СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2000 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к области фармацеи и может быть использовано при приготовлении лекарственных препаратов из растений.

Известен способ получения лекарственных препаратов путем обработки растительного сырья органическим растворителем с последующим экстрагированием его раствором этилового спирта, концентрированием экстракта и выделением целевого продукта (патент США 3060172 от 1959 г. НКИ 260 - 236).

Известен также способ обработки облепихи, который состоит в высушивании и измельчении плодов облепихи, обработке их маслом, нагретым до 50 - 60 градусов, в течение 1 - 2 часов, причем обработку свежей порции сырья полученным экстрактом проводят 10 - 12 раз, после чего растворитель отгоняют (кн. И. А. Муравьевой "Технология лекарств" Москва "Медицина" 1980 г. стр. 222).

Недостатком этого и предыдущего аналогов является введение в состав сырья растворителя, подлежащего последующей отгонке и удаляемому неполностью, а также переход в экстракт наряду с полезными ряда балластных веществ.

При осуществлении способа приготовления настоя чистотела по патенту РФ 2085202 от 1997 г. МКИ 6 A 61 K 35/78 в стеклянный или эмалированной сосуд насыпается навеска высушенной травы чистотела и добавляется до соответствующего объема вода. Полученную таким образом взвесь растительного сырья обрабатывают на кипящей водяной бане в течение 45 минут, затем после охлаждения фильтруют, объем полученного фильтрата доводят кипяченой водой до первоначального исходного объема и обрабатывают ультразвуком при погружении в него ультразвукового вибратора. По мнению авторов, описанные технологические приемы приводят к уничтожению стафилококков, однако длительное воздействие на препарат высокой температуры и ультразвука приводят к снижению его фармакологической действенности.

Наиболее близким аналогом, принятым за прототип, предлагаемому изобретению является способ производства лекарственного препарата по патенту РФ 1660670 от 1991 г. МКИ 6 A 61 K 35/78, по которому растительные ткани алоэ древовидного измельчают и засыпают сахарозой. После 4 - 6-дневной выдержки полученную экстрагированную массу перемешивают, настаивают еще 1 - 2 дня, отделяют жидкую фракцию, твердый остаток прессуют до полного отделения сока, смешивают отделившийся сок с жидкой фракцией и полученный состав сбраживают.

Недостатком прототипа является присутствие в процессе приготовления целевого продукта сахарозы, которая в ряде случаев при обработке по такому способу не алоэ, а другого растения, может являться нежелательным компонентом лекарственного препарата.

Задача предлагаемого изобретения состоит в повышении стабильности характеристик и улучшении фармацевтической активности лечебных препаратов, полученных по заявляемому способу.

Эта задача решается тем, что способ приготовления лекарственного препарата из растений заключается в измельчении растения, выдержке его в посуде, отделении образовавшейся жидкой фракции от твердой и сбраживании жидкой фракции. При приготовлении препарата измельчают надземную часть растения, находящегося в стадии цветения, и выдерживают его до окончания образования жидких продуктов сухого брожения. Измельченную часть растения в процессе образования жидких продуктов сухого брожения одно- или многократно обрабатывают путем опрыскивания затравкой, в качестве которой применяют этот же ранее приготовленный и тестированный лекарственный препарат. Затем измельченное растение обрабатывают антисептиком, заливают питьевой водой и выдерживают полученный настой до окончания процесса брожения с последующим отделением путем фильтрации жидкой фракции образовавшегося целевого продукта. В качестве антисептика применяют крутой кипяток или пар при температуре 100 - 200 градусов. Приготовление лекарственного препарата производят при естественной влажности окружающей среды. На стадии образования жидких продуктов сухого брожения измельченное растение выдерживают без доступа света при температуре 15 - 30 градусов. Выдержку настоя осуществляют при температуре 18 - 30 градусов. Надземную часть цветущего растения измельчают до размера 5 - 200 мм. Измельченное растение загружают в посуду при соотношении 1 - 2 кг растения на 5 - 6 литров объема посуды. Отфильтрованный целевой продукт дополнительно выдерживают в неплотно закрытых сосудах до исчезновения запаха сероводорода. При обработке растения крутым кипятком его расход составляет 30 - 80 мл воды на 1 литр посуды. После обработки растения крутым кипятком посуду заполняют питьевой водой при температуре 10 - 40 градусов на 0,2 - 0,4 части ее объема. При сухом брожении измельченного растения и при выдержке настоя посуду дополнительно снабжают гидравлическим замком. В качестве посуды применяют стеклянную или фарфоровую, или обливную глиняную, или металлическую посуду с тефлоновым покрытием, или эмалированную металлическую.

Сопоставительный анализ предложенного изобретения с прототипом показывает, что оно отличается тем, что измельчению подвергают надземную часть растения, находящегося в стадии цветения, выдерживают его до окончания образования жидких продуктов сухого брожения, при этом измельченную часть растения в процессе образования жидких продуктов сухого брожения одно- или многократно обрабатывают путем опрыскивания затравкой, в качестве которой применяют этот же ранее приготовленный и тестированный лекарственный препарат, а затем обрабатывают антисептиком, заливают питьевой водой и выдерживают полученный настой до окончания процесса брожения с последующим отделением путем фильтрации жидкой фракции образовавшегося целевого продукта. В качестве антисептика могут применять крутой кипяток или пар при температуре 100 - 120 градусов. Приготовление лекарственного препарата производят при естественной влажности окружающей среды, причем на стадии образования жидких продуктов сухого брожения измельченное растение выдерживают без доступа света при температуре 15 - 30 градусов, а выдержку настоя осуществляют при температуре 18 - 30 градусов. Надземную часть цветущего растения измельчают до размера 5 - 200 мм и загружают в посуду при соотношении 1 - 2 кг растения на 5 - 6 литров объема посуды. Отфильтрованный целевой продукт дополнительно выдерживают в неплотно закрытых сосудах до исчезновения запаха сероводорода. При обработке растения крутым кипятком его расход составляет 30 - 80 мл воды на 1 литр посуды, а после обработки растения крутым кипятком посуду заполняют питьевой водой при температуре 10 - 40 градусов на 0,2 - 0,4 части ее объема. При сухом брожении измельченного растения и при выдержке настоя посуду могут дополнительно снабдить гидравлическим замком. Кроме того, в качестве посуды применяют стеклянную или фарфоровую, или обливную глиняную, или металлическую посуду с тефлоновым покрытием, или эмалированную металлическую.

Этот сопоставительный анализ позволяет сделать вывод о наличии новизны в предложенном изобретении.

Сравнение заявленного способа с другими известными техническими решениями того же назначения показывает, что использование только надземной части растения, исключение таких операций, как его сушка и какая-либо предварительная обработка, направленная на уничтожение существующей на нем микрофлоры, например, мытье, выдерживание измельченного растения до появления продуктов сухого брожения, дополнительная одно- или многократная обработка продуктов сухого брожения на стадии сухого брожения измельченного материала полученным ранее тем же самым лекарственным препаратом, обработка крутым кипятком, заливка питьевой водой и выдержка до окончания процесса брожения, а также температурно-влажностные условия и условия освещенности, при которых протекает процесс приготовления лекарственного препарата, позволяют повысить фармацевтическую активность полученного целевого продукта.

Помимо указанного в способе исключены приемы обработки растения в процессе приготовления лекарственного препарата, при которых может быть разрушена генетическая информация симбиотов, присутствующих на начальной стадии процесса, позволяя вместе с тем завершиться естественной эволюции симбиотической системы. Эффект от этой эволюции усиливается введением на начальных ее этапах затравки, в качестве которой применен этот же ранее приготовленный и тестированный лекарственный препарат.

Этот положительный эффект может быть получен при использовании всех заявленных признаков. Приведенное сравнение позволяет сделать вывод о превышении предлагаемым техническим решением существующего уровня техники и достижении изобретением поставленной задачи.

Изобретение поясняется на примере приготовления лекарственного препарата из растения чистотел
Чистотел собирают в период его цветения. Для приготовления лекарства берут надземную часть растения (без корней): стебель, листья, цветы. Все это измельчают с таким расчетом, чтобы разместить 1 - 2 кг растения в 5 - 6-литровой посуде, причем перед измельчением чистотел не моют и никак не обрабатывают для удаления с него существующей естественной микрофлоры. В посуде измельченное растение должно располагаться в виде разрыхленного сена со свободным доступом воздуха; длина частиц растения может колебаться от 5 до 200 мм и более. В качестве посуды применяют стеклянную или фарфоровую, или обливную глиняную, или металлическую посуду с тефлоновым покрытием, или эмалированную металлическую, однако чистый металл, даже нержавеющая сталь, в данном случае противопоказан.

На первой стадии приготовления лекарства измельченное растение выдерживают в посуде до формирования на ее дне темной жидкости, являющейся продуктом сухого брожения. Процесс сухого брожения протекает при температуре 15 - 30 градусов и естественной влажности и может длиться 1 - 3 и более месяцев. Оптимальной температурой сухого брожения следует считать 20 - 25 градусов. Длительность сухого брожения зависит от многих факторов и, в частности, от климатических условий созревания растения, от почвы, на которой оно растет, от времени суток, когда оно заготавливалось, от окружающей растение флоры, от освещенности места его произрастания и от ряда других условий, систематизировать которые практически невозможно, поэтому продолжительность первой стадии определяют в каждом конкретном случае отдельно, собразуясь с интенсивностью процесса получения продукта сухого брожения. Непременным условием выполнения первой стадии приготовления лекарства является полная изоляция посуды с измельченным растением от воздействия света.

После появления на дне посуды следов продукта сухого брожения измельченное растение одно- или многократно обрабатывают путем опрыскивания затравкой, в качестве которой применяют этот же ранее приготовленный и тестированный на эффективность и безопасность лекарственный препарат. Расход готового лекарственного препарата при выполнении этого приема составляет 3 - 5 мл на 1 кг сухой массы растения. Эта процедура стандартизирует и многократно усиливает фармацевтические свойства целевого продукта.

По окончании стадии сухого брожения находящееся в посуде измельченное растение обдают крутым кипятком питьевой воды из расчета 30 - 80 мл воды на 1 литр посуды, а затем заливают посуду питьевой водой при температуре 10 - 40 градусов из расчета 1,2 - 2 литров на объем посуды. Образовавшийся настой выдерживают в неплотно закрытой посуде при температуре 18 - 30 градусов (оптимальная температура 23 - 28 градусов) до видимого окончания процесса брожения, который может длиться 3 - 5 месяцев, после чего измельченное растение выбрасывают, а жидкую фазу образовавшегося продукта фильтруют и разливают в неплотно закрытые расходные сосуды, в которых выдерживают дополнительно 2 - 5 месяцев до полного исчезновения запаха сероводорода.

При сухом брожении измельченного растения и при выдержке настоя посуда может быть дополнительно снабжена гидравлическим замком.

Вместо крутого кипятка по окончании сухого брожения измельченное растение может быть кратковременно (в течение 1 - 5 секунд) обработано паром. Могут быть применены и иные слабоактивные водорастворимые антисептирующие средства, которые после заполнения посуды питьевой водой растворяются в ней и практически не оказывают какое-либо воздействие на микрофлору полученного продукта. Концентрация и время воздействия этих антисептиков на полученный продукт должны быть определены в этом случае заранее.

Поскольку фармакологическая и терапевтическая активность полученного описанным способом лекарственного препарата в значительной степени зависит от места его произрастания (освещенность участка, окружающие растения, географическое местоположение и т.п.), от времени сбора растения (время суток, стадия цветения), от климатических условий произрастания, от почвы и т.д., конкретные характеристики препарата в пределах стандартизованных его свойств могут быть получены путем введения на стадии сухого брожения затравки из этого же ранее приготовленного лекарственного препарата с аналогичными характеристиками: если требуется, например, получить препарат, более эффективно действующий при заболевании органов дыхания, то путем применения в процессе приготовления лекарства ранее тестированной затравки, обладающей повышенным терапевтическим воздействием на эти органы, можно получить именно такой препарат.

Для выявления фармакологической активности лекарственного препарата, полученного по предлагаемому способу, в ЗАО "Микро-плюс" при научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи Российской Академии Медицинских Наук были проведены его сравнительные исследования с известным препаратом "бластофаг" аналогичного назначения, получаемым также из растительного сырья. Исследования проводились в соответствии с "Требованиями к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ", Минздрав СССР, ФК, Москва 1985 г.

При анализе противоопухолевой активности обоих препаратов по угнетению включения H-тимидина клетками опухолевых линий линии L929 было установлено, что наиболее активным был препарат, полученный заявленным способом, который ни в одном случае не вызывал стимулирующего эффекта. В дозах 2 и 5 мкл/лунку (0,2 мл), не вызывающих подавления пролиферации интактных лимфоцитов, этот препарат угнетал пролиферацию L-клеток на 30-40%. Эффект превышал результаты, полученные ранее с другими исследованными сериями "бластофага", которые угнетали пролиферацию не более чем на 15%.

Исследования показали, что лекарственный препарат, полученный из чистотела по заявленному способу, по своему действию в тест-системе средней чувствительности превосходит все изученные серии "бластофага". Исследования проводились по методике, изложенной в "Правилах доклинической оценки безопасности фармакологических средств" (Руководящий документ 64-126-91 Фармкомитета Минздрава СССР, 1992 г.). В таблице приведены результаты исследования противоопухолевой активности трех вариантов лекарственных препаратов на клетки L929, где
препарат 1 - затравка для получения препарата 3;
препарат 2 - получен без применения предложенного способа;
препарат 3 - получен с применением предложенного способа с использованием препарата 1 в качестве затравки.

Все три препарата испытывались при дозах 0,1%, при которых отмечается 150 - 170%-ная стимуляция реакции бласттрансформации лимфоцитов.

Изобретение относится к получению лекарственных препаратов из растений. Проводят измельчение надземной части цветущего растения, выдержку его до образования жидких продуктов сухого брожения. Осуществляют заливку питьевой водой и выдержку настоя до окончания процесса брожения с последующей фильтрацией образовавшегося продукта. На стадии образования жидких продуктов сухого брожения измельченное растение одно- или многократно обрабатывают путем опрыскивания этим же ранее приготовленным лекарственным препаратом. После окончания стадии образования жидких продуктов сухого брожения их обрабатывают антисептиком, заливают питьевой водой и выдерживают до окончания брожения. Жидкую фракцию отфильтровывают. Изобретение позволяет повысить стабильность и фармакологическую активность продукта. 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ приготовления лекарственного препарата из растений, заключающийся в измельчении растения, выдержке его в посуде, отделении образовавшейся жидкой фракции от твердой и сбраживании жидкой фракции, отличающийся тем, что измельчают надземную часть растения, находящегося в стадии цветения, и выдерживают его до окончания образования жидких продуктов сухого брожения, при этом измельченную часть растения в процессе образования жидких продуктов сухого брожения одно- или многократно обрабатывают путем опрыскивания затравкой, в качестве которой применяют этот же ранее приготовленный и тестированный лекарственный препарат, а затем обрабатывают антисептиком, заливают питьевой водой и выдерживают полученный настой до окончания процесса брожения с последующим отделением путем фильтрации жидкой фракции образовавшегося целевого продукта. 2. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что в качестве антисептика применяют крутой кипяток. 3. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что в качестве антисептика применяют пар при температуре 100 - 120^oC. 4. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что приготовление лекарственного препарата производят при естественной влажности окружающей среды. 5. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что на стадии образования жидких продуктов сухого брожения измельченное растение выдерживают без доступа света при температуре 15 - 30^oC. 6. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что выдержку настоя осуществляют при температуре 18 - 30^oC. 7. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что надземную часть цветущего растения измельчают до размера 5 - 200 мм. 8. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что измельченное растение загружают в посуду при соотношении 1 - 2 кг растения на 5 - 6 л объема посуды. 9. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что отфильтрованный целевой продукт дополнительно выдерживают в неплотно закрытых сосудах до исчезновения запаха сероводорода. 10. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1 или 2, отличающийся тем, что при обработке растения крутым кипятком его расход составляет 30 - 80 мл воды на 1 л посуды. 11. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1 или 2, отличающийся тем, что после обработки растения крутым кипятком посуду заполняют питьевой водой при температуре 10 - 40^oC на 0,2 - 0,4 части ее объема. 12. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что при сухом брожении измельченного растения и при выдержке настоя посуду дополнительно снабжают гидравлическим замком. 13. Способ приготовления лекарственного препарата по п.1, отличающийся тем, что в качестве посуды применяют стеклянную, или фарфоровую, или обливную глиняную, или металлическую посуду с тефлоновым покрытием, или эмалированную металлическую.