Настоящее изобретение относится к высокорастворимым, физиологически пригодным комплексам включения солей нимезулида с циклодекстринами, их получению, содержащим их фармацевтическим препарарам, а также способам их применения.
В частности, изобретение относится к комплексам включения солей щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида общей формулы I
с циклодекстринами и производными циклодекстринов.
А всегда обозначает ион щелочного и щелочноземельного металла.
Известно, что нимезулид (-4-нитро-2-феноксиметансульфанилид) является сильным нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, успешно примененным для лечения различных болезненных воспалительных состояний, ревматоидного артрита. Он обладает также жаропонижающей активностью (Патент Бельгии N 801812). Растворы натриевой соли нимезулида получают реакцией нимезулида с карбонатом натрия в ацетоне и применяют без выделения как промежуточный продукт, для получения N-замещенных производных нимезулида (Патент Бельгии N 801812). Из-за высокого значения pH растворов соли щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида фактически не применяют в качестве фармацевтических средств. Известно, что на основе механизма действия нимезулида в ослаблении боли его можно также рассматривать как представителя нового типа пригодных аналгезирующих средств. В качестве лекарственных средств очень важным фактором является быстрое начало действия перорально введенного препарата.
По сравнению с другими нестероидными противовоспалительными средствами нимезулид имеет благоприятный терапевтический индекс, минимальную острую желудочно-кишечную токсичность и проявляет хорошую общую толерантную способность. От химически отличается от других лекарственных средств этого класса, поскольку его функциональной кислотной группой является сульфанилидная часть.
Нимезулид является гидрофобным лекарственным веществом, практически нерастворимым в воде, его растворимость в воде составляет 0,01 мг/мл при комнатной температуре. Очень плохая растворимость в воде и смачиваемость этого лекарственного средства создает проблему для приготовления фармацевтических препаратов с хорошим высвобождением и неизменяемой биологической доступностью нимезулида.
При устранении недостатков, связанных с очень низкой растворимостью в воде и смачиваемостью, повышение растворимости в воде является существенной целью.
Нимезулид является соединением типа слабой кислоты, поэтому его растворимость в водной кислотной среде, например, при pH желудочного сока особенно низкая. Перорально введенный нимезулид, по-видимому, абсорбируется только в нижней части желудочно-кишечного тракта, вероятно, это объясняется более длительным началом его биологического действия.
Известно комплекообразование нимезилида с циклодекстринами, предпочтительно с β- циклодекстрином в молярном соотношении отношение 1:1. Испытания на животных показывают, что при введении этих комплексов наблюдается более быстрая абсорбция и более высокое содержание нимезулида в сыворотке крови по сравнению с введением нимезулида как такового (Пат. заявки PCT/IT9I/00043 и DE).
Приведены примеры получения твердых комплексов тремя различными известными способами:
a) осаждением из смеси воды и органического растворителя путем встряхивания в течение ночи, причем в качестве растворителя предпочтителен хлористый метилен,
b) сушкой вымораживанием или распылительной сушкой из гомогенного водного раствора годроксида аммония,
c) перемешиванием в водной суспензии в течение нескольких дней при 60oC и выделением комплекса выпариванием при пониженном давлении.
Способ a) непригоден для получения комплексов ЦД (циклодекстрина) для фармацевтических целей. Все органические растворители образуют более или менее стабильные комплексы с циклодекстринами. Включение хлористого метилена β- циклодекстрином в этом случае неизбежно, следовательно, продукт может содержать значительное количество токсичного хлорированного растворителя. Этот растворитель невозможно удалить даже нагреванием в вакууме при повышенной температуре в течении нескольких часов. Он будет выделяться только при растворении, например, в желудочном соке.
Способ c) самый старый известный метод получения комплексов лекарственное средство/циклодекстрин, но длительное перемешивание с сопутствующей деградацией делает этот способ технически устарелым.
Способ b) кажется самым лучшим, однако, трудно полностью удалить аммиак в процессе сушки вымораживанием.
В указанной заявке на патент не приведены данные о достижимом повышении растворимости нимезулида с β-ЦD или способности к растворению комплексов, полученных тремя различными способами, описанными в заявке на патент.
Таким образом, растворимость нимезулида можно повысить как изменением pH в сторону щелочной области, так и комплексообразоваанием его с β-ЦD. Применение только β-ЦD показывает лишь очень умеренное (около 5-кратное) повышение растворимости, которая составляет 0,05 - 0,06 мг/мл растворенного нимезулида в насыщенном водном растворе β-ЦD. Однако значительно более высокое повышение растворимости можно достичь только при pH вне физиологически приемлемых величин.
Целью настоящего изобретения является получение высокорастворимых, физиологически пригодных комплексов включения, содержащих нимезулид и циклодекстрины. Другой целью изобретения является разработка эффективного способа или способов получения таких комплексов, имеющих такую растворимость или способность к повторному растворению.
Поставленная цель достигается новыми комплексами включения солей щелочного и щелочноземельного металлов нимезулида общей формулы (I) с циклодекстринами и производными циклодекстринов. Эти новые продукты обеспечивают значительное (200 - 600-кратное) повышение растворимости нимезулида при физиологическом значении pH вследствие синергического эффекта, вызванного изменением pH и комплексообразованием с циклодекстрином.
Предпочтительными примерами осуществления изобретения являются комплексы включения, в которых циклодекстринами и производными циклодекстринов являются α-, β- и гамма-циклодекстрины и алкил- или гидроксиалкилпроизводные циклодекстрина, предпочтительно метил -β- циклодекстрины или гидроксипропил -β- циклодекстрин.
Другими предпочтительными продуктами являются комплексы включения, в которых ион металла в соли нимезулида является ионом натрия или калия. Можно также применять соли щелочноземельных металлов, например кальциевые или магниевые соли.
Комплексы включения солей щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида с циклодекстринами или производными циклодекстринов получают реакцией солей щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида в присутствии воды с циклодекстринами или производными циклодекстринов при pH 7 - 9,5, предпочтительно 7,5 - 8,5.
При проведении этого способа получения более эффективно применять соли щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида, образованные in situ в реакционной смеси установлением значения pH в суспензии нимезулида в воде 7 - 9,5, предпочтительно 7,5 - 8,5, добавлением гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов, карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, бикарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов, фосфатов и щелочных и щелочноземельных металлов, предпочтительно едкого натра, вторичного кислого фосфата натрия и/или бикарбоната натрия. Для установления желаемых значений pH можно применять буферы.
После образования комплекса воду можно удалить сушкой вымораживанием, распылительной сушкой выпариванием в вакууме при низкой температуре, вакуумной сушкой или другими известными методами. Водные растворы комплексов или растворы, содержащие комплекс, образованный in situ из соли нимезулида и циклодекстринов или производных циклодекстринов, также являются целью настоящего изобретения.
Комплексы включения в соответствии с настоящим изобретением получают с α-, β- и гамма-диклодекстрином или с высокорастворимыми гидроксиалкилированными и метилированными производными β- циклодекстрина, предпочтительно с неупорядоченно метилированным β- циклодекстрином, DIMEB или TRIMEB.
Комплексы включения в соответствии с настоящим изобретением можно легко снова растворить в дистиллированной воде или физиологическом растворе для получения прозрачных или слабо опалесцирующих растворов, при физиологических значениях pH, имеющих концентрацию растворенного нимезулида, в 200 - 600 раз превышающую растворимость его в воде.
Еще одной целью изобретения являются новые фармацевтические препараты, содержащие в качестве активного компонента высокорастворимый, физиологически пригодны комплекс включения соли щелочного и щелочноземельного металла нимезулида и циклодекстринов или производных циклодекстринов.
Фармацевтическим препаратами особой важности являются препараты, содержащие в качестве активного компонента комплекс включения натриевой соли нимезулида и β-циклодекстрина. Препараты могут содержать другие фармацевтически пригодные компоненты, например, применяемые для получения препаратов фармацевтической промышленностью.
Комплексы и составы в соответствии с настоящим изобретением можно применять в фармацевтических препаратах, вводимых пероральным, парентеральным, реактальным или местным путем. Водные растворы комплексов можно также применять в распылителях.
Целью настоящего изобретения являются также способы лечения пациентов, нуждающихся в противовоспалительном и/или аналгезирующем лечении, введением пациенту эффективного количества комплекса включения циклодектринов или производных циклодектринов, образованного солью щелочного и щелочноземельного металла нимезулида.
Наиболее вероятно, что комплекс после растворения в желудочно-кишечном тракте приводится в состояние равновесия, в результате чего в желудочном соке образуется молекулярно-диспергированный нимезулид, благодаря чему ускоряется и усиливается абсорбция и действие этого лекарственного средства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами без ограничения его объема их содержанием.
Пример 1.
Избыточные количества нимезулида перемешивают при 30oC в 5 мл пробах дистиллированной воды, буферных растворов фосфатов щелочных металлов с pH 7,6, 8,0 и 9,6, содержащих 0,0, 0,5 1 и 1,8% (мас./об) β- циклодектрина. После 18 ч равновесия суспензию фильтруют через мембранный фильтр 0,45 мкм. Содержание растворенного нимезулида в фильтрате анализируют спектрофотометрией после соответствующего разбавления 0,05 N соляной кислотой в 50%-ном (об./об.) этаноле. Для количественного расчета применяют поглощение у λmax 300 3.
В табл. 1. суммированы полученные результаты, указаны также конечные значения pH фильтрованных растворов.
Только растворы нимезулида Na и такие растворы в присутствии эквимолярного β-ЦD титруют 0,1 N H3PO4. При других значениях pH опалесценция раствора становится сильнее (осаждение лекарственного средства). Пробы анализируют для определения содержания растворенного нимезулида УФ-спектрофотометрией. На фиг. 1 показано снижение растворимости нимезулида в присутствии и отсутствии β-ЦD как функцию pH. Содержание растворенного нимезулида в мг/мл показано в зависимости от значений pH. При значении pH около 8 почти весь нимезулид остается растворенным в присутствии β-ЦD, тогда как в контрольном растворе почти все количество лекарственного средства осаждается (Около 10 мг/мл растворенного нимезулида по сравнению с менее чем 1 мг/мл). Значение pHa нимезулида смещается в сторону меньшей величины ЦД-комплексообразованием.
Пример 2
95 г β- циклодекстрина (0,076 моля, содержание воды 10%) суспендируют в 1200 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании и добавляют 12 г (0,038 моля) нимезулида, растворенного в 80 мл 0,5 N водного раствора едкого натра. После получения гомогенного раствора pH его устанавливают 8,2 - 8,6 при помощи 0,5 M H3PO4 и желтый раствор сушат вымораживанием для выделения твердого комплекса. Получают 98 г комплекса натриевая соль нимезулида β-ЦD с молярным соотношением 1:2 (ярко-желтый мелкий порошок). Содержание нимезулида: 11,8 0,1% (измерено УФ-спектрофотометрией).
Растворимость комплекса: 100 мг продукта можно растворить в 3 мл дистиллированной воды, получая желтый раствор с содержанием нимезулида около 4 мг/мл, раствор имеет величину pH 7,6 0,1
Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DCK) комплекса идентична с кривой комплекса, полученного в соответствии с приведенным ниже примером 3. Исчезновение эндотермического пика у 240 - 241oC указывает на отсутствие свободного нимезулида в комплексе включения натриевая соль нимезулида β-ЦD (молярное соотношение 1:1).
Пример 3
33,2 г β- циклодекстрина (0,025 моля, содержание воды 13,7%) суспендируют в 550 мл дистиллированной воды, 8,25 нимезулида (0,025 моля) растворяют в 60 мл 0,5 N водного раствора едкого натра и добавлялют в суспензию β- циклодекстрина при энергичном перемешивании, получая прозрачный темно-желтый раствор. pH раствора устанавливают с помощью 0,5 N H3PO4 8,5 - 8,7 и раствора сушат вымораживанием для получения твердого комплекса.
Получают 41 г комплекса натриевой соли нимезулида β-ЦD (молярное соотношение 1:1) в виде желтого мелкого порошка. Содержание нимезулида: 20,0 0,2% (измерено УФ-спектрофотометрией).
Растворимость:
100 мг комплекса растворяют в 6 мл дистиллированной воды и получают слабо опалесцирующий раствор с содержанием нимезулида около 3,5 мг/мл, причем раствор имеет величину pH 8,3 0,1. Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывают характеристическое различие между физической смесью и лиофилизованным комплексом. Острый эндотермический пик (поток тепла), характеристический для плавления натриевой соли нимезулида, появляется на кривой ДСК физической смеси при 240 - 241oC, за ним следует сильный экзотермический пик ДСК, характеристичный для термического разложения β-CD. Кривая ДСК комплекса включения не имеет какого-либо эндотермического потока тепла в температурном интервале плавления, что указывает на образование комплекса включения между солью и β- циклодекстрином. Можно наблюдать только сильный экзотермический пик ДСК, характеристичный для термического разложения β-ЦD
На фиг. 2 приведены кривые физической смеси (1:2) нимезулид-натрий: β-ЦD (A) и комплекса нимезулид-натрий: β-CD (B), полученного в соответствии с примером 3: тепловой поток (мВт) представлен как функции температуры (oC) (Термический анализатор Du Pont 1090, скорость сканирования 5oC/мин, атмосфера аргона).
Комплекс калиевая соль нимезулида β-CD получают тем же способом, применяя КОН вместо NaOH.
Аналогично получают комплексы кальциевой и магниевой соли нимезида /ЦД.
Пример 4
30,2 β- циклодекстрина (0,024 моля), содержание воды 10%) и 3,75 г нимезулида (0,012 моля) суспендируют в 25 мл 0,5 N водного раствора едкого натра. Тонкую суспензию перемешивают высоко скоростным диспергирующим устройством Ultra Turraxc приблизительно 103 об/мин в течение 5 мин. pH щелочного непрозрачного раствора устанавливают ниже 9 при помощи 1 N водной соляной кислоты. Твердый комплекс выделяют сушкой при 40oC в вакууме и сухой комплекс превращают в порошок.
Получают 34 г комплекса натриевая соль нимезулида -β-ЦD (1:2) в виде желтого тонкого порошка. Содержание нимезулида 11 0,1% (изсмерено УФ-спектрофотометрией).
Растворимость: 100 мг комплекса, растворенных в 3 мл дистиллированной воды, образуют опалесцирующий раствор с содержением растворенного нимезулида около 3 мг/мл, причем раствор имеет значение pH 7,3 0,1.
Пример 5
40 г неупорядоченно метилированного β- циклодекстрина (RAMEB, 0,034 моля, средняя степень замещения на звено глюкозы 1,8) растворяют в 300 мл дистиллированной воды, добавляют 5,4 г нимезулида (0,017 моля), растворенного в 17 мл 1 N водного раствора едкого натра, после чего pH раствора устанавливают 7,7 0,1 при помощи 0,5 N H3PO4. Желтый раствор сушат вымораживанием для выделения твердого комплекса.
Получают 45 г комплекса (молярное соотношение 1:2) натриевая соль нимезулида - неупорядоченно метилированный β- циклодекстрин (RAMEB) в форме тонкого желтого порошка. Содержание нимезулида: 11,1 0,1% (измерено УФ-фотометрией).
Растворимость: 100 мг комплекса, растворенных в 2 мл дистиллированной воды, образуют желтый раствор (pH 7,3 0,1) с содержанием нимезулида около 6 мг/мл.
Пример 6
2,6 гамма- ЦД (0,002 моля) растворяют в 20 мл дистиллированной воды и в раствор добавляют 0,308 г (0,001 моля) нимезулида, растворенного в 5 мл 0,2 N водного раствора едкого натра, после чего pH раствора устанавливают 7,4 - 7,5 и желтый раствор сушат вымораживанием. 2,9 г комплекса натриевая соль нимезулида/гамма- ЦД (молярное соотношение 1:2) выделяют в форме очень тонкого желтого порошка. Содержание нимезулида: 10,5 0,2% (измерено УФ-фотометрией). 100 мг комплекса 2 мл дистиллированной воды образуют прозрачный желтый раствор с содержанием нимезулида приблизительно 5 мг/мл (pH 7,3 0,1).
Пример 7
13 г гидроксипропилированного β-ЦD (0,01 моля, средняя степень замещения на звено глюкозы 2,7) растворяют в 150 мл дистиллированной воды и добавляют 1,54 г нимезулида (0,005 M) и 5 мл 1 N едкого натра при перемешивании. pH полученного прозрачного темно-желтого раствора устанавливают 7,5 0,1 при помощи 0,2 N фосфорной кислоты и раствор сушат вымораживанием.
Получают 14 г комплекса нимезулид-натрий /HP β-ЦD молярное соотношение 1: 2) в форме очень тонкого желтого порошка. Содержание нимезулида: 10,6 0,2 (измерено УФ-фотометрией).
100 мг этого комплекса, растворенных в 2 мл дистиллированной воды, образуют прозрачный желтый раствор с содержанием растворенного нимезулида около 5 мг/мл (pH раствора 7,4 0,1).
Пример 8
Растворение комплекса нимезулид-Na β-ЦD, полученного соответственно примеру 2, сравнивают с растворимостью натриевой соли нимезулида и комплекса нимезулида-Na β-ЦD, полученного in situ из соответствующей 1:2-молярной физической смесью этих компонентов. В качестве среды применяют имитированный желудочный сок. 100 г нимезулида, эквивалентное количество выделенного комплекса и физической смеси компонентов перемешивают в 20 мл водного раствора HCl с pH 1,4. Пробы отбирают через 2,15 и 60 мин. После фильтрования содержание нимезулида измеряют УФ-фотометрией. Средние результаты этих экспериментов суммированы в табл. 2.
Измеримая концентрация нимезулида как для выделенного комплекса, так и комплекса, образованного in situ, приблизительно в пять раз выше, чем в случае натриевой соли нимезулида. Эта высокая концентрация поддерживается даже после 60 мин. Эти результаты указывают, что в применяемых условиях происходит образование комплекса из физической смеси in situ.
Пример 9
Сравнительное испытание на растворимость проводят с применением таблеток комплекса нимезулида-Na β-ЦD (100 мг), коммерческих таблеток мезулида (партия N 891 1026/SCAD 91/11, 100 мг) и натриевой соли нимезулида (получена лиофилизацией из раствора с 1:1-молярным соотношением нимезулида и едкого натра, причем применяют количество раствора, эквивалентное 100 мг нимезулида).
Превращенные в порошок таблетки каждой пробы суспендируют в 20 мл водных растворов HCl с pH 1,4 и перемешивают при комнатной температуре. Пробы отбирают через 2,60 и 90 мин. После фильтрования концентрацию нимезулида фильтратов измеряют УФ-спектрофотометрией после разбавления 96%-ным этанолом. Для количественного расчета используют поглощение у λmax = 299 1 нм и E1см для нимезулида = 257. Результаты суммированы в табл.3.
Данные табл.3 показывают, что при значительных различиях в растворимости небольшую растворимость имеют таблетки комплекса. Очевидно, что растворимость лекарственного средства кислотного типа может быть ниже в растворе с pH 1,4, чем в воде. Соли щелочных металлов лекарственного средства растворяются в воде. Их абсорбция in vivo, однако, после перорального введения замедляется из-за осаждения кислотной формы при pH желудочной среды.
Комплексообразование с β-ЦD повышает растворимость нимезулида также в условиях кислотных значений pH. На основе полученных in vitro данных повышения абсорбция комплексов солей нимезулида предполагается после перорального введения, поскольку растворимость при кислотном значении pH является необходимым предварительным условием, например, для более быстрого начала действия.
Пример 10
2,3 г β-ЦD (0,002 моля, содержание воды 14%) и 0,31 г нимезулида (0,001 моля) суспендируют в 10 мл дистиллированной воды. При перемешивании добавляют 2 мл 0,5 N водного раствора едкого калия. pH темно-желтого раствора устанавливают ниже 9 при помощи 0,5 N соляной кислоты. 2,8 г комплекса нимезулид-K β-ЦD (1: 2) выделяют сушкой вымораживанием. Содержание нимезулида: 10,8 0,2% (УФ-спектрофотометрия).
Растворимость: 100 мг указанного выше комплекса растворяют в 3 мл дистиллированной воды. Получают прозрачный или слегка опалесцирующий раствор с концентрацией растворенного нимезулида около 3 мг/мл. pH раствора 7,8 0,1.
Примеры с фармацевтическими препаратами.
Пример 11.Состав таблеток с содержанием нимезулида 50 мг и 100 мг:
комплекс натриевая соль нимезулида/
β-ЦD (пример 3) - 250 мг; 500 мг;
фосфат кальция - 60 мг; 85 мг;
лактоза - 35 мг; 45 мг;
стеарат магния - 5 мг; 5 мг;
Всего - 350 мг; 540 мг
Комплекс гомогенизируют с добавками и непосредственно прессуют в таблетки.
Пример 12. Состав пакета с гранулами с содержанием 50 мг и 100 мг нимезулида в каждом:
натриевая соль нимезулида / β-ЦD - 450 мг; 900 мг;
сорбит - 2500 мг; 4000 мг;
лимонный корригент - 15 мг; 30 мг;
сахарин - 5 мг; 5 мг;
Всего - 2970 мг; 4935 мг
Комплекс гомогенизируют в сорбитом и добавками и помещают в пакеты.
Пример 13. Состав перорального жидкого препарата с содержанием нимезулида 50 мг/10 мл:
комплекс нимезулид-K - 2,500 г
гидроксипропилцеллюлоза - 0,200 г
сорбат калия - 0,150 г
фруктоза - 5,0 г
сахарин (натриевая соль) - до насыщения
диминерализованная вода - до 100,0 мл
Компонент, повышающий вязкость, растворяют в около 80 мл теплой, деминерализованной воды, в раствор добавляют комплекс и растворяют. Добавляют другие добавки для получения гомогенного раствора. Каждая мерная ложка (около 10 мл) содержит 50 мг нимезулида.
Пример 14. Состав мази с содержанием нимезулида 10 мг/1 г:
комплекс примера 3 - 9 г
гидрофильная мазь - 91 г
Всего - 100 г
Гидрофильную основу мази расплавляют при 50 - 60oC и в нее при перемешивании добавляют комплекс соли нимезулида, получая гомогенно диспергированную систему. При непрерывном перемешивании мазь охлаждают до комнатной температуры и загружают в контейнеры по 100 г.
Пример 15.Состав парентерального препарата, содержащего 5 мг/мл комплекса натриевая соль нимезулида/гамма-ЦD:
комплекс примера 6 - 500 мг
хлористый натрий - 81 мг
дистиллированная вода для инъекции - до 10 мл
Точные объемы раствора комплекса наливают в контейнеры с содержанием 50 мг нимезулида в каждом и лиофилизуют. Перед использованием лиофилизованный порошок растворяют в дистиллированной воде.
Пример 16. Состав суппозитория, содержащего 50 мг нимезулида:
комплекс примера 3 - 250 мг
полиэтиленгликоль (основа суппозитория) - 1250 мг
Всего - 1500 мг
Комплекс гомогенизируют с расплавленной основой суппозитория и из гомогенизата приготовляют суппозиторий.
Пример 17.Твердые желатиновые капсулы, применяемые для образования комплексов in situ:
нимезулид-Na - 53,5 мг; 107 мг;
β-ЦD - 214 мг; 428 мг;
стеарат Mg - 2,5 мг; 5 мг%
Всего - 270 мг; 540 мг
Комплекс образуется при растворении капсулы в кислотной среде или после введения в желудочно-кишечный тракт.
Комплексы включения солей щелочных и щелочноземельных металлов нимезулида общей формулы I,
где А - ион щелочного и щелочноземельного металла с циклодекстрином или алкил- или гидроксиалкилпроизводными циклодекстрина при молярном отношении вышеуказанной соли к циклодекстрину или его производному, равном 1: 1 -1: 2 соответственно. Фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы I, обладает противовоспалительным и аналгезирующим действием. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.
где A обозначает ион щелочного и щелочноземельного металла,
с циклодекстрином или алкил- или гидроксиалкилпроизводными циклодекстрина при молярном отношении вышеуказанной соли к циклодекстрину или его вышеуказанному производному, равном 1 : 1 - 1 : 2 соответственно.
| PCT 9717774 A1, 1991 | |||
| US 5019563 A, 1991 | |||
| SU 1513880 A1, 1991. |
