ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КРОВОПОТЕРИ И ШОКА Российский патент 1999 года по МПК A61K35/14 A61K31/19 A61K31/74 A61K33/14 

Описание патента на изобретение RU2136291C1

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к кровезаменителям.

По функциональным и фармакокинетическим свойствам кровезаменители классифицируются как гемодинамические, дезинтоксикационные, средства для парентерального питания, регуляторы водно-солевого и кислотно-основного состояния, кровезаменители с функцией переноса кислорода и кровезаменители комплексного действия (Гаврилов О.К. и Васильев П.С. в кн. Справочник по переливанию крови и кровезаменителей. М., 1982, с. 155-158).

Кровезаменители комплексного (полифункционального) действия несут одновременно гемодинамическую и дезинтоксикационную функцию, или гемодинамическую и гемопоэтическую функцию, или гемодинамическую и реологическую функцию. Их применение особенно целесообразно в условиях работы скорой помощи и медицины катастроф, а также в случаях, когда инфузия больших количеств жидкости противопоказана. Однако разработка кровезаменителей полифункционального действия осложнена как требованием совместимости составляющих, так и тем, что при введении в организм при шоке комплекса средств не всегда наблюдается суммация их лечебного действия (Кочетыгов Н.И. Кровозаменители при кровопотере и шоке. Л., "Медицина", 1984, с. 148).

Известен полифункциональный кровезаменитель полифер (polyferum), оказывающий гемодинамическое и гемопоэтическое действие (Под ред. Г.Н. Хлябича. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга. М., "Медицина", 1997. с. 25-28). Полифер представляет собой 6%-ный водный раствор частично гидролизованного химически модифицированного декстрана с молекулярной массой (ММ) 60000 ± 10000, содержащий 0,015-0,020% хлорида железа (III) и 0,9% хлорида натрия. Хлорид железа образует комплексное соединение с декстраном.

Полифер оказывает гемодинамическое действие, как и другие кровезаменители, содержащие декстран, а степень восстановления эритроцитов крови после инфузии полифера выше, чем после инфузии кровезаменителей только гемодинамического действия.

Также известен (там же, с. 24-25) полифункциональный кровезаменитель полиглюсоль (polyglusolum), представляющий собой 6%-ный раствор декстрана с ММ 60000-80000, включающий также 0,526% хлорида натрия, 0,68% триводного ацетата натрия, 0,037% хлорида калия, 0,055% шестиводного хлорида кальция и 0,03% шестиводного хлорида магния. Полиглюсоль обладает гемодинамическими свойствами, а входящий в его состав ацетат натрия оказывает ощелачивающее действие.

Недостатком полифера и полиглюсоля является то, что они содержат высокомолекулярные фракции декстрана. Известно (Jan K.-M., Chien S. Bibl. Anot., 1973, N 11, p. 281-288), что при использовании в кровезаменителях декстрана с ММ выше 20000 может происходить агрегация эритроцитов и нарушение микроциркуляции.

Наиболее близким по достигаемому эффекту к заявляемому кровезаменителю является полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока реоглюман (rheoglumanum) (под ред. Г.Н. Хлябича. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга. М., "Медицина", 1997, с. 40-43), включающий 100 г декстрана с ММ 40000 ± 10000, 50 г фармакологически активной добавки-маннита - и 9 г хлорида натрия в качестве солевого фона на 1 л водного раствора.

Благодаря высокой концентрации сравнительно низкомолекулярного декстрана, который интенсивно мобилизует жидкость из интерстициальных пространств, артериальное давление и объем циркулирующей крови у больного быстро повышаются. Кроме того, используемый декстран повышает отрицательный заряд эритроцитов, что увеличивает суспензионную стабильность крови, снижает вязкость крови, усиливает периферический кровоток, в том числе почечный. Маннит обладает диуретическим действием, что способствует выведению токсичных продуктов, образовавшихся в результате гипоксии и нарушений метаболизма при шоке и острых кровопотерях.

Однако показано, что кровезаменители на основе препаратов декстрана, особенно в условиях массивной кровопотери, могут вызывать возникновение гемодиллюционной коагулопатии, осложняющей состояние больного и требующей особой терапии (Литманович К.Ю., Левченко Л.Б. Медицинские технологии, 1995, N 5, с. 64-67).

Кроме того, ни один из известных кровезаменителей комплексного действия не препятствует развитию прогрессирующей тканевой гипоксии и связанных с ней повреждений в клеточной системе энергообразования. Постгипоксические нарушения клеточной биоэнергетики являются одной из основных причин развития необратимой стадии шока и кровопотери.

Задача, решаемая в заявляемом изобретении, - создание полифункционального кровезаменителя, который одновременно с гемодинамическим действием, усилением периферического и нормализацией капиллярного кровообращения, обладал бы антигипоксическим действием.

Поставленная цель достигается тем, что полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока, включающий растворенные в воде низкомолекулярный полимер, фармакологически активную добавку и солевой фон, в качестве низкомолекулярного полимера содержит полиэтиленгликоль с ММ 20000±3000, в качестве фармакологически активной добавки - фумарат натрия, а в качестве солевого фона кровезаменитель содержит смесь хлоридов натрия и магния и иодида калия при следующем соотношении компонентов (г/л):
Полиэтиленгликоль - 13,5 - 16,5
Фумарат натрия - 12,6 - 15,4
Хлорид натрия - 5,4 - 6,6
Хлорид магния - 0,108 - 0,132
Иодид калия - 0,45 - 0,55
Вода для инъекций - до 1 л
Все компоненты заявляемого кровезаменителя производятся промышленностью: полиэтиленгликоль марки ПЭГ-20000 по ТУ 6-14-19-618-88, фумарат натрия (натрий фумаровокислый) по ТУ 6-09-09-477-85, хлорид натрия по ФС 42-2572-88, хлорид магния марки "химически чистый" (х.ч.) по ГОСТ 4209-77; иодид калия марки х.ч. по ГОСТ 4232-74; вода для инъекций по ФС 42-2620-89.

Получение кровезаменителя описано в примерах 1-3.

Пример 1.

В реактор заливают 0,8 л воды для инъекции и загружают 15 г полиэтиленгликоля. При комнатной температуре содержимое реактора перемешивают до полного растворения полимера. В полученный раствор добавляют 14 г фумарата натрия, 6 г хлорида натрия, 0,258 г шестиводного хлорида магния (в пересчете на безводный хлорид магния 0,120 г) и 0,5 г иодида калия. Раствор перемешивают до полного растворения компонентов и доводят объем до 1 л добавлением воды для инъекций.

pH полученного раствора 7,1.

Раствор фильтруют через фильтр Миллипор с мембранами 0,22 и 0,8 мкм в бутылки вместимостью 500 мл. Бутылки укупоривают и содержимое стерилизуют в паровом стерилизаторе.

Пример 2.

Кровезаменитель готовят как в примере 1, но берут 13,5 г полиэтиленгликоля, 12,6 г фумарата натрия, 6,6 г хлорида натрия, 0,132 г хлорида магния (в пересчете на безводный) и 0,45 г иодида калия.

Пример 3.

Кровезаменитель получают как в примере 1, но берут 16,5 г полиэтиленгликоля, 15,4 г фумарата натрия, 5,4 г хлорида натрия: 0,108 г хлорида магния (в пересчете на безводный) и 0,55 г иодида калия.

Заявляемый кровезаменитель может быть получен из готового фумарата натрия или из фумаровой кислоты. В этом случае в воде растворяют навеску гидроксида натрия и добавляют навеску фумаровой кислоты. После полного растворения фумаровой кислоты в раствор вводят остальные компоненты.

Исследование лечебной эффективности полифункционального кровезаменителя проводили на модели кровопотери, вызванной у животных кровопусканиями. Геморрагический шок у кроликов воспроизводили дробными кровопусканиями до снижения артериального давления на уровень 40-50 мм рт.ст. Состояние гипотензии поддерживали в течение 60 мин, после чего начинали внутривенное вливание полифункционального кровезаменителя в количестве в 1,5 раза превышающем кровопотерю.

До кровопотери, после кровопотери, через 1 час и через 2 часа после начала лечения определяли следующие показатели.

Системная гемодинамика: артериальное (АД) и центральное венозное давление (ЦВД), минутный объем кровообращения (МОК), частота сердечных сокращений (ЧCC), ударный объем сердца (УО), как отношение МОК/ЧСС и почасовой диурез, свидетельствующий об изменении функции почек при нарушении кровообращения.

Кислотно-основное состояние: pH (отрицательный логарифм активности ионов водорода) крови артериальной и венозной, стандартный бикарбонат (SB), сдвиг буферных оснований (BE) и напряжение углекислого газа в крови (pCO2).

Окислительный метаболизм: интенсивность дыхания и функциональное состояние митохондрий печени, которые определяли полярографически на изолированных митохондриях, выделенных из биоптированной печени методом дифференциального центрифугирования. Функциональную активность митохондрий оценивали по скорости утилизации ими глутамата и сукцината и генерации АТФ.

Экспериментальные данные представлены в табл. 1-3 в конце описания.

Из табл. 1 видно, что при восполнении кровопотери заявляемым полифункциональным кровезаменителем нормализовались показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений, в то время как минутный (МОК) и ударный (УО) сердечные выбросы оказались выше, чем до кровопотери, что связано, по-видимому, со способностью препарата поддерживать процессы клеточного энергообмена в сердечной мышце в условиях гипоксии. Введение полифункционального кровезаменителя не только восстанавливало, но и увеличивало почасовой диурез по сравнению с исходным (табл. 1). Это позволяет судить об усилении почечного кровотока под действием вводимого раствора, что очень важно для выведения токсинов, накапливающихся в организме в условиях шока и кровопотери.

Из табл. 2 видно, что при применении заявляемого кровезаменителя дефицит буферных оснований (BE) за два часа снижается в 1,5 раза, а содержание стандартного бикарбоната (SB) в крови постепенно возрастает. Все это способствовало повышению pH артериальной и венозной крови, что свидетельствует о компенсации метаболического ацидоза.

Как видно из табл. 3, при восполнении кровопотери заявляемым кровезаменителем происходит возрастание значений ДКл, ДКч, до уровня нормы возрастают значения АДФ/О и АДФ/, отражающие энергетическую функцию митохондрий. Увеличение скорости ДНФ - разобщенного дыхания органелл отражает восстановление функции переноса электронов по дыхательной цепи.

Наблюдается выраженная активация процессов окислительного метаболизма.

Таким образом, заявляемый полифункциональный кровезаменитель, обладая выраженным гемодинамическим действием, полно и стойко восстанавливает минутный и ударный объем сердца, что при лечении геморрагического шока является важным фактором нормализации как системной, так и микрогемодинамики. Препарат способен поддерживать процессы клеточного энергообмена в условиях гипоксии, следовательно, обладает антигипоксантным действием. В силу этого препарат способен к коррекции постгеморрагического метаболического ацидоза.

Использование в качестве водорастворимого полимера полиэтиленгликоля (вместо декстрана) снимает опасность гемодиллюционной коагулопатии.

Похожие патенты RU2136291C1

название год авторы номер документа
ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ 2003
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2245150C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 2001
  • Слепнева Л.В.
  • Хмылова Г.А.
  • Алексеева Н.Н.
  • Селиванов Е.А.
RU2189813C1
ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЙ РАСТВОР 2014
  • Чечеткин Александр Викторович
  • Свинцова Ольга Владимировна
  • Иванов Андрей Юрьевич
  • Алексеева Наталия Николаевна
  • Герасимова Мария Леонидовна
RU2582219C2
Кровезаменитель "полифер 1972
  • Полушина Т.В.
  • Чернышева Е.А.
  • Болотникова Ф.И.
  • Пушкарь Л.Н.
  • Садовникова С.Ф.
  • Жестков В.А.
  • Троицкий В.Б.
SU661956A1
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ - ПЕРЕНОСЧИК КИСЛОРОДА, СОСТАВ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО МОДИФИЦИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА 1999
  • Кузнецова Н.П.
  • Гудкин Л.Р.
  • Селиванов Е.А.
  • Быстрова И.М.
  • Ханевич М.Д.
  • Мишаева Р.Н.
  • Панарин Е.Ф.
  • Гербут К.А.
  • Кочетыгов Н.И.
  • Гончаров А.В.
  • Молоковская И.Е.
  • Белов Е.В.
RU2162707C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНСЕРВАНТА ДЛЯ ЭРИТРОЦИТОВ 1995
  • Селиванов Е.А.
  • Кривцова И.М.
  • Мельникова В.Н.
  • Плешаков В.Т.
  • Дегтерева И.Н.
RU2098959C1
ФУМАРАТГИДРАТ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ЖЕЛЕЗА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 1997
  • Селиванов Е.А.
  • Слепнева Л.В.
  • Алексеева Н.Н.
  • Кацнельсон Е.З.
RU2161963C2
КОНСЕРВАНТ ДЛЯ ОТМЫТЫХ ЭРИТРОЦИТОВ 2002
  • Селиванов Е.А.
  • Мельникова В.Н.
  • Плешаков В.Т.
RU2225692C2
ПРЕПАРАТ ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ С ФУНКЦИЕЙ НОРМАЛИЗАЦИИ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО РАВНОВЕСИЯ И ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА 2000
  • Хлябич К.Г.
  • Черненко Г.Т.
  • Мерзлов В.П.
RU2185173C2
ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЙ РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШОКА "МАФУСОЛ" 1984
  • Селиванов Е.А.
  • Слепнева Л.В.
  • Алексеева Н.Н.
  • Холодный Г.А.
SU1630043A1

Иллюстрации к изобретению RU 2 136 291 C1

Реферат патента 1999 года ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КРОВОПОТЕРИ И ШОКА

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к полифункциональным кровезаменителям. Полифункциональный кровезаменитель содержит растворенные в воде низкомолекулярный полимер полиэтиленгликоль с мол. м.20000 ± 3000 в количестве 13,5 - 16,5 г/л, фармакологически активную добавку фумарат натрия в количестве 12,6 - 15,4 г/л, а также 5,4 - 6,6 г/л хлорида натрия, 0,108 - 0,132 г/л хлорида магния и 0,45 - 0,55 г/л иодида калия в качестве солевого фона. Технический результат - создание кровезаменителя, который, одновременно с гемодинамическим действием, усилением периферического и нормализацией капилярного кровообращения, обладает антигипоксическим действием. 3 табл.

Формула изобретения RU 2 136 291 C1

Полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока, включающий растворенные в воде низкомолекулярный полимер, фармакологически активную добавку и хлорид натрия в солевом фоне, отличающийся тем, что в качестве низкомолекулярного полимера кровозаменитель содержит полиэтиленгликоль с мол. 20000 ± 3000, в качестве фармакологически активной добавки - фумарат натрия, а солевой фон дополнительно содержит хлорид магния и иодид калия при следующем соотношении компонентов, г/л:
Полиэтиленгликоль - 13,5-16,5
Фумарат натрия - 12,6-15,4
Хлорид натрия - 5,4-6,6
Хлорид магния - 0,108-0,132
Йодид калия - 0,45-0,55
Вода для инъекций - До 1 л

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2136291C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
SU 1635330 A3, 15.12.93
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга./Под ред
Г.Н
Хлябича
-М.: Медицина, 1997, с.40-43.

RU 2 136 291 C1

Авторы

Слепнева Л.В.

Седова Л.А.

Селиванов Е.А.

Алексеева Н.Н.

Михайлова Л.Г.

Даты

1999-09-10Публикация

1998-02-02Подача