СПОСОБ РЕГИОНАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ Российский патент 1999 года по МПК A61N5/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для гипертермии злокачественных опухолей.

Региональная гипертермия была впервые предложена для повышения эффективности региональной химиотерапии при лечении злокачественных опухолей конечностей (Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancer of the extremities. Stehlin J.S. - Surg. Gynec. Obstet., 1969, 129:305).

В последующем был разработан способ гипертермической перфузии печени оксигенированным солевым раствором с цитостатиками (Isolated hepatic perfusion with extracorporeal oxygenation using hyperthermia TNF alpha and melphalan: Swedish experience. Hafstrom L, Naredi P.Department of Surgery, University Hospital, Urnea, Sweden.- Recent Results Cancer Res 1998; 147: 120-126).

Известен способ гипертермической перфузии брюшной полости (Experimental studies on continuous hyperthermic peritoneal perfusion in the treatment for peritoneal metastases of cancer [Article in Japanese] Hamazoe R. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1983 Nov; 84(l 1): 1117-1129; Clinical evaluation of recurrent patterns of gastric cancer after intraperitoneal hyperthermic perfusion. [Article in Japanese] Kiuchi S, Fujimoto S, Shrestha RD, Kokubun M, Kobayashi K, Konno C, Ohta M, Takahashi M, Okui К Gan To Kagaku Ryoho 1990 Aug; 17 (8 Pt 2): 1612-1616; Hyperthermo-chemotherapy combined with cytoreductive surgery for the treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination. Yonemura Y, Fujimura T, Fushida S, Takegawa S, Kamata T, Katayama K, Kosaka T, Yamaguchi A, Miwa K, Miyazaki I, Surgery II, School of Medicine, Kanazawa University, Japan. World J Surg 1991 Jiil; I 5(4): 530-535; Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for peritoneal carcinomatosis. Chung YC, Huang MT, Chang CN, Huang TW. Department of Surgery, Provincial Hsin-Chu Hospital, Hsin-Chu City. J Formos Med Assoc 1996 Feb; 95(2): 138-143; Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmacokinetics, metabolism, and tissue distribution in a rat model. Jacquet P, Averbach A, Stuart OA, Chang D, Sugarbaker PH. The Washington Cancer Institute, Washington Hospital Center, DC 20010, USA. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 41(2): 147-154).

Гипертермическая перфузия брюшной полости показана при лечении злокачественных опухолей с внутрибрюшной локализацией. Наиболее эффективна методика "Coliseum" (Вашингтонский Центральный госпиталь, 1996 г.), в соответствии с которой производится хирургическое удаление опухоли из брюшной полости, после чего в брюшную полость устанавливаются катетеры, через которые с помощью роликовых насосов осуществляется рециркуляция солевого раствора с цитостатиками, при этом температура раствора повышается от 38^oC до 43^oC. Продолжительность процедуры составляет 1,5 часа. В процессе выполнения перфузии необходимо рукой через незакрытый операционный разрез перемешивать проходящий через брюшную полость раствор. После окончания перфузии накладываются швы не операционную рану. Известный способ приводит к повреждению резидуальных опухолевых клеток и показан при наличии операбельной опухоли в брюшной полости. Однако эта методика неэффективна у больных с распространенным опухолевым процессом и технически неудалимыми опухолями. Пациенты с обширной опухолевой массой чаще всего неоперабельны, так как у них высок риск развития послеоперационных и посленаркозных осложнений. У таких больных применение данной методики вызывает термические и токсические повреждения печени и других органов, что ведет к развитию печеночной или полиорганной недостаточности. Выполнение методики требует сложного аппаратурного обеспечения. Эта методика принципиально неприемлема у больных с наличием опухолевого процесса вне брюшной полости.

Известен способ, избранный в качестве прототипа, раскрытый в описании работы устройства для лечения злокачественных опухолей путем локальной гипертермии (W096/25199, 1996), в котором в организм пациента с помощью шприца вводят токопроводящую жидкость в околоопухолевую область, затем в токопроводящую жидкость имплантируют игольчатые электроды, через которые подается высокочастотная (ВЧ) электромагнитная энергия. Температура в опухоли достигает 49^oC, а на границе околоопухолевой зоны со здоровыми тканями 44,5^oC, что достаточно для уничтожения раковых клеток. Контроль за температурой нагрева в процессе проведения гипертермии осуществляется инвазивными термодатчиками, введенными в новообразование. После полутора часов в 80% опухолевых клеток наступает патоморфоз, затем производится хирургическое удаление опухоли. Известный способ позволяет создать высокую температуру непосредственно в опухоли. Однако при этом не учитываются процессы, происходящие на уровне целостного организма, допустившего возникновение и развитие злокачественных клеток. Кроме того, из-за разной плотности тканей известный способ не обеспечивает равномерного и полностью контролируемого прогрева опухоли до требуемой температуры, что может снизить эффективность процедуры и вызвать ожоговое поражение здоровых тканей в области имплантированных игл-электродов.

Целью настоящего изобретения является устранение указанных выше недостатков путем создания способа, воздействующего на систему гуморальной регуляции гомеостаза, что ведет к расширению возможностей применения региональной гипертермии и повышению эффективности лечения больных с локализацией злокачественных опухолей как в брюшной полости, так и вне ее, а также при наличии неоперабельных опухолей за счет нормализации гуморальных механизмов регуляции гомеостаза и увеличения чувствительности опухолевых клеток к стандартным химиопрепаратам.

Предлагаемый способ региональной гипертермии брюшной полости состоит в том, что в организм пациента вводят токопроводящую жидкость и нагревают ее до температуры не более 43^oC ВЧ-энергией, с постоянным измерением температуры, при этом токопроводящую жидкость вводят в брюшную полость в объеме 1,5-2 литра, иглы-электроды имплантируют через переднюю брюшную стенку и располагают параллельно друг другу и внутренней поверхности передней брюшной стенки в эпигастрии, и/или мезогастрии, и/или подвздошных областях, при этом внутрибрюшные участки игл-электродов полностью погружают в токопроводящую жидкость. Нагрев осуществляют в течение 60-120 минут, температуру нагрева токопроводящей жидкости измеряют инвазивными термодатчиками между иглами-электродами и в отлогих местах брюшной полости.

Нагрев токопроводящей жидкости осуществляют в интервале от 39^oC до 43^oC.

Для нагрева используется фиксированная частота 13,56 МГц. При наличии асцита предварительно проводят лапароцентез, при этом общее количество жидкости в брюшной полости не превышает двух литров. Важнейшим механизмом регуляции гомеостаза у высших млекопитающих, выработанным в процессе филогенеза, является температурная реакция.

Анализируя случаи регрессии опухолевого роста, индуцированные лихорадкой (чаще всего при брюшнотифозной инфекции), становится понятным, что именно неспецифический (информационный) характер гипертермической реакции запускает каскад регуляторных процессов, сопровождающихся синтезом низко- и среднемолекулярных биологически активных молекул, приводящих к нормализации моноцитарно-макрофагального гомеостаза и восстановлению структуры и функции интерстициума, обеспечивающего субординацию тканей и органов с целью гармоничного функционирования целостного организма.

Известно, что температурные реакции у онкологических больных весьма частое явление, однако ремиссия заболевания наблюдается чрезвычайно редко. По-видимому, существенную роль играет этиологический фактор, вызывающий высокую температуру. Например, если причиной лихорадки является распад опухолевой ткани, то рассчитывать на стимуляцию противоопухолевых механизмов не приходится. Патогенные микроорганизмы, вирусы, грибы и простейшие часто индуцируют интоксикационный синдром вплоть до развития септического состояния. В этих случаях, если организм больного справляется с инфекцией, можно наблюдать стабилизацию опухолевого роста, вплоть до развития ремиссии. Совершенно очевидно, что использовать и тиражировать септические или асептические способы индукции температурных реакций чрезвычайно затруднительно, так как лихорадка мажет стать неуправляемой, что ведет к развитию сепсиса с последующей полиорганной недостаточностью.

Результат температурной реакции зависит от того, какие клеточные и интерстициальные структуры находятся в "эпицентре" или, так называемых, "входных воротах" лихорадки, а также насколько адекватным для организма является источник температурной реакции с точки зрения его возможности как информационного сигнала вызвать изменения в системе регуляции гомеостаза, активизировать процессы элиминации чужеродных субстанций, восстановить контроль над неограниченной пролиферацией опухолевых клеток.

Брюшина является тканью, развивающейся из мезенхимального интерстиция. Клеточный состав брюшины представлен преимущественно мезотелием, нейтрофильными элементами и перитонеальными макрофагами. Известно, что мезенхимальная интерстициальная ткань, начиная с эмбриональной стадии развития, играет важную роль в регуляции всех процессов гомеостаза. В настоящее время существует представление об организующей (формообразующей) функции мезенхимы, обеспечивающей динамическое равновесие между клеткой и ее микроокружением (A.Pischinger. Krebs und Abwehremrichtungen des Organismus. Krebsarzt.- 1966.- Heft 5.- Verlag Urban und Schwarzenberg). В соответствии с мезенхимальной теорией рака, сформулированной Альбертом Фроммом (A.Fromme. Das Mesenchym und die Mesenchymtheorie des Karzinoms. Verlag Theodor Steinkopf, Dresden und Leipzig. - 1953), этиологические факторы рака вызывают супрессию и повреждение формообразующей функции мезенхимы, что приводит к бесконтрольной пролиферации мутированных клеток.

Современные представления о регуляторных процессах в организме основаны на изучении моноцитарно-макрофагального гомеостаза. Экспериментально доказана возможность негативной и позитивной регуляции апоптоза моноцитарно-макрофагальных элементов с помощью цитокинов (S.Wabl. Apoptosis in Human Monocytes: Regulatory Mechanisms Involved in Human Monocyte Apoptosis.- 1998). Важным является то, что в брюшной полости существенный объем занимает тонкий кишечник, эпителий которого, как известно, обладает высокой пролиферативной активностью, что сопровождается выработкой большого количества биологически активных веществ - цитокинов, обеспечивающих нормальное протекание процессов обновления кишечного эпителия. При этом новообразования тонкого кишечника встречаются крайне редко (Общая патология человека: Руководство для врачей/ Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова: В 2 т. Т.2.- М.: Медицина, 1990. - с. 247 - 277).

Таким образом, брюшина, брюшная полость и перитонеальный транссудат являются важными звеньями гуморальной регуляции гомеостаза, основные функции которого связаны с обеспечением детоксикационных, противоинфекционных и противоопухолевых механизмов. При этом процессы гуморальной регуляции, которые обеспечиваются брюшной полостью, имеют не только локальный характер, они необходимы для регуляции гомеостаза в масштабах всего организма.

Исходя из изложенного, становится понятным необходимость воздействия на брюшную полость как на важнейшее звено гуморального гомеостаза.

Наиболее физиологическим является гипертермическое воздействие на брюшную полость, направленное не только на деструкцию или патоморфоз опухолевых клеток, что само по себе важно, но недостаточно, а на изменение состояния дисбаланса как во внеклеточных структурах (межцеллюлярный матрикс), так и в моноцитарно-макрофагальном гомеостазе.

Предлагаемый способ гипертермии брюшной полости может применяться неоднократно у каждого больного, что зависит от цитоморфологического варианта опухоли, стадии процесса, его распространенности, а также от конституциональных особенностей пациента.

Гипертермия, создаваемая в соответствии с предлагаемым способом, состоит из двух этапов: в течение 20 - 30 минут происходит разогрев токопроводящей жидкости до необходимой температуры, которая поддерживается затем на постоянном уровне. Выбор оптимальных параметров проведения гипертермии осуществляется на основании комплексной оценки состояния больного и конкретного патологического процесса. Продолжительность гипертермического воздействия на брюшную полость не превышает 120 минут.

В качестве токопроводящей жидкости используется физиологический раствор.

Предлагаемый способ региональной гипертермии брюшной полости осуществляется следующим образом.

С целью премедикации больному подкожно вводится 1мл наркотического анальгетика.

В брюшную полость с использованием иглы Вереша инфузируют физиологический раствор в объеме около полутора - двух литров, что составляет приблизительно 50% объема брюшной полости. Температура раствора составляет 39 - 40^oC. Для ускорения инфузии применяется перфузионный насос, который позволяет провести инфузию в течение 10-15 минут.

При наличии асцитической жидкости выполняют лапароцентез с тем, чтобы количество жидкости в брюшной полости не превышало полутора - двух литров.

Иглы-электроды после местной анестезии пункционных точек на передней брюшной стенке вводятся в брюшную полость. Количество игл-электродов определяется конституциональными особенностями пациента (размеры передней брюшной стенки, выраженность подкожно-жировой клетчатки, наличие или отсутствие в анамнезе оперативного вмешательства на органах брюшной полости и т.д.) и составляет от двух до шести. Иглы размещаются по возможности равномерно по передней брюшной стенке так, чтобы их внутрибрюшные участки располагались параллельно друг другу и внутренней поверхности передней брюшной стенки в эпигастрии, мезогастрии и в подвздошных областях. При этом внутрибрюшные участки игл полностью погружены в физиологический раствор. После расположения игл в брюшной полости они подключаются к аппарату "Вулкан-1" (НПП "Полет" г. Н. Новгород) и производится подача ВЧ - энергии в брюшную полость. Температура измеряется инвазивными термодатчиками как между иглами, так и в отлогих местах брюшной полости. Через 20 - 30 минут от начала операции температура во всех отделах брюшной полости выравнивается, изменяясь в пределах от 39 до 43^oC.

Продолжительность операции составляет от одного до двух часов. После чего иглы извлекают из брюшной полости и на места проколов передней брюшной стенки накладывают стерильные салфетки.

Количество операций определяется стадией заболевания и распространенностью процесса и составляет от одной до четырех у одного больного.

Пример клинического наблюдения N 1.

Больная Л., 42 года. Диагноз: Рак яичников IV кл. гр. Асцит. Канцероматоз брюшины. Резистентность к проводимой химиотерапии.

Больна с ноября 1995 года. При первичном обследовании выполнена лапароскопия с биопсией опухоли. Случай признан неоперабельным. В течение двух с половиной лет получает лучевую и химиотерапию. Эффект от лечения практически отсутствует. Нуждается в лапароцентезе и эвакуации асцита в объеме около 10 литров каждые 7-10 дней.

4 апреля больной была выполнена региональная гипертермия брюшной полости.

После лапароцентеза у больной в брюшной полости определялось около 500 мл асцитической жидкости.

С целью премедикации подкожно введен 1 мл 1% раствора морфина. Используя иглу Вереша и перистальтический насос, в брюшную полость инфузировано вливают около одного литра физиологического раствора, нагретого предварительно на водяной бане до 38^oC. После местной анестезии 0,5% раствором новокаина предполагаемых мест проколов передней брюшной стенки в брюшную полость введены 4 иглы-электрода. Две иглы размещены в нижнем этаже брюшной полости в стороне от опухолевого конгломерата и параллельно передней брюшной стенке. Две другие иглы размещены в эпигастральной области навстречу первой паре игл. Все иглы в брюшной полости находятся параллельно друг другу. Расстояние между иглами первой пары составило 6 см, между иглами второй пары - 10 см. Иглы-электроды подключены к аппарату "Вулкан-1". Термодатчики размещены между электродами и в левом фланге брюшной полости в непосредственной близости от опухоли. Подача ВЧ-энергии на иглы-электроды проводилась в течение 65 минут. Через 20 минут от начала нагрева температура в брюшной полости составляла 40-41^oC во всех отделах. После окончания гипертермии иглы-электроды были извлечены из брюшной полости. На места проколов передней брюшной стенки наложены асептические салфетки. Отрицательных субъективных ощущений во время и после гипертермического воздействия у больной не возникло. Химиопрепараты не вводились. Пациентка выписана из стационара в компенсированном состоянии.

При наблюдении за больной в течение 3-х месяцев накопления асцитической жидкости не установлено.

Пример клинического наблюдения N 2.

Больная Б., 40 лет. Диагноз: Лимфогранулематоз. Рецидив. IV ст. Резистентность к проводимой химиотерапии.

Больна с августа 1995 года. При проведении стандартной химио- и лучевой терапии ремиссии не получено. В течение двух с половиной лет пациентка каждые два месяца госпитализируется в химиотерапевтическое отделение областного онкологического диспансера для получения малых доз цитостатических препаратов. Поражены преимущественно лимфоузлы средостения, забрюшинные, парааортальные и брюшной полости. Эффект от проводимого лечения непродолжительный (не более 1 месяца) и заключается в незначительном уменьшении опухолевой массы, при этом основные опухолевые конгломераты остаются без динамики. Больная лихорадит до 38-39^oC, причем повышение температуры в течение суток не имеет какой-либо закономерности. 4 и 7 мая 1998 года проводилась региональная гипертермия брюшной полости.

После премедикации 1 мл 1% раствора морфина и местной анестезии предполагаемых мест проколов передней брюшной стенки 0,5% раствором новокаина в брюшную полость роликовым насосом инфузировано 1200 мл физиологического раствора, предварительно нагретого до 39^oC. Учитывая наличие обширных опухолевых конгломератов в брюшной полости, решено ограничиться введением двух игл-электродов в гипогастральную область, направив их к диафрагме. После установки игл-электродов их рабочая часть оказалась расположенной в мезогастрии. Расстояние между иглами составило 7 см. Иглы-электроды подключены к аппарату "Вулкан-1". Термодатчики размещены между электродами и в обоих флангах брюшной полости. Подача ВЧ-энергии осуществлялась во время первого сеанса - 60 минут, во время второго сеанса - 90 минут. Через 20 - 25 минут после начала нагрева температура в брюшной полости выравнивалась и составляла 40-41,5^oC. После окончания гипертермии иглы извлекались из брюшной полости и на места пункций передней брюшной стенки накладывались асептические повязки. Через сутки после первого сеанса региональной гипертермии опухолевые конгломераты в брюшной полости раздробились и через двое суток заметно уменьшились в размерах. Подъемы температуры у больной стали отмечаться только по вечерам и не превышали 38^oC. На этом фоне был введен циклофосфан в стандартной дозе. После второго сеанса региональной гипертермии опухолевые узлы стали более мягкой консистенции и существенно уменьшились в размерах (контроль - УЗИ брюшной полости). Со слов больной, она "перестала чувствовать температуру". Подъемы температуры по вечерам стали кратковременными и не требовали назначения литических препаратов. В компенсированном состоянии больная выписана из стационара. При наблюдении в течение двух месяцев состояние оставалось стабильным.

Таким образом, предлагаемый способ региональной гипертермии брюшной полости может быть использован в комплексной терапии больных, находящихся в терминальной стадии заболевания и резистентных к стандартному лечению. Стимуляция противоопухолевых механизмов гуморальной регуляции, возникающая при проведении региональной гипертермии брюшной полости, способствует торможению опухолевой прогрессии без прямого цитодеструктивного воздействия и повышению чувствительности опухолевых клеток к стандартным химиопрепаратам.

Способ используется в медицине, а именно в методах воздействия на биоткани высокочастотным электромагнитным полем для лечения злокачественных опухолей. При осуществлении способа в брюшную полость пациента вводят 1,5 - 2 л токопроводящей жидкости, через переднюю брюшную стенку имплантируют иглы-электроды и располагают параллельно друг другу и внутренней поверхности передней брюшной стенки в эпигастрии, и/или мезогастрии, и/или подвздошных областях. Внутрибрюшные участки игл-электродов полностью погружают в токопроводящую жидкость. Нагрев ВЧ-энергией осуществляют в течение 60 - 120 мин до температуры не более 43°С. Температуру нагрева токопроводящей жидкости измеряют инвазивными термодатчиками между иглами-электродами и в отлогих местах брюшной полости. Предлагаемый способ позволяет стимулировать противоопухолевые механизмы гуморальной регуляции, увеличить чувствительность опухолевых клеток к стандартным химиопрепаратам и повысить эффективность комплексной терапии больных злокачественными новообразованиями. 3 з.п.ф-лы.

1. Способ региональной гипертермии брюшной полости путем введения в организм пациента токопроводящей жидкости и нагрева ее высокочастотной электромагнитной энергией до температуры не более 43^oC с постоянным измерением температуры, отличающийся тем, что токопроводящую жидкость инфузируют интраперитонеально в объеме полтора-два литра, иглы-электроды имплантируют через переднюю брюшную стенку и располагают параллельно друг другу и внутренней поверхности передней брюшной стенки в эпигастрии, и/или мезогастрии, и/или подвздошных областях, при этом внутрибрюшные участки игл полностью погружают в токопроводящую жидкость, а нагрев осуществляют в течение 60 - 120 мин, температуру нагрева токопроводящей жидкости измеряют инвазивными термодатчиками между иглами-электродами и в отлогих местах брюшной полости. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нагрев токопроводящей жидкости осуществляют в интервале от 39 до 43^oC. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что для нагрева используют частоту 13,56 МГц. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что при наличии асцита предварительно проводят лапароцентез, при этом общее количество жидкости в брюшной полости не превышает двух литров.