СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/513 A61P35/00 A61N1/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки.

Применение гипертермии в онкологии как одного из методов лечения злокачественных новообразований известно давно. В литературе встречаются сообщения об использовании локальной гипертермии в качестве радиомодификатора при многих злокачественных новообразованиях.

Однако применение гипертермии в качестве радиомодификатора при злокачественных новообразованиях женских половых органов не нашло широкого применения в силу технических и методологических трудностей.

В настоящее время для локального нагрева используются генераторы электромагнитных излучений в СВЧ-, ВЧ- и УВЧ-диапазонах.

Известен способ проведения гипертермии (Гусев Л.И. и др. Гипертермия при сочетанной терапии рака эндометрия. Клинические и экспериментальные вопросы термолучевой терапии. Обнинск, 1989, с.55-57), в котором предлагалось использовать в качестве радиомодификатора локальную сверхвысокочастотную (СВЧ) гипертермию при лучевом лечении рака эндометрия. Гипертермическое воздействие на опухоль проводилось на аппарате «Яхта-3» с помощью моно- и дипольной антенны диаметром 8-10 мм и длиной рабочей части 80-130 мм с циркулярной зоной подогрева. Нагревание до 42,5-43°С в течение 60 мин проводилось перед 2, 4, 6, 8 и 10 сеансами внутриполостного облучения методом последовательного автоматизированного введения эндостатов и источников излучения высокой активности. Выбор температурно-экспозиционного режима был обоснован в исследованиях по радиобиологии (Коноплянников А.Г. и др. Использование гипертермии для подавления репаративных процессов в опухолевых клетках и для повышения эффективности лучевой терапии. Медицинская радиология. 1977, №2, с.23). Поэтому авторы сочли возможным снизить суммарную поглощенную дозу на величину фактора изменения дозы ФИД.

В процессе СВЧ-гипертермии этим способом в ряде случаев развились термические ожоги на слизистой эндометрия и шейки матки. Также не всем больным удалось провести сеансы гипертермии предлагаемым способом из-за технических сложностей, связанных с обтурацией опухолевыми массами цервикального канала.

Более оптимальным является способ проведения внутриполостной высокочастотной гипертермии у больных с распространенным раком шейки матки (Костромина К.Н. и др. Медицинская радиология. 1989, с.50-54), в котором внутриполостная высокочастотная (ВЧ) гипертермия осуществлялась на аппарате «Плот» непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии, которую проводили на аппарате АГАТ-В. Температуру доводили до 42-43°С и поддерживали на таком уровне 90 мин при температуре охлаждающей жидкости 25-30°С. Измерение температуры производилось непосредственно на поверхности слизистой матки. По данным авторов гипертермия ни в одном из случаев не привела к обострению воспалительных процессов в малом тазу.

Недостаток данной методики заключается в том, что в первичном опухолевом очаге (при локализации процесса в шейке матки) достигается лишь радиосенсибилизирующий эффект.

Внутриполостная гипертермия осуществляется только под внутривенным наркозом.

Исключается возможность проведения внутриполостной гипертермии у женщин, перенесших операцию надвлагалищной ампутации матки и имеющих рак культи шейки матки.

Этот контингент больных представляет особую сложность, так как из-за отсутствия тела матки рано возникают лучевые реакции со стороны мочевого пузыря и прямой кишки, что ограничивает использование сочетанного лучевого лечения по радикальной программе.

Известен также способ лечения рака шейки матки (патент РФ №99116336), заключающийся в проведении изолированной, локальной СВЧ-гипертермии при температуре 42-44°С, ежедневно, на курс от 10 до 15 сеансов, а затем контактной сухоструйной химиотерапии введением противоопухолевых средств путем вбивания под давлением 1-1,5 атм, в течение 2-3 секунд с удалением детрита, начиная с 5 сеанса проведенного лечения с целью воздействия на более глубокие слои опухоли. Для проведения сухоструйной химиотерапии используются химиопрепараты, вызывающие при контакте с тканями коагуляционно-некротические изменения, которые имеют непредсказуемый характер и могут вызывать обширные некрозы, кровотечения. Доксорубицин действует во все фазы клеточного цикла и не способен синхронизировать фазы клеточного цикла. В то же время известно, что противоопухолевый эффект лечебных факторов зависит от фазы клеточного цикла: наиболее эффективной лучевая терапия бывает в фазе М (митоз), чувствительность клеток к нагреванию повышается в фазе S (синтез ДНК), время активности химиопрепарата зависит от его химической формулы (цитостатики - фаза S, митотический яды - фаза М (митоз), метотрексат - S и G₁ (фаза покоя 1)).

Этот способ имеет следующие недостатки. Присасывание к сводам возможно только при сохраненных сводах влагалища. При распространении опухоли на своды влагалища применение этого способа невозможно из-за его травматичности (50% случаев рака шейки матки запущенные, и опухоль кровоточит при контакте). Неконтролируемость реакции тканей шейки матки и влагалища на химиопрепарат, и поэтому возможность осложнений (обширный некроз с обнажением крупных сосудов и эмболизацией некротическими и опухолевыми массами). Невозможность обеспечения герметичности, обусловленная рыхлостью и кровоточивостью ткани. Этот способ может быть использован только на ранних стадиях заболевания и использовался авторами в качестве предоперационной подготовки. Он противопоказан при запущенных формах опухоли. Не учитываются фазы клеточного цикла опухолевых клеток.

В качестве прототипа для способа выбран способ лечения больных с распространенным раком шейки матки (патент РФ №2001125824).

В последнем с целью повышения эффективности сочетанного лучевого лечения рака шейки матки предлагается способ локальной ВЧ-гипертермии с использованием электромагнитного ВЧ-излучения в токопроводящей жидкости.

Больным проводится локальная ВЧ-гипертермия при температуре 42,5-43°С, при постоянном ее контроле на поверхности эндоцервикса, непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии, предварительно шейку матки выводят посредством зеркала Куско и вокруг нее размещают электроды в форме Т-образных элементов цилиндрической поверхности, фиксируемые подпружиненным замком, затем во влагалище вводят 50-60 мл токопроводящей жидкости и облучение производят электромагнитными колебаниями с частотой 13,56 МГц в течение 15-20 мин до достижения указанной температуры и в течение 30 мин после ее достижения при постоянном контроле температуры в токопроводящей жидкости и в цервикальном канале.

Постоянный контроль за температурой предпочтительно осуществляют посредством гибких термодатчиков, при этом один из них вводится в цервикальный канал до внутреннего зева.

Локальная ВЧ-гипертермия проводится непосредственно перед внутриполостной гамма-терапией методом последовательного ручного введения эндостатов и источников излучения низкой активности (simple af terloading).

К недостаткам этого способа можно отнести следующее. Сложной проблемой является поддержание уровня токопроводящей жидкости во влагалище для полного покрытия электродов. Нагревание жидкости in vivo (во влагалище) удлиняет период нагрева опухолевых тканей до 20 минут, что способствует активации размножения опухолевых клеток, происходящем при температуре 40-42°С, обуславливает больший риск метастазирования, диссеминации и опухолевой прогрессии. Необходимость размещения пациентки в неподвижном положении на гинекологическом кресле в течение 45-50 минут с приподнятыми ногами и опущенным головным концом, что утомляет пациентку и имеет противопоказания со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Кроме того, используются только два противоопухолевых фактора (температурный и радиационный) и не учитываются фазы клеточного цикла опухолевых клеток.

Известно устройство для лечения рака шейки матки (патент РФ №99116336), включающее цилиндр, по краю которого имеется кольцевидное щелевое пространство, соединенное через трубку с вакуум-отсосом. В дно цилиндра вмонтированы две трубки, одним, внутренним концом, соединенные с его полостью, а другим, наружным концом, одна трубка соединена с источником проведения сухоструйной химиотерапии и отведения детрита, а другая трубка наружным концом соединена с источником локальной гипертермии.

Основным недостатком данного устройства является то, что его можно использовать только на ранних стадиях заболевания, когда возможно обеспечить присасывание сводов влагалища по окружности цилиндра, свободное нахождение шейки матки в пространстве цилиндра для проведения изолированной сухоструйной химиотерапии и гипертермии шейки матки. При распространенном раке шейки матки использование данного устройства невозможно, т.к. присасывающееся кольцо должно иметь плотное соприкосновение с влагалищными сводами, а распространение опухоли на них не позволит создать необходимую герметизацию. Следует отметить также возможность возникновения контактных кровотечений, особо опасных у этой группы больных, имеющих анемию, обусловленную предшествующими кровотечениями и раковой интоксикацией.

Основной технической задачей, на решение которой направлена группа заявляемых изобретений, является повышение эффективности лечения неоперабельного рака шейки матки и снижение травматичности при проведении процедур гипертермии.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения рака шейки матки, включающем проведение локальной высокочастотной гипертермии при постоянном контроле температуры в цервикальном канале непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии гипертермию проводят при температуре 45°С, а токопроводящая жидкость содержит 5-фторурацил в дозе 1000 мг.

Указанный технический результат достигается тем, что устройство для лечения рака шейки матки, содержащее полый цилиндр, для осуществления предлагаемого способа снабжено наконечником со скругленными краями, устанавливаемым на один конец цилиндра, и держателем электродов и устройств контроля, устанавливаемым на другой конец цилиндра через резиновую прокладку, при этом цилиндр заключен в манжету из эластичного материала, герметично закрепленную на концах посредством резиновых колец, и имеет со стороны держателя утолщенную стенку, в которой выполнены продольные отверстия, сообщенные с внутренним объемом цилиндра для размещения электродов, а также отверстие, сообщенное с внешней поверхностью цилиндра с возможностью подачи через него воздуха в пространство между внешней поверхностью цилиндра и манжетой, а в держателе выполнены отверстия, соосные отверстиям цилиндра.

На чертеже показан вариант конструкторского исполнения описываемого устройства, где использованы следующие обозначения: 1 - полый цилиндр, 2 - манжета из эластичного материала, например латекса, 3 - резиновые кольца, 4 - наконечник, 5 - держатель электродов и устройств контроля, например эндоскопа, 6 - резиновая прокладка, 7 - продольные отверстия, сообщенные с внутренним объемом цилиндра для размещения электродов, 8 - отверстие, сообщенное с внешней поверхностью цилиндра, выполненное с возможностью подачи через него воздуха в пространство между внешней поверхностью цилиндра 1 и манжетой 2 из эластичного материала. Отверстие 8 через штуцер 9 посредством медицинской трубки 10 соединено с устройством для нагнетания воздуха в пространство между внешней поверхностью цилиндра 1 и манжетой 2.

Способ с использованием предлагаемого устройства осуществляют следующим образом.

Процедура проводится на операционном столе или кушетке. По данным гинекологического осмотра выбирается соответствующий размер гинекологической насадки. Насадка обрабатывается стерильным вазелином и вводится во влагалище с учетом распространения опухоли. В насадку до полного ее заполнения нагнетается 20-40 мл разогретого заранее до 45°С физиологического раствора, содержащего химиопрепарат. В пространство между внешней поверхностью цилиндра 1 и манжетой 2 нагнетается воздух, за счет чего происходит фиксация устройства в заданном положении с необходимой для проведения процедуры герметичностью. В держателе закрепляются электроды и термодатчик, соединенные с соответствующими разъемами устройства для проведения ВЧ-гипертермии. Термодатчик измеряет температуру в цервикальном канале. При необходимости можно провести контроль размещения устройства в целом, а также, электродов и термодатчика, осмотрев влагалище посредством эндоскопа через специальное отверстие в насадке. Второй термодатчик располагают в прямой кишке. Температура жидкости после введения падает с 45 до 42°С. Для ее быстрого разогрева до 45°С используется электромагнитное поле 13,56 МГц в непрерывном режиме. Таким образом, обеспечивается быстрый разогрев опухоли (через 30-40 секунд) до температуры 45°С, при которой опухолевые клетки девитализируются. После выхода на температурное плато 45°С используется импульсный режим нагрева, не дающий ожогов и болевых ощущений при экспозиции 45 минут.

Используемый химиопрепарат - 5-фторурацил в дозе 1000 мг. Под его воздействием клетки, находящиеся в различных фазах цикла, тормозятся в фазе S, во время которой повышается чувствительность клеток к нагреванию, и вместе доходят до фазы митоза, когда они наиболее восприимчивы к облучению. Кроме того, известно, что опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность к 5-фторурацилу.

Экспозиция - 45 минут. Температура, определяемая термодатчиком (при временном отключении генератора) с поверхности эндоцервикса, равна 45-47°С. Значение температуры, измеренной на эпителии прямой кишки, достигает 43°С через 30-40 минут от начала процедуры и служит показателем адекватности нагрева. По окончании процедуры устройство извлекается из влагалища после отсасывания из него разогретой жидкости.

После процедуры локальной ВЧ-гипертермии больной проводится сеанс внутриполостной гамма-терапии (РОД=5 Гр) на аппарате «АГАТ-ВУ». Усиления лучевых осложнений отмечено не было. Установлено усиление степени лечебного патоморфоза при комплексном использованием локальной ВЧ-гипертермии и химиолучевой терапии. Феномен «синхронизации митотического цикла», получаемый при сочетании глубокого прогревания опухоли с лучевой терапией и химиотерапией, повышает уровень лечебного патоморфоза, дает надежду на повышение излеченности пациентов и снижение необходимых эффективных доз облучения.

Предложенный способ (в сочетании с дистанционной гамма-терапией) применяется при распространенных формах рака шейки матки, низкодифференцированных радиорезистентных опухолях шейки матки, раке культи шейки матки, обтурации цервикального канала опухолевыми массами.

Контроль эффективности лечения осуществляется на основании темпов регрессии первичного опухолевого очага при пальпаторном и визуальном осмотре, а также данных гистологического исследования (оценка степени лечебного патоморфоза).

Учитывая возможность достижения цитодеструктивного температурного режима в области опухолевого очага с помощью предложенного способа, удается повысить эффективность сочетанного лучевого лечения в тех случаях, когда это невозможно при использовании способа-прототипа.

Примеры

1. Больная Ш., 42 г. Находилась на стационарном лечении с диагнозом: Рак шейки матки T2бN×Mo, маточно-параметрально-вагинальный вариант, инфильтративно-язвенная форма (гистологически плоскоклеточный рак без ороговения). Проведены 3 сеанса локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью и химиопрепаратом, сочетанное лучевое лечение по радикальной программе.

2. Больная Б., 62 г. Находилась на стационарном лечении с диагнозом: Рак шейки матки T3бN×Mo, параметрально-вагинальный вариант, инфильтративно-язвенная форма (гистологически плоскоклеточный неороговевающий рак). Проведены 3 сеанса локальной ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью и химиопрепаратом, сочетанное лучевое лечение по радикальной программе.

В процессе проведения ВЧ-гипертермии с токопроводящей жидкостью, содержащей химиопрепарат, больные не испытывали никаких болезненных ощущений. Объективно общее состояние оставалось удовлетворительным. Местно на слизистой шейки матки после ВЧ-гипертермии появлялись признаки воспаления и белесоватый налет. При цитоморфологическом исследовании злокачественных клеток не обнаружено. Срок наблюдения за больными от 6 до 12 месяцев. Признаков прогрессирования злокачественного новообразования не отмечено.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки. Предложены способ и устройство. Способ включает проведение локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью при постоянном контроле температуры в цервикальном канале непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии. При этом гипертермию проводят при температуре 45°С, а токопроводящая жидкость содержит 5-фторурацил в дозе 1000 мг. Устройство для осуществления способа содержит полый цилиндр, снабжено наконечником со скругленными краями, устанавливаемым на один конец цилиндра, держателем электродов и устройств контроля, устанавливаемым на другой конец цилиндра через резиновую прокладку, при этом цилиндр заключен в манжету из эластичного материала, герметично закрепленную на концах посредством резиновых колец, и имеет со стороны держателя утолщенную стенку, в которой выполнены продольные отверстия, сообщенные с внутренним объемом цилиндра для размещения электродов, а также отверстие, сообщенное с внутренним объемом цилиндра для размещения электродов, а также отверстие, сообщенное с внешней поверхностью цилиндра с возможностью подачи через него воздуха в пространство между внешней поверхностью цилиндра и манжетой, а в держателе выполнены отверстия, соосные отверстиям цилиндра. Использование изобретения позволяет синхронизировать митотический цикл опухолевых клеток, повышая их чувствительность к нагреванию и облучению, при снижении доз облучения, а также позволяет контролировать адекватность нагрева опухоли. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ лечения рака шейки матки, включающий проведение локальной высокочастотной гипертермии с токопроводящей жидкостью при постоянном контроле температуры в цервикальном канале непосредственно перед сеансами внутриполостной гамма-терапии, отличающийся тем, что гипертермию проводят при температуре 45°С, а токопроводящая жидкость содержит 5-фторурацил в дозе 1000 мг.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что токопроводящую жидкость нагревают in vitro до температуры 45°С.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют контроль температуры нагрева эпителия прямой кишки.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят визуальный контроль зоны нагрева через эндоскоп.5. Устройство для осуществления способа по п.1, содержащее полый цилиндр, снабженное наконечником со скругленными краями, устанавливаемым на один конец цилиндра, и держателем электродов и устройств контроля, устанавливаемым на другой конец цилиндра через резиновую прокладку, при этом цилиндр заключен в манжету из эластичного материала, герметично закрепленную на концах посредством резиновых колец, и имеет со стороны держателя утолщенную стенку, в которой выполнены продольные отверстия, сообщенное с внутренним объемом цилиндра для размещения электродов, а также отверстие, сообщенное с внешней поверхностью цилиндра с возможностью подачи через него воздуха в пространство между внешней поверхностью цилиндра и манжетой, а в держателе выполнены отверстия, соосные с отверстиями цилиндра.