ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА Российский патент 1997 года по МПК C07D233/90 A61K31/415 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений и касается новых производных имидазола, являющихся промежуточными продуктами в синтезе производных имидазола, обладающих ценными биологическими свойствами. Указанные биологически активные производные имидазола являются объектом основной заявки N 48944882/04, по которой принято решение Роспатента от 27 февраля 1995 г. о выдаче патента России и из которой выделена данная заявка.

Объектом данной заявки являются новые производные имидазола общей формулы

где R¹ бутил;
R⁴ атом водорода или алкил (C₁-C₆);
R² алкил (C₁-C₄);
R³ атом водорода или группа -OR⁴;
r 0, 1 или 2.

Получение новых соединений согласно изобретению описано в приведенном ниже примере.

Эти соединения участвуют в синтезе производных имидазола общей формулы

гду R⁵ алкил (С₃-С₇);
R⁷ группа формила, карбоксила, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила или гидроксиметила;
R⁶ хлор или группа S(O)_r-R⁸;
R⁸ алкил (C₁-C₆);
A гетероцеклический остаток из группы: имидазо-(1,2a)-пиридил, имидазо-(1,2a)-пиримидил, бензоксазолил, бензо-(b)-тиофенил, причем этот остаток может быть замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из группы: хлор, тетразолил, карбоксил, карбокси-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный на фтор;
r 0, 1 или 2.

Эти целевые производные имидазола оказались неожиданно высокоэффективными антагонистами рецепторов ангиотензина II, как in vitro, так и in vivo.

Их синтез осуществляется тем, что (в общем случае) соединение общей формулы

где R⁵ и R⁷ имеют указанные выше значения;
R⁶ хлор или группа S-R⁸, где R⁸ имеет вышеуказанное значение, причем, когда заместитель R⁷ содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
UCH₂A¹ (IY)
где A¹ вышеуказанный гетероциклический остаток, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда, содержащего хлор, циано, карбоксил, карбокси-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил и фенил, возможно замещенный фтором, причем, когда заместитель A¹ содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена;
U отщепляемая группа,
с получением соединений общей формулы

где R⁵, R⁷ и A¹ имеют вышеуказанные значения;
R⁶- хлор или группа S-R⁸, где R⁸ имеет вышеуказанное значение, причем, когда R⁷ содержит карбоксильную группу, то она может быть защищена,
и в случае получения соединений формулы II, в которой R⁶ означает группу S(O)_rR⁸, где R⁸ имеет вышеуказанное значение, r 1 или 2, соединение формулы IIa, где R⁶ означает группу S-R⁸, где R⁸ имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с окислителем, или в случае получения соединений общей формулы I, в которой заместитель A содержит тетразольный остаток, соединение формулы IIa, где заместитель A¹ содержит цианогруппу, подвергают взаимодействию с циклизующим агентом с последующим удалением при необходимости карбоксизащитной группы и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде физиологически переносимой соли.

Под физиологически переносимыми солями соединений формулы II понимают их органические и неорганические соли.

Алкилирование происходит согласно известным способам аналогичным образом.

В азолпроизводном формулы I замещают атомом металла атом водорода, соединенный с атомом углерода, например в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются гидриды металлов формулы МН, такие как, например, гидрид лития, натрия или калия, например в ДМФ или ДМСО в качестве растворителей, или металлические оксиды формулы МОR, причем R означает метил, этил, трет-бутил, а реакция проводится в соответствующем спирте ДМФ или ДМСО. Образованные таким образом соли азолов растворяются в апротонном растворителе, как ДМФ или ДМСО, и смешиваются с необходимым количеством агента алкилирования.

Альтернативной возможностью депротонизации азолпроизводных представляется, например, реакция с карбонатом калия в ДМФ или ДМСО.

Реакции проводятся при температурах от ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно между +20^oC и температурой кипения реакционной смеси в течение приблизительно 1-10 ч.

Соответствующие изобретению соединения формулы I антагонистически влияют на ангиотензин-II-рецепторы, поэтому могут применяться для лечения зависимой гипертензии ангиотензина II. Применение возможно далее при сердечной недостаточности, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также сосудистых заболеваниях мозга, таких как транзиторные ишемические приступы и апоплексия. Ниже представлены примеры на получение соединений формулы I, являющихся объектом данной заявки, и конечных соединений формулы II.

Пример 1 (получение соединений формулы I).

К 35 г (0,246 моль) 2-оксима этилового эфира 1-цианоглиоксиаловой кислоты в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют при комнатной температуре порционно (15 мин) 119 г дитионита натрия. Вслед затем нагревают 1 ч до 35^oC; затем насыщают NaCI и 5 раз экстрагируют с дихлорметаном. После высушивания с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г этилового эфира 2-амино-2-циано-уксусной кислоты в виде масла с
R_f(CH₂CI₂/CH₃OH 9/1)=0,6
К 3,6 г указанного выше соединения (28,09 ммоль) в 50 мл сухого CH₂CI₂ и 2,3 мл (28,09 ммоль) пиридина накапывают при температуре от -5^o до 0^oC 3,39 мл (28,09 ммоль) валероилхлорида в 5 мл CH₂CI₂. Затем 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Органическая фаза промывается затем 3 раза водой, 1 раз насыщенным раствором NaCI, сушится с хлоридом кальция и сгущается. Кристаллизация из диизопропилового эфира дает 1,7 г этилового эфира 2-циано-2-н.бутил-карбоний-аминоуксусной кислоты.

R_f(CH₂CI₂/CH₃OH 9/1)=0,35
Т_пл= 87^oC.

К 2,9 г (13,67 ммоль) вышеуказанного соединения и 0,19 мл (1,36 ммоль) триэтиламина в 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл ( 27,26 ммоль) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще раз 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующие 24 ч при комнатной температуре еще раз впрыскивают 0,5 мл метиленмеркаптана и 0,19 мл триэтиламина, перемешивают следующие 24 ч при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель и кристаллизуют осадок из диизопропилового эфира. Получают 2,4 г этилового эфира 3-амино-2-н.бутил-карбонил-аминометил-тиоакриловой кислоты.

R_f(CH₂CI₂/этилацетат 4/1)=0,3
Т_пл=120^oC.

К 4,17 г (20,0 ммоль) пентахлорида фосфора в 20 мл CH₂CI₂ прикапывают при -78^oC 2,44 г (20 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 12 мл CH₂CI₂. Через 5 мин прикапывают 2,42 г (10,0 ммоль) указанного выше соединения в 25 мл CH₂CI₂. Затем поднимают температуру до комнатной температуры и разбавляют 30 мл CH₂CI₂. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл Iн. раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Затем фазы разделяют, водную фазу 3 раза экстрагируют EE, а объединенные органические фазы сушат с хлоридом кальция. Хроматографией на SiO₂ с CH₂CI₂/этилацетат (9/1) получают в виде масла 1,4 г этилового эфира 2-н.бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты.

R_f(CH₂CI₂/EE 9/1)=0,6
MS (DCJ)= 243 (M⁺+H)
Пример 2 ( получение соединения общей формулы II).

180 мг (0,38 ммоль) соединения общей формулы

в 2 мл этанола смешивают с 0,5 мл водного Iн. NaOH и перемешивают 20-60 ч при температуре 25^oC. Затем раствор сгущают, а осадок очищают хроматографией на SiO₂ с CH₂CL₂/MeOH (8/2) в качестве жидкости-носителя, причем кислота образуется в виде аморфного порошка.

Пример 3 ( получение соединения формулы II).

0,2 г (1,07 ммоль) 2-бутил-4-хлоро-5-формилимидазола, 0,38 г (1,07 ммоль) 6-бромметила-3-этоксикарбонил-2-фенилимидазо-[1,2-a] пирдина, 0,15 г K₂CO₃ (1,07 ммоль) и 0,5 г порошкообразного молекулярного сита перемешивают 5 ч при температуре 60^oC в 5 мл ДМФ. Далее добавляют 100 мл этилацетата и 3 раза промывают водой. После высушивания с Na₂SO₄ сгущают, а осадок хроматографируют на SiO₂ с этилацетат/н.гептан (1/1) в качестве элюента.

MS (DXV) 465 (M⁺ H⁺)
R_f[SiO₂; этилацетат/н.гептан (1:1)]0,18л

Предлагаются новые производные имидазола, являющиеся промежуточными соединениями в синтезе ценных биологически активных лекарственных веществ. 1 з.п. ф-лы.

1. Производные имидазола общей формулы I

где R¹ бутил;
R² С₁ С₄-алкил;
R³ группа (OR⁴), где R⁴ водород или С₁ - С ₄-алкил. 2. Производные имидазола по п.1 общей формулы I, где R¹ бутил, R² метил, R³ группа (OR⁴), где R⁴ этил.