СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН И ПРОДУКТ ПРИСОЕДИНЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C335/42 C07D239/42 C07D239/46 

Изобретение относится к способу получения замещенных в гетероцикле сульфонилмочевин в качестве основы гербицидов, а именно соединений формулы I

где X - кислород, -0- или -SO₂-NR²-;
Y - азот или CH,
R¹ - (C₁-C₆)алкил или если X обозначает кислород, то (C₁-C₄) алкоксифенил,
R² - (C₁-C₆)алкил,
R³, R⁴ -независимо друг от друга (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄) алкокси,
R⁵ - водород или (C₁-C₄) алкил и
R⁶ - водород.

Предпочтительны соединения формулы I, где
R¹X- N- [(C₁-C₆) -алкилсульфонил] - N - [(C₁-C₃) -алкил] -амино или [(C₁-C₄) алкокси] -фенокси,
R³, R⁴ - независимое друг от друга (C₁-C₂) алкил или (C₁-C₂) алкокси,
R⁵ - водород или метил и
R⁶ - водород.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R¹X- N -[(C₁-C₃) алкил-сульфонил] -N -[((C₁-C₂) алкил]амино или [((C₁-C₃)алкокси]-фенокси, а
R³ и R⁴ обозначают метил или метокси.

Формула I включает также все неуказанные возможные стереоизомерные варианты, определяемые их специфической пространственной формой, такие как энантиомеры, диастереомеры, Z - и E-изомеры, которые имеют указанное в пункте 1 сопряжение атомов. Такие соединения формулы I содержат, например, один или несколько асимметричных C-атомов или имеют также двойные связи, специально неоговоренные в формуле 1. Стереоизомеры могут быть получены обычным способом из смесей стереоизомеров или также путем стереоселективных реакций в комбинации с использованием стереохимически чистых исходных веществ.

Соединения формулы I могут образовывать соли, в которых водород -SO₂-NH-группы может быть замещен, в частности, на используемый в сельском хозяйстве подходящий катион. Эти соли могут представлять собой, например, соли металлов, в частности соли щелочных металлов /например, с Na⁺ или K⁺ в качестве катиона /или соли щелочноземельных металлов или же аммониевые соли или соли с органическими аминами. Образование солей также может протекать путем присоединения сильной кислоты к пиримидиновой части соединения формулы I. Подходящими кислотами для этой цели являются сильные неорганические и органические кислоты, например HCl, HBr, H₂SO₄ или HNO₃.

Соединения формулы I известны и применяются как средства защиты растений с гербицидным действием. Подробнее об этом см. EP-A-013258 /США-А-4601747/, EP-A-0342569 /США-А-5104443/ и EP-A-4163/США-А-4191553/. В названных публикациях цитируются или приводятся несколько способов получения, по которым можно получить соединения формулы I. Дополнительно при описании известных способов авторы особо останавливаются на применении хлорсульфонилизоцианата, высокая реакционная способность которого вырастает в серьезную проблему безопасности, а труднодоступность связана с высокими капитальными затратами. Поэтому известные способы нельзя рекомендовать для использования в крупном промышленном масштабе как с точки зрения проблем безопасности, так и экологических соображений.

Таким образом был найден новый способ получения, по которому могут быть получены неожиданно эффективные соединения формулы I путем взаимодействия легко доступных исходных веществ.

Предметом настоящего изобретения является способ получения названных соединений формулы I. Способ заключается в том, что
I а) соединение формулы III
R⁸ - OCN,
где R⁸ - водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов, в случае необходимости в присутствии соединения формулы II
R¹ - X - R⁷
где R¹ и X имеют те же значения, что и в формуле I, и
R⁷ - водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
SO₂Cl₂
Ib) что полученный на стадии I а) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы II, и
I с) что полученный на стадии Ib) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы V

где R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют те же значения, что и в формуле I.

Предпочтительно, если R¹X-N-/(C_1-3)-алкилсульфонил-/-N-/(C_1-2) алкил/-амино, в частности N-(метилсульфонил)-(метил)-амино, -N-(метилсульфонил)-N-(этил)-амино, N-(этилсульфонил)-N-(метил)-амино или N-(п-пропилсульфонил)-N-(метил)-амино. Также предпочтительными являются соединения, где R¹X -также (C_1-3)-алкоксифенокси, в частности 2-метоксифенокси, 2-этоксифенокси, 2-н-пропоксифенокси или изопропоксифенокси.

Предпочтительно также, если R³ и R⁴ - независимо друг от друга (C_1-2)-алкил или (C_1-2)-алкокси, в частности метил или метокси.

Примерами для R⁷ и R⁸ являются катионы щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ионы натрия, калия, магния и кальция. Для металл-катионов с валентностью более 1 связываются соответственно два или более радикала в формуле R¹ - X соединений формулы II, а также несколько радикалов OCN в соединениях формулы III с металл-ионами. Примерами для R⁷ и R⁸ являются также четвертичные ионы аммония, такие как, например, тетраалкиламмоний, триалкилариламмоний, диалкилдиариламмоний, алкилтриариламмоний и тетраариламмоний, причем арил-радикалы могут быть в случае необходимости соответственно замещены, например, на алкокси или арил.

В названных формулах и в последующем содержащие углеводороды радикалы, такие на алкил-, алкокси-, в углеводородном фрагменте могут быть прямоцепными или разветвленными. Алкильные радикалы также и в значениях, таких как алкокси, означают метил-, этил, н- или изопропил, н-, изо-, трет- или 2-бутил.

Выхода получаемых в соответствии с изобретением сульфонилмочевин формулы I сравнительно высоки, например 80% и более, причем достигают чистоты более чем 94 вес.%, в основном не используя стадии очистки.

Реакцию предпочтительно проводят в две или более стадии. Прежде всего при этом реагируют между собой соединения формулы II, III и IV. Затем полученную таким образом реакционную смесь замещают соединениями формулы V. Встречающиеся при совместной подаче реагентов промежуточные ступени могут, как правило, выделяться. Однако весь способ проводят так же, как одностадийный.

Температура реакции при взаимодействии компонентов II, с аддуктом из соединений III и IV лежит предпочтительно в диапазоне от 0 до 200^oC, в частности между 8 до 135^oC, особенно в диапазоне от 20 до 90^oC. Температура взаимодействия III и IV находится в пределах от 0 до 80^oC.

Температура реакции взаимодействия с аминогетероциклом V должна поддерживаться на уровне между -20^oC до 120^oC, в частности между -5^oC до 80^oC.

Способ согласно изобретению можно проводить и без применения растворителя. Однако часто является выгодным способ или отдельные его стадии проводить в присутствии инертных для данных реакционных условий неорганических или органических растворителей или смесей этих растворителей. Также является выгодным менять растворитель между стадиями способа.

Примерами наиболее подходящих органических растворителей являются апротически полярные органические растворители, такие как алифатические или ароматические нитрилы, N, N -диалкилалканоиламиды, диалкилсульфоксиды, полиалкиленгликольдиалкиловые эфиры и N-алкилированные циклические амиды, и алифатические или предпочтительно ароматические, в случае необходимости галоидированные углеводороды или смеси указанных органических растворителей. Примерами приемлемых для данной цели неорганических растворителей являются жидкая двуокись серы и жидкая синильная кислота, а также их смеси. Возможно применение также смесей указанных органических и неорганических растворителей.

Предпочтительными растворителями являются, например, ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфонил, N-метилпирролидон, этиленгликольдиалкиловый эфир, ди- три- или тетраэтиленгликольдиалкиловый эфир, в частности диметил или диэтиловый эфир, толуол, ксилол, хлорбензол, жидкая двуокись серы или также смеси из двух или более названных растворителей. Наиболее целесообразно взаимодействия II, III и IV проводить, например, в полярном апротически органическом или неорганическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил или жидкая двуокись серы, а следующую стадию или следующие стадии проводить в менее полярном апротонном органическом растворителе, таком как ксилол или толуол.

В случае, если соединения формулы II и/или формулы III не полностью растворяются в выбранном для этой цели растворителе, реакцию можно ускорить за счет интенсивного перемешивания реакционных компонентов, например, с помощью мешалки или ультразвука.

Для реакции взаимодействия соединений формулы II, III и IV сначала проводят взаимодействие соединений формулы III и IV, например, температуре реакции от 0^oC до 80^oC без растворителя или в присутствии одного из названных апротически полярных органических или апротически полярных неорганических растворителей, причем в ходе реакции образуется продукт присоединения невыясненной структуры (аддукт 1). Затем проводят реакцию взаимодействия соединения II с полученным на предварительной стадии аддуктом 1, проще всего в виде предварительно полученной реакционной смеси в случае необходимости при нагревании, причем в ходе взаимодействия снова образуется продукт присоединения невыясненной структуры (аддукт 2), используемый для представляемой в изобретении реакции с соединением формулы V. Взаимодействие с соединением II осуществляют, например, при температуре реакции от 0 до 200^oC, предпочтительно от 8^oC до 135^oC, в частности от 20^oC до 90^oC, в присутствии одного из указанных апротонных полярных органических или апротически полярных неорганических растворителей. Часто является выгодным проведение указанного взаимодействия соединений II, III и IV вместо постоянной температуры предпринимать в режиме все возрастающего диапазона температур.

По результатам исследований и данным спектроскопических анализов образующиеся промежуточные продукты представляют собой не изоцианат формулый R¹XSO₂-N= C= О, как предполагалось сначала, а являются аддуктами соединений формулы II с соединением IV, которые при взаимодействии с амином формулы V приводят к получению замещенной мочевины формулы I, иначе говоря, что образуется продукт, который можно было бы ожидать при реакции взаимодействия изоцианата формулы R¹XSO₂NCO с амином формулы V.

Поэтому предметом настоящего изобретения являются также названные аддукты 1 и 2, получаемые путем названных вариантов взаимодействия соединений II и IV или вытекающих отсюда реакций с соединением II в соответствии со способом согласно изобретению.

При другой методике соединения способа соединения формул II, III и IV, представленные совместно, предпочтительно нагревают при пониженной температуре до -10^oC или ниже и вместе нагревают до температуры реакции. В соответствии с еще одной модификацией способа соединения формул II и III можно взять совместно, а сульфурилхлорид (соединение формулы IV) добавляют перед нагреванием до температуры реакции или при температуре реакции взаимодействия соединения формулы II.

Взаимодействие соединений формул II, III и IV проводят предпочтительно в апротонных условиях.

В случае, если R⁷, или R⁸, или оба радикала представляют водород, как правило, целесообразно на каждый молярный эквивалент водорода брать 1 молярный эквивалент "вспомогательного" основания. В качестве вспомогательного основания могут быть использованы, например, неорганические основания, например карбонаты и/или кислые гидрокарбонаты щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов и/или их кислые гидрокарбонаты, и аналогичные основания или органические основания, такие как, например, триалкиламины.

Выгодно, как правило, в случае если R⁷ = водород, соединения формул II и III, в которых R⁸ - неодинаковый водород, вводить в молярных соотношениях II: III самое большое около 1:2, в частности в молярном соотношении около 1: 2, причем по меньшей мере один молярный эквивалент соединения III служит как вспомогательное основание. Если применяют также молярное соотношение II:III около I:I, в случае, если R⁷ - водород, то для полного взаимодействия выгодно по меньшей мере введение около одного эквивалента другого вспомогательного основания или, если дополнительно R⁸ - водород, по меньшей мере двух эквивалентов с другим вспомогательным основанием. В качестве вспомогательных оснований могут быть использованы основания, упомянутые в предыдущем абзаце. В случае, если R⁷ и R⁸ - каждый катион металла или четвертый катион аммония, соединения II и III можно вводить соединения II и III, и без вспомогательных оснований в мольном соотношении 1:1.

Сульфурилхлорид/соединение с формулой IV/ предпочтительно вводить эквимолярно к соединению формулы II или же брать в избытке, например в мольных соотношениях II: IV до 1:2, предпочтительно от 1:1 до 1:5. Возможны также и более высокие избытки. Как правило, целесообразно избыток добавляемого сульфурилхлорида удалять путем перегонки перед добавлением соединений формулы V.

Соединения формулы V можно вводить эквимолярно, в избытке или в избытке по отношению к соединениям формулы II. Непрореагировавшие части соединений V следует удалять из реакционной смеси при использовании обычных методов и снова вводить в реакционный процесс.

Исходные соединения формулы III и IV, необходимые для получения соединений общей формулы I по способу согласно изобретению, обычно имеются в продаже или могут быть легко достигнуты в соответствии с известными способами. Соединения формулы II также могут быть закуплены или получены по аналогично известным методам, например, путем взаимодействия сульфохлоридов с аминами.

Гетероциклы формулы V также могут быть получены в торговле либо легко получены с применением подходящих методов, см., например, патентная заявка США-А-4310470, Европейская патентная заявка ЕР-А-0027200, патентная заявка США-А-4299960, M.J.Langermana, C.K.Banks, J. Am. Chem. Soc 73, 3011 (1951).

Преимущество способа согласно изобретению состоит в том, что непрореагировавшая часть соединений формул IV и V, а также применяемые растворители выделяются почти количественно и снова могут быть введены в реакционный процесс.

Труднорастворимые побочные компоненты, как, например, хлорид натрия, могут быть отделены между реакционными стадиями.

Дополнительное преимущество способа согласно изобретению состоит также, как правило, в том, что желаемые продукты формулы I в случае необходимости после добавления воды или других полярных растворителей могут выпадать из реакционной среды в виде труднорастворимых соединений с высокой степенью чистоты.

В приведенных ниже примерах процентные количества следует считать весовыми, поскольку какие-либо специальные оговорки на этот счет не указаны.

Примеры
1.1-[(N-метилсульфонил-N-метиламино)-сульфонил] -3- (4,6-диметокси-2-пиримидил)-мочевина
340 г (2,52 моль) сульфурилхлорида подают в 1,5 л ацетонитрила и в течение 20 минут при интенсивном перемешивании замещают 260 г (4,0 моль) цианата натрия, вводя последний небольшими порциями (20^oC). Продолжают перемешивание еще в течение 15 минут, после чего добавляют по каплям 222 г (2,0 моль) N-метиламида метансульфокислоты при 25^oC, медленно повышают температуру и в течение 200 минут при интенсивном перемешивании нагревают до флегмы. Затем при давлении 100 мбар избыточный сульфурилхлорид отгоняют с растворителем до установления внутренней температуры около 50^oC. После разрежения смеси в атмосфере азота добавляют 1,5 л ацетонитрила (по выбору возможно также применение толуола) и при 0^oC вносят 155 г (1,0 моль) 2-амино-4,6-диметокси-пиримидина. Через 75 минут разбавляют смесь 1,0 л воды, осадок отделяют и промывают. Получают 304 г 1-(N-метилсульфонил-N-метил-амино)-сульфонил-3-(4,6-диметокси-2- пиримидил)-мочевины с точкой плавления 176 - 178^oC. Продукт соответствует пробе сравнения и после анализа методом жидкостной хроматографии под высоким давлением показывает чистоту 96%. Выход 77% от теории.

2.1-(2-Этоксифеноксисульфонил)-3-(4,6-диметокси-2-пиримидил)-мочевина
26,0 г (0,4 моль) размельченного цианата натрия суспендируют при комнатной температуре в 200 мл ацетонитрила и в течение 20 минут замещают 28,3 г (0,21 моль) сульфурилхлорида, причем температура повышалась до 44^oC. После перемешивания в течение 4 часов при 50^oC при пониженном давлении производят перегонку, охлаждают до 27^oC и в течение 10 минут разбавляют 27,6 г (0,2 моль) 2-этоксифенола. Выдерживают в течение ночи и при комнатной температуре добавляют 15,5 г (0,1 моль) 2-амино-4,6-диметоксипиримидина. Продолжают перемешивать в течение 120 минут при 50^oC и при пониженном давлении отгоняют растворитель, и разбавляют 100 мл воды, после чего экстрагируют дихлорметаном. После отгонки органического растворителя оставляют 49,9 г твердого вещества, содержание которого по данным жидкостной хроматографии под высоким давлением составляет 71,6 вес.% 1-(2-этоксифеноксисульфонил)-3-(4,6-диметокси-2-пиримидил)-мочевины. Выход составляет около 89% от теории.

По аналогии с примерами 1 и 2 были получены соединения формулы I (Y=CH), приведенные в нижеследующей таблице.

Описывается новый способ получения сульфонилмочевин и продукт присоединения общей формулы I, где Х - кислород или -SO₂NR²; Y - азот или CH; R¹-(C₁-C₆)алкил или если Х обозначает кислород, то (C₁-C₄)алкоксифенил; R²-(C₁-C₆)алкил; R³, R⁴-независимо друг от друга (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₆)алкокси; R⁵ - водород или (C₁-C₄)алкил и R⁶ - водород, отличающийся тем, что Ia) соединение формулы III R⁸-OCN, где R⁸-водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов, в случае необходимости в присутствии соединения формулы II R¹-X-R⁷, где R¹ и X имеют те же значения, что и в формуле I, и R⁷ - водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов, подвергают воздействию с соединением формулы IV SO₂Cl₂, Iв) что полученный на стадии Iа) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы II и Iс) что полученный на стадии Iв) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы V, где R⁷, R⁴, R⁵, X и Y имеют те же значения, что и в формуле I. Технический результат - новый простой способ получения, по которому могут быть получены эффективные соединения формулы I. 2 с.п. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения сульфонилмочевин формулы I или их солей

где X - кислород или - SO₂NR²;
Y - азот или CH,
R¹ - (C₁-C₆)алкил или если X обозначает кислород, то (C₁-C₄) алкоксифенил;
R² - (C₁-C₆)алкил;
R³, R⁴ - независимо друг от друга (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси;
R⁵ - водород или (C₁-C₄)алкил;
R⁶ - водород,
отличающийся тем, что Ia) соединение формулы III
R⁸ - OCN,
где R⁸ - водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов,
в случае необходимости, в присутствии соединения формулы II
R¹ - X - R⁷,
где R¹ и X имеют те же значения, что и в формуле I;
R⁷ - водород, или четвертичный ион аммония, или один эквивалент одно-, двух- или многовалентных катионов металлов,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
SO₂Cl₂,
Ib) что полученный на стадии Ia) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы II и Ic) что полученный на стадии Ib) аддукт после выделения или без выделения подвергают взаимодействию с соединением формулы V

где R³, R⁴, R⁵, X и Y имеют те же значения и в формуле I. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в соединении формулы I R¹-X- N-[(C₁-C₆)-алкилсульфонил] -N-[(C₁-C₃)-алкил] -амино или [(C₁-C₄)алкокси] -фенокси; R³, R⁴ - независимо друг от друга (C₁-C₂)алкил или (C₁-C₂)алкокси; R⁵ - водород или метил и R⁶ - водород. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении формулы I R¹-X- N-[(C₁-C₃)-алкилсульфонил]-N-[(C₁-C₂)алкил]-амино или [(C₁-C₃)алкокси] -фенокси. 4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что в соединении формулы I R³ и R⁴ обозначают метил или метокси. 5. Способ по одному из пп.1 - 4, отличающийся тем, что температура реакции при взаимодействии соединений формул III и IV находится в пределах от 0 до 80^oC. 6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что температура реакции при взаимодействии соединения формулы II с аддуктом из соединений формул III и IV находится в пределах от 0 до 200^oC. 7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что температура реакции при взаимодействии с соединением формулы V находится в пределах от -20 до 120^oC. 8. Способ по одному из пп.1 - 7, отличающийся тем, что весь способ или отдельные его стадии проводят в присутствии инертных, в условиях реакции, неорганических или органических растворителей или в смесях этих растворителей. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что применяют растворитель из группы апротонных полярных органических растворителей, алифатических и ароматических, возможно галогенированых углеводородов и смесей названных органических растворителей. 10. Способ по одному из пп.1 - 9, отличающийся тем, что соединения формул II, III и IV (стадии Ia и Ib) подвергают взаимодействию в апротонных растворителях. 11. Способ по одному из пп.1 - 10, отличающийся тем, что R⁸ - катион металла или четвертичный катион аммония и соединения формул I и III применяют: а) в случае R⁷ = H, в мольном отношении не выше 1:2, или в) в случае R⁷ = H, в мольном отношении приблизительно 1:1 и в присутствии 1 моль- эквивалента вспомогательного основания, отличного от соединения формулы III, или с) в случае R⁷ = катион металла или четвертичный катион аммония, в мольном отношении приблизительно 1:1 без вспомогательного основания. 12. Способ по одному из пп.1 - 11, отличающийся тем, что соединение формулы IV применяют в эквимолярном отношении к соединению формулы II или в избытке. 13. Продукт присоединения, получаемый путем взаимодействия цианата натрия с сульфурилхлоридом при температуре от 0 до 80^oC в присутствии апротонного полярного органического растворителя.