СПОСОБ МОДЕЛИРОВАНИЯ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ДИССОЦИАЦИИ Российский патент 1999 года по МПК A61B5/05 G09B23/28 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для изучения механизма возникновения атриовентрикулярной (AB) диссоциации, а также для оценки антиаритмической активности различных фармакологических соединений.

Известно, что снижение автоматизма синоатриального узла до определенного уровня может способствовать проявлению активности атриовентрикулярного (AB) соединения как водителя ритма сердца. Если при этом уменьшение частоты возбуждений синусного узла сочетается с угнетением проводимости миокарда, то создаются условия для независимой активности двух водителей ритма, осуществляющих раздельное возбуждение предсердий и желудочков. При этом желудочки активируются импульсами, исходящими из AB соединения, поскольку его автоматизм превышает сниженную частоту возбуждений синусного узла. Однако ретроградного возбуждения предсердий импульсами из AB соединения в данном случае не происходит из-за наличия блокады проведения, в связи с чем предсердия сокращаются в ритме, задаваемом синусным узлом. Указанное нарушение сердечной деятельности получило название "AB диссоциация". Анализ имеющихся литературных данных позволяет прийти к выводу, что AB диссоциация может сопровождать течение различных заболеваний сердца, нередко определяя из прогноз, характер клинических проявлений и необходимость изменения схемы назначенного лечения (Кушаковский М.С., 1992, Дощицин В.Л., 1979). Клиническая значимость указанных вопросов определяет актуальность создания адекватной экспериментальной модели, которая позволит изучить механизмы, лежащие в основе данной аритмии, и определить пути ее фармакологической коррекции.

Известны:
1. Способ снижения частоты сердечных сокращений. А.с. 874058 СССР. Опубл. 23.01.81. Бюл. N 39 (Покровский В.М., Шейх-Заде Ю.Р.).

2. Влияние залпового раздражения блуждающего нерва на синоатриальное и атриовентрикулярное проведение возбуждения в сердце кошки. - Физиол. журн. СССР, 1988, т. 74, N 10, с. 1418 - 1424 (Шейх-Заде Ю.Р.)
В приведенных аналогах показана возможность управления ритмом сердца у наркотизированных кошек при залповом раздражении правого блуждающего нерва. Для вагусной стимуляции использовались залпы, состоящие из 1 - 16 прямоугольных импульсов. Длительность импульса и частота генерации импульсов в залпе составили соответственно 2 мс и 40 Гц, амплитуда - 5 - 6 пороговых значений. Установлено, что залповое раздражение блуждающего нерва позволяет синхронизировать частоту сокращений сердца с ритмом следования залпов, наносимых на блуждающий нерв. При этом на каждый вагусный залп импульсов сердце отвечает отдельным сокращением. Последнее позволяет регулировать частоту сокращений сердца посредством изменения частоты следования залпов, наносимых на блуждающий нерв. Время AB проведения при этом возрастает в зависимости от фазы кардиоцикла, в которую осуществляется нанесение стимула на блуждающий нерв.

Упомянутые выше источники информации приняты нами за аналоги в связи с тем, что они имеют ряд общих существенных признаков с предлагаемым нами способом (использование залповой стимуляции блуждающего нерва, общий объект исследования, техническое обеспечение способа). Однако в приведенных работах не предусматривалась возможность получения AB диссоциации. Внимание авторов было сосредоточено на обосновании того фактора, что блуждающий нерв может не только тормозить деятельность сердца, но и обеспечивать управляемые изменения ЧСС.

В поисках прототипа мы проанализировали экспериментальные модели, которые традиционно используют в фармакологии для оценки антиаритмической активности различных соединений. Обычно для получения сердечной аритмии у животного используют внутривенное введение токсических доз препаратов, обладающих аритмогенным действием (строфантин, адреналин, хлорид кальция, хлорид бария, аконитин). Описание таких моделей представлено в следующих работах:
Агафонова Г.Н., Саляев В.Н. Оценка аритмогенной активности адренергических и холинергических средств при хлоридкальциевой аритмии. - Фармакология и токсикология, 1978, т. 41, N 5, с. 560 - 563;
Галенко-Ярошевский П. А., Тихонов А.В. Сравнительная характеристика активности препаратов лития и антиаритмических средств при строфантиновой, хлоридкальциевой и хлоридбариевой аритмиях в эксперименте. - Фармакология и токсикология, 1985, т. 48, N 2, с. 64 - 68;
Barzy T. , Dam D.T., Cuparencu B. et al. An analysis of calcium-chloride-induced arrhyrhmias in rats. Agressologie, 1978, Vol. 19, N 4, p. 293 - 298.

Во всех упомянутых источниках принципы оценки антиаритмической активности соединений идентичны. Несмотря на техническую простоту исполнения, указанные способы имеют ряд очевидных недостатков. Прежде всего эти способы нельзя признать физиологичными, поскольку они не отражают характера регуляторных процессов, лежащих в основе нарушений деятельности сердца у кардиологических больных, и лишь с определенной степенью приближения могут быть использованы для изучения аритмий, возникающих в результате передозировки фармакологических препаратов. Конкретный характер нарушений сердечной деятельности, которые возникнут у животного после введения того или иного препарата, не может быть точно определен заранее. В связи с этим возможность получения AB диссоциации указанными способами носит случайный характер, что усложняет статический анализ полученный данных и требует проведения большого числа экспериментов. Нарушения сердечного ритма, возникающие в результате введения препаратов, носят неуправляемый характер. Указанные способы не предусматривают каких-либо особенностей методики, которые бы позволили исследователю активно изменять характер протекания сердечной аритмии, в связи с чем ее динамика зависит только от дозы введенного препарата и индивидуальной чувствительности животного, определяемой рядом факторов.

Известен способ (Имрих Э.О. и др. Клинические ошибки и отдаленные результаты трансвенозной эндокардиальной деструкции атриовентрикулярного соединения сердца биполярным способом. - Кардиология, 1987, N 7, с. 26 - 30), в котором атриовентрикулярная диссоциация вызывается стимуляцией сердца импульсным током. Этот известный способ включает импульсную стимуляцию, однако не позволяет создать модель для исследования различных патофизиологических состояний, фармакологических исследований.

С учетом вышеизложенного цель настоящего исследования состояла в создании технически простой, легко воспроизводимой и физиологичной экспериментальной модели AB диссоциации.

Имея в виду, что возникновение данной аритмии, как правило, связано с резким преобладанием парасимпатических влияний на сердце, для получения модели использовалось раздражение блуждающего нерва у животных. При выборе способа вагусной стимуляции мы исходили из того, что в естественных условиях импульсная активность в волокнах блуждающего нерва представлена залповой ритмикой, имеющей пульссинхронный характер. При этом каждый залп импульсов приурочен к отдельному сокращению сердца. В связи с этим в настоящем исследовании использовалась стимуляция блуждающего нерва короткими залпами импульсов. За основу был принят тот факт, что в условиях наблюдаемой в эксперименте синхронизации частоты сокращений сердца с ритмом следования вагусных залпов создается возможность последовательного урежения частоты сердечных сокращений до уровня автоматии AB узла. При этом в связи с резким уменьшением активности синусного узла на ЭКГ появляется регулярный замещающий ритм AB соединения, инициирующий возбуждение желудочков. Однако поскольку раздражение блуждающего нерва угнетает не только автоматию, но и проводимость миокарда, то возникает препятствие для проведения импульсов из AB соединения к предсердиям. Указанные обстоятельства создают условия для раздельной активности двух водителей ритма - синусового узла, активирующего предсердия, и AB соединения, определяющего ритм возбуждения желудочков.

Сущность изобретения состоит в том, что при залповом раздражении блуждающего нерва животного, например, кошки, частоту сокращений сердца синхронизируют с ритмом следования залпов, наносимых на правый блуждающий нерв, а затем вызывают AB диссоциацию путем увеличения количества импульсов в залпе и временного интервала между вагусными залпами.

Предложенный способ осуществляли следующим образом. В 15 опытах на наркотизированных кошках, находившихся в условиях искусственной вентиляции легких, периферический конец правого блуждающего нерва раздражали залпами прямоугольных супрамаксимальных импульсов. Использовались залпы из 3, 6 и 9 импульсов. Длительность импульса и частота генерации импульсов в залпе составили соответственно 2 мс и 40 Гц амплитуда - 5-6 пороговых значений. С помощью униполярного зонда, введенного через бедренную вену, электрокардиографом ЭКПСЧТ-4 осуществляли регистрацию усиленной ЭКГ, запись которой производили на самописце H 338-4. При раздражении блуждающего нерва был получен диапазон синхронизации сердечного и вагусного ритмов, в пределах которого на каждый залп импульсов, наносимый на блуждающий нерв, сердце отвечало отдельным сокращением. Изменение частоты следования вагусных залпов синхронно воспроизводилось сердцем, что позволило точно регулировать степень вагусного урежения ЧСС. Увеличение числа импульсов в залпе приводило к смещению диапазона управления ритмом сердца в область более глубокой брадикардии. Однако в том случае, когда сердцу пытались навязать ритм сокращений меньше чем 62,0±3,2 уд/мин, появлялись выскальзывающий ритм AB соединения и предсердножелудочковая диссоциация.

В качестве примера могут быть приведены данные опыта от 21.10.94 г. (см. чертеж). Опыт был выполнен на кошке весом 3,6 кг. Животное наркотизировали внутрибрюшинно смесью хлоралозы и нембутала (соответственно 75 и 15 мг/кг). После трахеостомии была начата искусственная вентиляция легких. Правый блуждающий нерв выделяли на шее в области щитовидного хряща, лигировали и перерезали. Периферический конец нерва накалывали на биполярные платиновые электроды, соединенные с электростимулятором ЭСУ-2. Частота сердечных сокращений после перерезки правого блуждающего нерва у наркотизированной кошки составила 161 уд/мин, длительность интервала PR - 60 мс (фрагмент 1). Правый блуждающий нерв раздражали залпами супрамаксимальных прямоугольных импульсов. Длительность импульса составила 2 мс, внутризалповая частота генерации импульсов 40 Гц, напряжение 3 Вольта. При использовании залпов, состоящих из 3 импульсов, был получен диапазон синхронизации вагусного и сердечного ритмов, в пределах которого на каждый залп, наносимый на блуждающий нерв, сердце отвечало отдельным сокращением (фрагмент 2). Изменение ритма следования вагусных залпов приводило к синхронному изменению частоты сердечных сокращений, в связи с чем была получена возможность управляемого снижения ЧСС от 91 до 77 уд/мин (соответственно верхняя и нижняя границы диапазона). При увеличении числа импульсов в залпе до 6 (фрагмент 3) диапазон управляемого снижения ЧСС сместился в область более глубокой брадикардии. Его верхняя и нижняя границы составили соответственно 83 и 68 уд/мин. При этом несмотря на выраженное снижение ЧСС водителем ритма оставался синусный узел, о чем свидетельствует нормальная последовательность охвата возбуждением предсердий и желудочков (зубец P предшествует желудочковому комплексу, интервал PR равен 75 мс). При использовании залпов из 9 импульсов брадикардия стала еще более выраженной (фрагмент 4). Изменение частоты следования залпов позволяло управлять ритмом сердца в пределах от 76 до 60 уд/мин. Попытка навязать сердцу еще более редкую частоту сокращений путем дальнейшего увеличения временного интервала между вагусными залпами привела к миграции водителя ритма в область AB соединения и появлению предсердножелудочковой диссоциации (фрагмент 5). На представленной записи видно, что в первом сердечном комплексе зубец P предшествует возбуждению желудочков. Однако начиная со второго комплекса появляется выскальзывающий ритм AB соединения. Во втором комплексе зубец P практически слит с электрической систолой желудочков. В третьем, четвертом, пятом и шестом комплексе возбуждение желудочков предшествует возбуждению предсердий (зубец P появляется после комплекса QRS). При этом полярность зубца P не изменена (он положительный), что позволяет исключить ретроградную активацию предсердий импульсами из AB соединения и прийти к выводу, что возбуждение предсердий осуществляется импульсами из синусного узла. Поскольку автоматия AB соединения в данных условиях несколько превышает частоту генерации синусовых импульсов, возбуждение предсердий происходит в более медленном ритме, чем желудочков. В результате зубец P в каждом последующем кардиоцикле постепенно смещается вправо от желудочкового комплекса (третий, четвертый и пятый кардиоциклы). В момент возникновения зубца P желудочки находятся в состоянии рефрактерности после возбуждения очередным импульсом из AB соединения. По этой причине импульсы из синусного узла не могут вызвать повторной активации желудочков. Однако в результате смещения предсердного зубца вправо относительно комплекса QRS шестой по счету зубец P возникает в момент, когда желудочки уже вышли из состояния рефрактерности. В связи с этим очередной синусовый импульс прошел через AB соединения и вызвал возбуждение желудочков (7 комплекс). Это явление называется "захватом" желудочков (captured beat - захваченное сокращение). В последующих комплексах описанная последовательность событий регулярно повторяется снова, создавая характерную электрокардиографическую картину AB диссоциации. Прекращение вагусной стимуляции во всех опытах сопровождалось немедленным восстановлением синусового ритма, частота которого соответствовала уровню сердечной автоматии до стимуляции блуждающего нерва. Таким образом, наблюдаемая аритмия носила управляемый характер.

В ходе опытов предпринимались попытки введения различных фармакологических препаратов и оценивалось их действие в отношении AB диссоциации. Было исследовано действие изоптина, кордарона, сульфата магния. В данном эксперименте было использовано введение сульфата магния, возможность антиаритмического действия которого предполагается исходя из данных разных исследователей. Через 30 с после внутривенного введения препарата в дозе 3 мг/кг произошло исчезновение AB диссоциации (фрагмент 6). На представленной записи видна синусовая аритмия с колебаниями длительности кардиоцикла от 650 до 930 мс, однако во всех сердечных циклах сохранена нормальная последовательность возбуждения предсердий и желудочков.

Практическая ценность выполненного исследования заключается в создании простой и легко воспроизводимой модели, которая может быть использована для изучения механизмов, способствующих возникновению AB диссоциации, а также для оценки антиаритмической активности различных фармакологических соединений.

Изобретение относится к медицине. При залповом раздражении блуждающего нерва животного, например кошки, частоту сокращений сердца синхронизируют с ритмом следования залпов, наносимых на правый блуждающий нерв. Затем путем увеличения количества импульсов в залпе и временного интервала между вагусными залпами вызывают АВ диссоциацию. Способ позволяет создать простую и легко воспроизводимую модель, которая может быть использована для изучения механизмов, способствующих возникновению АВ диссоциации, а также для оценки антиаритмической активности различных фармакологических соединений. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ моделирования атриовентрикулярной диссоциации, включающий импульсную стимуляцию, отличающийся тем, что блуждающий нерв животного раздражают залпами, частоту сокращений сердца синхронизируют с ритмом следования залпов, наносимых на блуждающий нерв, а затем путем увеличения количества импульсов в залпе и временного интервала между вагусными залпами вызывают атриовентрикулярную диссоциацию. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что его выполняют на кошке.