ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СТАБИЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ОКСАЛИПЛАТИНЫ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/28 

Изобретение относится к фармацевтически стабильному препарату оксалиплатины для введения парентеральным путем.

Оксалиплатина (Оксалиплатиум - Международное непатентованное название) является оптическим изомером, полученным в 1978 г. V. Kidani из смеси производных диаминоциклогексана (dach-platinum), а именно цис-оксалатного комплекса платины 11, из транс-1-1,2-диаминоциклогексана или, согласно "Who Drug Information" vol. 1, N 4, 1987 (оксалато(2-) O,O') платины из (1P, 2P)-1,2-циклогександиамина-N,N'.

Известно, что данное комплексное соединение платины проявляет терапевтическую активность сравнимую или выше, чем таковая у других известных комплексных соединений платины, таких как, например, цис-платина.

Кроме того, оксалиплатина является цитостатическим антинеопластическим агентом, который можно использовать при терапевтическом лечении различных типов рака и более конкретно рака толстой кишки, яичника, верхних дыхательных путей и также раков кожи и раков эмбриональных клеток (семенников, средостения, шишковидной железы и т.д.).

Помимо вышеуказанных примеров использования оксалиплатины, можно, кроме того, упомянуть раковые опухоли толстой кишки, которые устойчивы к пиримидинам, раковые заболевания не-маленьких клеток легких, лимфома не-Ходжкина, раки груди, раковые заболевания верхнего дыхательного/пищеварительного пути, злокачественную меланому, гепатокарциному, раковые заболевания эпителиальных клеток мочевыводящих путей, раковые заболевания простаты и т.д., и более широко другие типы раковых опухолей.

В настоящее время оксалиплатина доступна для доклинических и клинических испытаний во флаконах в виде лиофилизата для разведения водой для инъекций или 5% изотоническим раствором глюкозы, добавления 5% раствора глюкозы непосредственно перед введением, введение проводится путем инфузии, внутривенно.

Однако подобный вид дозировки включает использование производственного процесса (лиофилизации), который относительно сложный и дорогостоящий, так же как и этап разведения в определенное время перед использованием, который требует опыта и внимательности. Более того, как было показано, на практике подобный способ несет риск получения ошибки при разведении свежеприготовленного раствора (ex tempora); в действительности это является очень частым при использовании 0,9% раствора NaCl для разведения из лиофилизата инъецируемых фармацевтических препаратов или для разбавления жидких препаратов; ошибочное применение подобных растворов в случае лиофилизированной формы оксалиплатины будет весьма вредным для активного начала, которое может образовать осадок (производное дихлоро-dach-платины) с NaCl и может привести к быстрому распаду указанного продукта.

Таким образом, для того чтобы полностью избежать риск неправильного использования продукта и сделать доступным для медицинского лаборанта или нянечки препарат оксалиплатины, который можно использовать без требующихся вышеуказанных операций, были проведены исследования для получения инъекционного раствора оксалиплатины, который был бы готов для использования и который, кроме того, сохранял бы фармацевтическую стабильность перед использованием в течение доступной продолжительности времени, в соответствии с принятыми стандартами, и более легок и менее дорог для производства, чем лиофилизаты, при этом проявляя химическую чистоту (отсутствие изомеризации) и терапевтическую активность, эквивалентную к таковой же растворенного лиофилизата. Это представляет предмет настоящего изобретения.

Изобретатели настоящего изобретения способны показать, что данный предмет можно получить совершенно необычным и неожиданным образом, путем использования в качестве дозировочной формы водного раствора оксалиплатины для введения при парентеральном пути, где концентрация активного начала и pH являются хорошо определенными в соответствующих пределах и где активное начало является свободным от любого кислого или щелочного агента, буфера или другой добавки. Было обнаружено, в частности, что водные растворы оксалиплатины, имеющие концентрацию меньше чем приблизительно 1 мг/мл являются недостаточно стабильными.

Соответственно предметом настоящего изобретения является стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для введения парентеральным путем, где оксалиплатина растворяется в воде при концентрации в ряду от 1 до 5 мг/мл и при pH в ряду от 4,5 до 6, содержание оксалиплатины в препарате представляет, по крайней мере, 95% от начального содержания и раствор остается прозрачным, бесцветным и свободным от любого осадка после хранения в течение фармацевтически приемлемого срока. Данный препарат является свободным от любых других компонентов и в принципе не содержит более чем около 2% примесей.

Предпочтительно концентрация оксалиплатины в воде является, около, 2 мг/мл и pH раствора имеет, в среднем, значение, около, 5,3.

Стабильность водного раствора оксалиплатины была также подтверждена путем измерения силы специфического вращения, которая лежит в ряду от +74,5^o до +78,0^o.

Таким образом, термин "Фармацевтически стабильный" должен быть также понимаем, как относящийся к стабильности силы специфического вращения оксалиплатины, а именно оптической чистоте раствора (без изомеризации). Далее фармацевтически приемлемая продолжительность, в течение которой препарат по изобретению должен сохранять стабильность, должна быть здесь понимаема как в общем соответствующая продолжительности, требующейся в технике, то есть, например, в течение от 3 до 5 лет при комнатной температуре или при температуре холодильника.

Производство препарата по изобретению может быть произведено предпочтительно путем растворения оксалиплатины в воде, подходящего для инъекций препарата, если требуется, при регулируемом перемешивании и предварительном нагревании до около 40^oС, с последующей фильтрацией для получения прозрачного раствора, и с одной или несколькими фильтрациями для создания стерильности раствора. После заполнения и закупоривания предварительно выбранной емкости препарат можно далее стерилизовать путем нагревания в автоклаве.

Препарат по изобретению предпочтительно является водным раствором оксалиплатины, который готов к употреблению и содержится в емкости, которая герметически закупорена.

В конкретном осуществлении изобретения препарат по изобретению описывается в виде активной дозировки, разработанной для введения путем инфузии и содержащий от 50 до 100 мг оксалиплатины в выбранном количестве воды для инъекционного препарата согласно желаемой концентрации.

Данная доза является преимущественно содержащейся во флаконе, сделанном из нейтрального стекла для фармацевтического применения, закупоренного пробкой, по крайней мере, поверхность которой, распространяющаяся внутрь флакона, является инертной по отношению к водному раствору оксалиплатины, пространство между указанным раствором и указанной пробкой является заполненным, если желательно, инертным газом.

Геометрически закупоренным флаконом может также быть, например, пакет для инфузии, ампула или более того составная часть инфузионного приспособления, несущая инъекционный микронасос.

Водный раствор оксалиплатины может быть введен внутривенно посредством общепринятых приспособлений, если желательно, последовательно с другими агентами, терапевтически активными или нет, при физико-химических условиях, совместимых с производными платины и в соответствии с принятой практикой в терапии рака.

Оксалиплатина прописывается в дозах в ряду от 50 до 200 мг/м² поверхности тела, предпочтительно от 100 до 130 мг/м² при каждом введении, продолжительность введения составляет около от 2 до 5 ч, введения в общем являются разделенными по времени от 3 до 5 недель, а полное лечение включает до 6 - 10 введений.

Изобретение теперь будет описано более подробно со ссылками на следующие примеры, касающиеся приготовления инъекционной формы согласно изобретению, ее производству и ее стабильности в течение определенного времени.

Пример 1: приготовление водного раствора оксалиплатины
В термостатируемую емкость, сделанную из стекла и нержавеющей стали, вводится около 80% по количеству необходимой инъекционной воды, и данную воду нагревают до 40 ±5^oС при перемешивании 800 - 1200 об/мин).

Определенное количество оксалиплатины, необходимое для получения концентрации, например, 2 мг/мл, взвешивается отдельно и добавляется к подогретой воде. Контейнер для взвешивания трижды промывается инъекционной водой, которая также добавляется в основную смесь. Далее последняя перемешивается при указанной температуре в течение 30±5 мин, или доливе, если требуется, до полного растворения оксалиплатины. По одному из вариантов можно продувать через воду азот для снижения содержания кислорода.

Раствор затем доводят до желаемого объема или веса путем добавления инъекционной воды и затем гомогенизируется последующие 10±2 мин (800 - 1200 об/мин) и окончательно охлаждается при перемешивании до около 30^oC. На данном этапе отбираются образцы раствора для проведения обычных проверок и контролей, раствор подвергается асептической фильтрации, известным образом per se, которая дает прозрачный фильтрат, и раствор сохраняется при 15 - 30^oC перед заполнением.

Предпочтительно в качестве исходной оксалиплатины надо использовать апирогенный продукт, фармацевтического качества и оптической чистоты (>99,9%), например, подобный тому, который получен по способу, патентованному Tanaka KK.

Пример 2. Упаковка
Затем водный раствор оксалиплатины, полученный по примеру 1, например, в концентрации 2 мг/мл, асептически заполняется в стерилизованные апирогенные стеклянные флаконы по 50 мл предпочтительно в инертной атмосфере.

Для получения лучшей стабильности водного раствора оксалиплатины надо использовать предпочтительно нейтральное стекло, тип 1.

В качестве пробки можно использовать, например, пробку, сделанную из тефлона или эластомера, на основе галогенированных бутилов, возможно, несущих подходящее покрытие, в частности фторированный полимер (например, типа "Omniflex", Helvoet Pharma), таким образом, чтобы, по крайней мере, поверхность, располагающаяся внутри флакона, являлась инертной по отношению к водному раствору оксалиплатины.

Если, желательно, пространство между пробкой и водным раствором может быть заполнено инертным газом, например азотом.

Пример 3. Исследования на стабильность
Исследования на стабильность во времени проводили на полученном, как описано ранее, водном растворе оксалиплатины, и хранили в различных емкостях, более конкретно, используя две различные пробки, а именно:
Пробка A: Omniflex"
Пробка A(N): "Omniflex" (с пространством в головке, заполненном N₂)
Пробка B: "Grey Butyl" то же
Исследования, проведенные через 13 недель и при нескольких различных температурах, а именно 5±3^oС (температура холодильника), 27,5±2,5^oC (окружающая температура), 40^oC (при 75% относительной влажности) и 50^oС, дали искусственное ускорение феномена разложения в зависимости от времени; кроме того, исследование при 27,5^o С повторяли в присутствии источника сильного света (1100 лк).

Использованным аналитическим способом является один из практикуемых в технике в настоящее время, а именно жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР),
например, как описано в Journal of Parenteral Drug Assoc, p. 108 - 109, 1979. Анализы пиков хроматограмм создали возможность определить содержание и процент примесей, основная среди которых была определена как щавелевая кислота. Более того, для каждого исследования общепринятыми в фармакопее способами определяли pH, цвет и опалесценцию раствора.

Полученные результаты, которые суммировались в следующей таблице, показывают, что при всех использованных экспериментальных условиях стабильность водного раствора оксалиплатины, согласно изобретению, может быть признана как фармацевтически приемлемая, при рассматривании процента выхода оксалиплатины и процента выхода примесей, которые были ниже, чем требующиеся, даже после более чем через 3 месяца хранения при 50^oC. pH также оставался стабильным. Более того, все растворы оставались прозрачными, бесцветными и свободными от твердых частичек, видимых невооруженным глазом. Наконец, было также показано, что раствор остается оптически чистым (нет изомеризации), измеренная сила вращения оксалиплатины составляет в ряду от около +75,5^o до около +76,2^o, то есть непосредственно между требуемыми пределами (+74,5^o - 78,0^o).

Другие серии измерений при окружающей температуре и при 40^oC также подтверждают стабильность водного раствора оксалиплатины в течение периода свыше 10 месяцев.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтически стабильного препарата оксалиплатины для парентерального введения. Изобретение заключается в том, что содержит водный раствор оксалиплатины в концентрации 1 - 5 мг/мл, и pH в ряду 4,5 - 6. Водный раствор оксалиплатины преимущественно описывается в виде готового к употреблению препарата в запаянной емкости. Изобретение обеспечивает возможность избежать риск неправильного использования препарата. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтический стабильный препарат оксалиплатины для введения парентеральным путем, где оксалиплатина представляет собой оптический изомер, полученный из смеси производных диаминоциклогексана, в частности (оксалато(2-)ОО') платины из (1R, 2R)-1,2-циклогександиамина-N,N', отличающийся тем, что включает раствор оксалиплатины в воде в концентрации 1 - 5 мг/мл и имеющий pH 4,5 - 6, причем содержание оксалиплатины в препарате составляет, по крайней мере, 95% от начального содержания, раствор остается прозрачным, бесцветным и свободным от осадка при хранении в течение фармацевтически приемлемого времени. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что концентрация оксалиплатины в воде составляет около 2 мг/мл, и pH раствора имеет среднее значение около 5,3. 3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор оксалиплатины имеет силу специфического вращения в ряду от +74,5 до 78,0^o. 4. Препарат по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что является водным раствором оксалиплатины, готовым к употреблению и содержащемуся в герметически запаянной емкости. 5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что указанная емкость содержит единицу активной дозы 50 - 100 мг оксалиплатины, которую можно вводить путем инфузии. 6. Препарат по п.4 или 5, отличающийся тем, что указанная емкость представляет стеклянный флакон для фармацевтического применения, закупоренный пробкой, у которой, по крайней мере, поверхность, распространяющаяся внутрь флакона, является нейтральной по отношению к указанному раствору. 7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что пространство между указанным раствором и указанной пробкой является заполненным инертным газом. 8. Препарат по п.4 или 5, отличающийся тем, что указанная емкость является гибким мешочком для инфузии или ампулой. 9. Препарат по п.4 или 5, отличающийся тем, что указанная емкость является составной частью приспособления для инфузии, несущая микронасос для инъекции.