ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/194 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, включающим соли органических кислот, содержащих две карбоксильные группы, а именно фумаровокислый натрий (фумарат натрия). Указанный лекарственный препарат может найти применение при лечении гипоксических состояний.

Гипоксия - это явление, развивающееся как в условиях дефицита кислорода во внешней среде, так и в результате патологий, связанных с нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также при нарушении транспортной функции крови. Во всех случаях происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для поддержания функции, метаболизма и структуры клетки. Тканевая гипоксия и связанные с ней повреждения в клеточной системе энергообразования являются одной из основных причин развития необратимой стадии многих заболеваний.

Известен антигипоксический ферментный препарат цитохром С, получаемый экстракцией из ткани сердца крупного рогатого скота или свиней [Горбачев В. В. Недостаточность кровообращения. Минск, "Вышэйшая школа", 1999, с. 487-488] . Цитохром С принимает участие в тканевом дыхании и обладает антигипоксическим действием. Его выпускают в виде 0,25%-ного водного раствора и вводят внутримышечно или внутривенно на фоне 0,9%-ного изотонического раствора хлористого натрия или 5%-ного раствора глюкозы со скоростью 30-40 капель в минуту. Суточная доза до 32 мг цитохрома С.

Недостатком цитохрома С является его животное происхождение. При его применении бывают аллергические реакции и индивидуальная непереносимость чужеродных белков.

Также известен антигипоксический препарат [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислота, известный как "олифен" или "гипоксен" [ВФС 42-35-06-99] . Указанный препарат выпускается в виде 7%-ного водного раствора натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты и вводится внутривенно разведенным в физиологическом растворе (2 мл на 200 мл физиологического раствора) или в растворе глюкозы (2 мл на 400 мл раствора глюкозы). Гипоксен (олифен) успешно применялся при эндогенной интоксикации в случаях острого разлитого перитонита, уменьшая летальность, при ишемической болезни сердца и нейроциркуляторной дистонии, при шоке, в процессе послеоперационного ведения больных с раком легкого и т. д. [Материалы конференции "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы". Санкт-Петербург, 1994, с. 19, 114, 125, 134]. Однако отмечалось, что гипоксен может вызывать вегетативные и аллергические изменения, а также вызывать возникновение флебитов в месте вливания [там же, с. 116].

Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому лекарственному средству является плазмозамещающий раствор для лечения шока и кровопотери Мафусол [патент РФ 1630043, МКИ 5 А 61 К 35/14, опубл. 1994, БИ 4]. Указанный раствор включает 1,2-1,4 мас.% фумарата натрия, 0,55-0,65 маc. % хлорида натрия, 0,025-0,035 маc.% хлорида калия и 0,005-0,0015 маc.% хлорида магния в воде. Мафусол является эффективным плазмозамещающим раствором, восстанавливающим показатели системной гемодинамики и одновременно активирующим процессы окислительного метаболизма; в условиях кислородной недостаточности при геморрагическом шоке Мафусол поддерживает клеточные механизмы энергообразования, то есть проявляет антигипоксическую активность. Лечение Мафусолом кровопотери и геморрагического шока требует введения ежесуточно 800-1200 мл указанного инфузионного раствора.

Однако существуют заболевания, вызывающие гипоксию, при которых инфузии больших объемов раствора противопоказаны, например черепно-мозговая травма, инфаркт миокарда, инсульт, т. к. при этом может развиться отек тканей (легкого, мозга).

Технический результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в создании лекарственного препарата, способного корректировать энергетический статус клеток организма при гипоксии, в условиях, когда введение больших объемов инфузионных растворов противопоказано.

Указанный технический результат достигается тем, что в лекарственном средстве, включающем фумарат натрия и воду, фумарат натрия взят в количестве 10-18 мас.%.

Известны концентрированные водные растворы солей, применяющиеся для внутривенного введения [М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Вильнюс, 1993, т. 2, с. 77-78, 94]. Так, гипертонический раствор хлористого натрия с концентрацией соли 10 маc.% применяют для остановки легочного, желудочного или кишечного кровотечения и для усиления диуреза (осмотический диурез); 20-25% раствор сульфата магния используют, например, для быстрого снижения артериального давления, 10%-ный раствор хлористого кальция применяют при аллергических реакциях (крапивница, сенная лихорадка); 30% раствор гипосульфит (тиосульфат) натрия - как противотоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее средство.

По общему правилу эти препараты вводят медленно, избегая попаданий под кожу, чтобы не вызвать некроз; у больного эти инъекции вызывают неприятные ощущения, болезненность и т.п. Концентрированные растворы солей не физиологичны.

Фумарат натрия, как это было обнаружено нами, не вызывает у больного неприятных ощущений, он не раздражает стенку кровеносного сосуда. Инфузии концентрированного раствора фумарата натрия переносятся легко.

Пример 1.

Для получения 10% раствора 400 г фумарата натрия растворяют в дистиллированной воде, доводя объем раствора до 3,9 л. Устанавливают рН раствора в пределах 6,5-7,0 добавлением НС1 и доводят объем раствора до 4 л. Раствор фильтруют через фильтр миллипор, разливают во флаконы объемом 100 мл в стерильном боксе; флаконы закрывают герметически и стерилизуют автоклавированием при 120^oС и давлении 1,1 атм в течение 30 минут.

Концентрацию фумарата натрия определяют спектрофотометрически при длине волны λ=250 нм, она составила 10 мас.%, рН раствора контролируется в процессе получения и двухлетнего хранения.

Пример 2.

18%-ный раствор фумарата натрия получали и анализировали как в примере 1, но брали 720 г фумарата натрия.

Исследование лечебной эффективности заявляемого лекарственного средства проводили на модели острого разлитого перитонита у крыс, при котором развивается тканевая гипоксия и резко усиливаются процессы перекисного окисления липидов.

Заявляемый раствор фумарата натрия вводили животным внутривенно из расчета 250-280 мг фумарата натрия на килограмм веса животного. Изучались показатели кислотно-основного состояния, окислительного метаболизма в митохондриях печени и процессов перекисного окисления липидов до развития перитонита, при перитоните и после лечения концентрированным раствором фумарата натрия. Результаты исследований приведены в табл.1-3.

Из табл. 1 видно, что при лечении концентрированным раствором фумарата натрия корригируются нарушения кислотно-основного состояния, такие как рН, стандартный бикарбонат, дефицит буферных оснований и количество угольной кислоты. Все эти показатели изменялись до величин, близких к исходным. Это говорит об исчезновении признаков метаболического ацидоза.

Лечение крыс с разлитым перитонитом концентрированным раствором фумарата натрия способствовало значительной активации митохондриального метаболизма.

О прочности сопряжения дыхания и фосфорилирования, а также о состоянии энергетической регуляции митохондрий информируют показатели дыхательных контролей по Ларди (ДКл) и Чансу (ДКч), рассчитываемые как отношение скоростей:
ДКл=V₃/Vс, ДКч=V₄/V₃. Активность энергетической функции отражают скорость фосфорилирования (Р/t) и коэффициент фосфорилирования (Р/O), равный молярному отношению АДФ к количеству поглощенного при фосфорилировании этой порции АДФ кислорода. Регистрация скорости поглощения О₂ при добавлении в полярографическую ячейку разобщителя дыхания - динитрофенола (ДНФ) позволяет косвенно судить об эффективности транспорта электронов по внутренней мембране митохондрий (основная дыхательная цепь).

При инфузии этого препарата отмечалось возрастание скорости фосфорилирующего дыхания митохондрий. Достоверно выше, чем при перитоните, были скорости фосфорилирующего активного дыхания (V₃) и отрегулированного дыхания (У₄) при окислении митохондриями как сукцината, так и глутамата. Адекватно повышались значения дыхательных контролей по Ларди (ДКл) и Чансу (ДКч). Фосфорилирование митохондриями 200 мкМ АДФ при окислении эндогенных субстратов при разлитом перитоните происходило лишь на 22%, в то время как через 1 час после инфузии препарата митохондрий обеспечивали фосфорилирование того же количества АДФ на 57%, что практически соответствует нормальным показателям. Добавка экзогенных субстратов окисления в инкубационную среду приводит к резкой активации процессов тканевого дыхания, причем интенсивность субстратного дыхания (Vс) этих митохондрий даже несколько выше скорости субстратного дыхания интактных митохондрий. Значительное повышение скорости фосфорилирования АДФ (в 2 раза) и коэффициента Р/O, а также показателей сопряжения энергетической системы свидетельствуют о восстановлении функциональной активности митохондрий уже через 1 час после внутривенного введения фумарата натрия.

Из табл.3 видно, что после введения фумарата натрия снижается содержание как начальных (ДК), так и конечных (МДА) токсических продуктов перекисного окисления липидов. Практически до нормальной величины снижается процент перекисного гемолиза в эритроцитах, что свидетельствует о восстановлении активности антиоксидантной системы. Это подтверждается и данными о возрастании коэффициента антиокислительной активности К аоа в сыворотке крови.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что инфузии концентрированного фумарата натрия при перитоните приводят к активации окислительного метаболизма, увеличению скорости фосфорилирования в митохондриях и повышению сопряженности этих процессов с реакциями окисления. То есть препарат обладает антигипоксическим действием и в силу этого способен устранять метаболический ацидоз, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Заявляемый препарат может быть использован так же, как составляющее в любых схемах инфузионно-трансфузионной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств антигипоксического действия. Предложенное средство представляет собой водный раствор 10-18 мас.% фумарата натрия. Лекарственное средство может быть использовано как составляющее в любых схемах инфузионно-трансфузионной терапии. Препарат устраняет метаболический ацидоз, а также проявляет антиоксидантные свойства. 3 табл.

Лекарственное средство антигипоксического действия, включающее фумарат натрия и воду, отличающееся тем, что оно содержит 10-18 мас. % фумарата натрия.