах затухания для генератора ударных волн приведены на фиг. 2а и 2б.

Предлагаемый способ обеспечивает более эффективное подавление роста опухолей при значительно меньших амплитудах ударно-волнового импульса и позволяет практически полностью исключить травматичность при проведении процедуры, то есть обеспечивает достижение нового положительного эффекта по сравнению с использованием известного способа ударно-волнового подавления опухолей.

Источники информации:
1. Патент США N 3735755 кл. МКИ A 61 N 5/02 опублик. 1975 г.

2. Патент США N 4441486 кл. МКИ A 61 N 5/02 опублик. 1986 г.

2. Патент WO N 86/05104 кл. МКИ A 61 N 5/02 опублик. 1986 г. - прототип.

Изобретение относится у физиотерапевтическим способам воздействия. Способ заключается в том, что на опухоль одновременно воздействуют фокусированными ударно-волновыми импульсами и импульсным электрическим полем, амплитуда которого превышает пороговую напряженность поля пробоя мембран опухолевых клеток с образованием в мембране пор при давлении, равном амплитуде давления положительной полуволны ударно-волнового акустического импульса, но меньше пороговой напряженности поля пробоя мембран клеток окружающих тканей и органов при атмосферном давлении, при этом амплитуда отрицательной полуволны давления превышает критическое давление растяжения, при котором обеспечивается рост диаметра поры, а ее длительность превышает интервал времени, в течение которого диаметр поры достигает необратимого значения. Одновременное воздействие на опухоль ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем позволяет повысить эффективность субклеточной деструкции вплоть до полного прекращения роста опухоли. 7 з.п.ф-лы, 2 ил.

1. Способ подавления опухолей посредством воздействия на опухоль сфокусированными ударно-волновыми акустическими импульсами давления, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности субклеточной деструкции опухолевых клеток вплоть до полного прекращения роста опухоли, в момент прихода ударно-волнового акустического импульса в зону опухоли и до момента выхода его из опухоли в ней возбуждается импульсное электрическое поле, амплитуда напряженности которого превышает пороговую напряженность поля пробоя плазматических мембран клеток опухоли с образованием в мембране пор при давлении, равном амплитуде давления положительной полуволны ударно-волнового акустического импульса, но меньше пороговой напряженности поля пробоя мембран клеток окружающих тканей и органов при атмосферном давлении, при этом амплитуда отрицательной полуволны давления превышает критическое значение давления растяжения, при котором обеспечивается рост диаметра поры, а ее длительность превышает интервал времени, в течение которого диаметр поры достигает необратимого значения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что возбуждается в опухоли импульсное электрическое поле микросекундного диапазона. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что возбуждается в опухоли импульсное электрическое поле наносекундного диапазона. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что импульсное электрическое поле возбуждается в виде последовательности импульсов, интервал времени между которыми не превышает длительности положительной полуволны ударно-волнового импульса, а продолжительность действия равна времени прохождения ударно-волнового импульса в опухоли. 5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем проводится при размещении больного в ванне, заполненной непроводящей жидкостью с малой диэлектрической проницаемостью, химически инертной к биологическим материалам и допустимой к применению по медицинским показаниям. 6. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем проводится при размещении больного в слабопроводящей жидкости. 7. Способ по пп. 1 - 6, отличающийся тем, что процесс одновременного воздействия ударно-волновым импульсом и импульсным электрическим полем проводится на фоне противоопухолевой терапии лекарственными средствами. 8. Способ по пп.1 - 7, отличающийся тем, что момент прихода ударно-волнового импульса в область опухоли определяется по данным измерения рассеянного акустического сигнала из зоны фокуса акустическим датчиком, установленным вне тела больного на известном фиксированном расстоянии от фокуса излучателя ударно-волнового импульса.