ПРОИЗВОДНОЕ ЭПОТИЛОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТОМЫ И ДРУГИХ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/427 A61P35/00 A61P35/04 

Настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, особенно человека, болеющего раковым заболеванием, выбранным из гепатомы; первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака; рака молочной железы, прогрессирующего после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточной карциномы, прогрессирующей после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланомы, прогрессирующей после радиотерапии; рака простаты, прогрессирующего после орхиэктомии; рака яичника, прогрессирующего после лечения соединением платины или радиотерапии; и рака прямой кишки, прогрессирующего после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; метод также применим для лечения метастазирования перечисленных опухолей. Способ заключается в введении упомянутому животному терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I, указанной ниже.

Эпотилоны, особенно эпотилоны А, В и D, представляют новый класс цитотоксических агентов, стабилизирующих микротрубочки (см. K.Gerth и др. в J.Antibiot., 49, 1996, сс.560-563; Hoefle и др. в DE 4138042).

Неожиданно было обнаружено, что производные эпотилона формулы I

где А означает атом О или NR_N, R_N означает атом водорода или низший алкил, R означает водород или низший алкил, a Z означает О или связь, оказываются эффективными в лечении таких раковых заболеваний, как гепатома; первичный рак фаллопиевой трубы; первичный перитонеальный рак; рак молочной железы, прогрессирующий после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточная карцинома, прогрессирующая после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланома, прогрессирующая после радиотерапии; рак простаты, прогрессирующий после орхиэктомии; рак яичника, прогрессирующий после лечения соединением платины или радиотерапии; и рак прямой кишки, прогрессирующий после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; производные эпотилона также эффективны в лечении метастазирования перечисленных опухолей.

Таким образом, изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, особенно человека, болеющего упомянутым выше раком. Способ заключается в введении теплокровному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I, в котором А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил, а Z означает О или связь; или его фармацевтически приемлемой соли.

Понятие «гепатома», как оно используется в настоящем изобретении, означает раковое заболевание, которое отличается тем, что, по крайней мере, одна из опухолей печени происходит от злокачественных гепатоцитов. Гепатома часто является причиной смерти жителей некоторых областей Африки и юго-восточной Азии. Симптомами этого заболевания являются боли в брюшной полости, потеря веса, тяжесть в правом подреберье и неожиданное ухудшение ранее стабильного состояния пациента, вызванное циррозом. Иногда наблюдаются системные нарушения метаболизма, включающие гипогликемию, эритроцитоз, гиперкальциемию и гиперлипидемию. Другим диагностическим показателем является повышенный уровень α-фетопротеина. Такие методы обследования брюшной полости, как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), являются важными диагностическими средствами и иногда позволяют обнаружить доклиническую карциному. Лечение гепатомы, как правило, проходит неудовлетворительно, поскольку опухоль не чувствительна к ионизирующей радиации, а химиотерапия обычно не дает положительного результата.

Понятие «первичный рак фаллопиевой трубы», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, злокачественное заболевание, которое может охватывать одну или обе фаллопиевые трубы с поражением тазовой области или без такового, а также рак, затрагивающий перитонеальные имплантаты вне таза, и/или метастазы.

Понятие «радиотерапия», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается им, лечение заболевания с помощью ионизирующей радиации.

Понятие «цитокин», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, интерлейкин-2 (ИЛ-2) и α-интерферон (α-ИФН).

Понятие «орхиэктомия», как оно используется в настоящем изобретении, означает удаление одного или обоих семенников.

Понятие «соединение платины», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин.

Понятие «лечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает лечение пациентов, имеющих гепатому, находящихся на доклинической стадии данного заболевания или перенесших резекцию опухоли; результатом может стать полное или частичное излечение, или стабилизация состояния пациентов.

Понятие «полное излечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, исчезновение всех измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания.

Понятие «частичное излечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, превышающее или равное 50% уменьшение измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания при отсутствии прогрессирования в любом конкретном проявлении заболевания.

Понятие «стабилизация состояния», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, уменьшение не менее чем на 50%, или увеличение не более чем на 25% измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания.

Понятие «стандартное средство против диареи», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, натуральные опиаты, такие как настойка опия; настойка с антиперистальтическим действием, содержащая порошок опия, анисовое масло, бензоевую кислоту, камфору, глицерин, разбавленный спирт; кодеин; синтетические опиаты, такие как дифеноксилат, дифеноксин, лоперамид; субсалицилат висмута, октреотид, особенно в форме, известной под торговым наименованием продукта SANDOSTATIN LAR^тм, антагонист мотилина и такие традиционные лекарственные средства против диареи, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. Средство против диареи назначают в качестве превентивной меры на всем протяжении лечения заболевания или по мере необходимости при появлении диареи. Это средство назначают, чтобы предотвратить, контролировать или устранить диарею, которая иногда связана с введением эпотилонов, особенно эпотилона В.

Если не оговорено иначе, в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низшие», содержат не более семи, предпочтительно не более четырех, атомов углерода.

Химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает водород и Z означает О, известно как эпотилон А; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О, известно как эпотилон В; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.

Производные эпотилона формулы I, в которых А означает О или NR_N, где R_N означает водород или низший алкил и Z означает О или связь, и способы синтеза таких производных в общих чертах или подробно описываются, например, в патентах и заявках на получение патента WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, WO 98/22461 и WO 00/31247, где указанная информация, в частности, приводится в формулах изобретения и в примерах. Сущность конечных продуктов, фармацевтических препаратов и формул изобретений, содержащихся в этих патентах и заявках на получение патента, приводится в настоящем описании в виде ссылок на перечисленные публикации. Включенные в настоящее изобретение подобны соответствующим стереоизомерам, так же, как соответствующим кристаллическим модификациям, например сольватам и полиморфам, которые описываются здесь. Производные эпотилона формулы I можно вводить, как описано в цитируемых выше публикациях, например, эпотилон В можно вводить как компонент в составе фармацевтических композиций, которые описаны в WO 99/39694, в частности, эпотилон В можно применять в композиции с полиэтиленгликолем 300 (ПЭГ 300), которая должна быть предварительно растворена в 0,9% растворе хлорида натрия до получения концентрации 1 мг/мл.

Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам приводится в WO 99/02514 на схеме 21 (сс.31, 32) и в примере 3 (сс.48-50). Трансформация соединения формулы I, отличающегося от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть проведена аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где R_N означает низший алкил, могут быть синтезированы с помощью известных в данной области методов, таких как реакция восстановительного алкилирования, используя в качестве исходного соединения производное эпотилона, где R_N означает водород.

При обсуждении методов в настоящем описании при ссылках на активные ингредиенты подразумевается также, что к ним относятся их фармацевтически приемлемые соли. Если у этих активных ингредиентов есть, например, хотя бы один основный центр, они могут образовывать кислые аддитивные соли.

Соответствующие кислотно-аддитивные соли, при желании, можно получить, имея дополнительный основный центр. Активные ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), также могут образовывать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации.

Согласно настоящему изобретению соединение формулы I также используют для создания лекарственного средства для лечения таких раковых заболеваний, как гепатома; первичный рак фаллопиевой трубы; первичный перитонеальный рак; рак молочной железы, прогрессирующий после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточный рак, прогрессирующий после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланома, прогрессирующая после радиотерапии; рак простаты, прогрессирующий после орхиэктомии; рак яичника, прогрессирующий после лечения соединением платины или радиотерапии; рак прямой кишки, прогрессирующий после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; лекарственное средство также предназначено для лечения метастазирования перечисленных опухолей.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения применяется производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает низший алкил, особенно метил, этил, н-пропил или водород, Z означает О или связь. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О; это соединение также известно как эпотилон В.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровного животного, имеющего гепатому. Сущность этого метода заключается во введении терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, особенно для лечения гепатомы, которая прогрессирует после радиотерапии и/или не может быть удалена в результате резекции.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является лечение рака молочной железы, прогрессирующего после лечения гормональными препаратами или после применения радиотерапии.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение рака яичника, прогрессирующего после лечения соединением платины или применения радиотерапии.

Еще один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению первичного рака фаллопиевой трубы, особенно такого рака, который прогрессирует после лечения соединением платины, таксаном или после применения радиотерапии, предпочтительно рака фаллопиевой трубы, а именно папиллярной серозной аденокарциномы.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению первичного перитонеального рака, прогрессирующего после лечения соединением платины, таксаном или после применения радиотерапии.

Также одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является лечение почечно-клеточного рака, прогрессирующего после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии.

Также вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение меланомы, прогрессирующей после применения радиотерапии.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение рака простаты, прогрессирующего после орхиэктомии.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению рака прямой кишки, прогрессирующего после лечения оксалиплатином или иринотеканом.

Еще один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению рака прямой кишки, прогрессирующего после применения радиотерапии.

Как указано в настоящем изобретении, способ лечения теплокровного животного, болеющего раком, может заключаться в форме монотерапии, или быть дополнением к другим видам терапии, например к облучению или к лечению обычной диареи.

Структуру активных ингредиентов, обозначенных кодом nos., имеющих генерические или торговые наименования, можно найти в современном издании известного каталога «The Merck Index» или в таких базах данных, как, например, Patents International (например, IMS World Publications). В настоящее изобретение они включаются в качестве ссылок. Любой специалист в данной области в полной мере способен идентифицировать активные ингредиенты и, на основании этих ссылок, также может получить и протестировать фармацевтические показатели и свойства на стандартных тест-моделях как in vitro, так и in vivo.

Специалист в данной области может выбрать соответствующие тест-модели для того, чтобы подтвердить эффективное действие соединения формулы I на гепатому, упоминавшееся ранее, или те результаты, которые приводятся ниже.

Фармакологическую активность соединения формулы I, особенно эпотилона В, можно продемонстрировать на примере исследования, в котором проводилось лечение эпотилоном В пациентов с гепатомой на протяжении 4-недельных циклов (три недели введения лекарственного средства/одна неделя без введения) либо до прекращения прогрессирования болезни, либо до появления неприемлемых побочных эффектов. Первоначально эффект лечения можно оценить после первых двух циклов, при этом его можно установить, например, одним из упомянутых выше диагностических методов и/или на основании стабилизации или улучшения клинических симптомов. Оценку последствия лечения можно проводить, например, после каждых двух циклов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента и которые могут быть использованы, главным образом, в лечении заболеваний, упомянутых выше. Для теплокровных животных, в частности людей, наиболее предпочтительны препараты энтерального введения, такого как назальное, трансбуккальное, ректальное или, особенно, пероральное введение, и парентерального введения, такого как внутривенное, внутримышечное или подкожное введение. Препараты содержат либо один активный компонент, либо, что предпочтительнее, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством. Дозировка активного ингредиента зависит от заболевания, которое лечат, а также от пациента, его возраста, веса и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных и способа введения препарата.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам для применения с целью профилактики и, особенно, терапии человека или животного, к процессу их приготовления (особенно в форме композиций для лечения опухолей) и к методу лечения вышеупомянутых заболеваний, преимущественно неопластических заболеваний, особенно тех, которые упоминались выше.

Настоящее изобретение относится также к получению и использованию соединений формулы I для приготовления фармацевтических препаратов, которые содержат соединения формулы I в качестве активного компонента (активного ингредиента).

Предпочтение отдается фармацевтической композиции, которую можно использовать для введения теплокровному животному, особенно человеку или ценному с точки зрения коммерции млекопитающему, страдающему от заболевания, вызывающего ингибирование деполимеризации микротрубочек, например от псориаза или, особенно, неопластического заболевания. Данная композиция включает соответствующее эффективное количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, при этом солеобразующие группы присутствуют вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительной также является фармацевтическая композиция для профилактики или, особенно, терапии неопластических и других заболеваний, которым свойственна пролиферация; композиция предназначена для теплокровных животных, особенно человека или коммерчески ценного млекопитающего, нуждающихся в таком лечении, особенно страдающих от упомянутых выше заболеваний; в качестве активного ингредиента фармацевтическая композиция включает новое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном в качестве профилактического или терапевтического средства в отношении указанных заболеваний.

Фармацевтические препараты содержат приблизительно от 0,000001 до 95% активного ингредиента, при этом формы разовых доз введения преимущественно содержат от 0,00001 до 90% и формы множественных доз введения преимущественно имеют от 0,0001 до 0,5%, в случае препаратов для парентерального введения, или от 1 до 20% активного ингредиента, в случае препаратов для энтерального введения. Формами унифицированных доз являются, например, таблетки, покрытые оболочкой или без оболочки, ампулы, флаконы, суппозитории или капсулы. К другим дозовым формам относятся, например, мази, кремы, пасты, пены, тинктуры, губные помады, капли, спреи, коллоидные растворы и т.д. Примером служат капсулы, содержащие приблизительно от 0,0002 г до 1,0 г активного ингредиента.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения готовят известным per se способом, например процессами традиционного смешивания, гранулирования, покрытия оболочкой, растворения или лиофилизации.

Предпочтение отдается введению растворов активного ингредиента, в том числе суспензий или коллоидных растворов, особенно изотонических водных растворов, коллоидных растворов или суспензий, которые, например, в случае лиофилизированных препаратов, содержащих активный компонент сам по себе или вместе с носителем, например маннитом, можно приготовить непосредственно перед использованием. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованными и/или могут содержать эксипиенты, например консерванты, стабилизаторы, увлажнители и/или эмульгаторы, растворители, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы, и могут быть приготовлены известным per se способом, например традиционными процессами растворения или лиофилизации. Упомянутые растворы или суспензии могут содержать агенты, увеличивающие вязкость, как правило, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, или желатин, или также растворители, например продукт ®Tween 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат; торговая марка ICI Americas, Inc, США].

Суспензии в масле содержат в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекционных целей. В этом отношении можно специально упомянуть о сложных эфирах жидких жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22, особенно от 12 до 22, атомов углерода; к таким кислотам относятся, например, лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая, маргариновая кислота, стеариновая кислота, арахидоновая кислота, бегеновая кислота или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота, брассидиновая кислота или линолевая кислота, при желании, с добавлением антиоксидантов, например витамина Е, β-каротина или 3,5-ди-трет.бутил-4-гидрокситолуола. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот имеет максимум 6 атомов углерода и является моно- или поливодородным, например моно-, ди- или триводородным спиртом, например метанолом, этанолом, пропанолом, бутанолом или пентанолом или их изомерами, но особенно гликолем и глицерином. В качестве сложных эфиров жирных кислот упоминаются следующие: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, продукт «Labrafil M 2375» (полиоксиэтиленглицеролтриолеат, фирма Gattefosse, Париж), продукт «Labrafil М 1944 CS» (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, приготовленные путем алкоголиза масла из семян абрикоса и состоящие из глицеридов и полиэтиленгликолевого сложного эфира; фирма Gattefosse, Франция), продукт «Labrasol» (и состоящие из глицеридов и сложного эфира полиэтиленгликоля; фирма Gattefosse, Франция), и/или продукт «Miglyol 812» (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C₈-C₁₂, фирма Hüls AG, Германия), но особенно растительные масла, такие как оливковое, хлопковое, миндальное, касторовое, кунжутное, соевое и особенно арахисовое.

Приготовление инъекционных препаратов обычно проводят в стерильных условиях, оно включает заполнение, например, ампул или флаконов и запечатывание контейнеров.

Фармацевтические композиции для перорального введения можно получить, например, комбинированием активного ингредиента с одним или более твердым носителем, при необходимости можно гранулировать полученную смесь и переработать смесь или гранулы, при желании, в таблетки или сердцевины таблеток, при необходимости с включением дополнительных эксципиентов.

Приемлемыми носителями являются, главным образом, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие соединения, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, разрыхлители, такие как вышеупомянутые крахмалы, также как карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты - это, главным образом, регуляторы скорости выпрессовки и смазывающие соединения, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.

Сердцевины таблеток могут быть покрыты приемлемыми, при необходимости энтеросолюбильными, оболочками, используя inter alia концентрированные растворы сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрывающие растворы для оболочек в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или, для приготовления энтеросолюбильных оболочек, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или оболочки таблеток могут быть добавлены красители или пигменты, например, в целях идентификации или для того, чтобы указать различные дозы активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального применения также включают твердые капсулы, состоящие из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связывающими соединениями и/или склеивающими соединениями, такими как тальк и стеарат магния, и, при необходимости, стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно растворяют или суспендируют в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоля, к которым могут также быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, типа сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.

Фармацевтическими препаратами, пригодными для ректального введения, являются, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного ингредиента и основы. Для основы суппозиториев пригодны, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты.

Лекарственные препараты, пригодные для парентерального введения, являются, главным образом, водными растворами [или, например, физиологическим раствором, получаемым путем разбавления растворов в полиэтиленгликоле, таком как полиэтиленгликоль (ПЭГ) 300 или ПЭГ 400] водорастворимой формы активного ингредиента, например водорастворимой соли, или пригодными для инъекций водными суспензиями, содержащими агенты, повышающие вязкость, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и подходящие стабилизаторы. Активный ингредиент, при необходимости вместе с эксципиентами, также может быть в форме лиофилизата и его можно растворять перед введением, добавляя подходящие растворители.

Растворы, которые используются, например, для парентерального введения, можно также использовать в качестве растворов для инфузий.

Предпочтительными консервантами являются, например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или микробициды, такие как сорбиновая или бензойная кислоты.

Эффективная дозировка соединения формулы I может варьировать в зависимости от того, используется ли индивидуальное соединение, или фармацевтическая композиция, а также в зависимости от способа введения и тяжести гепатомы, лечение которой проводится. Поэтому режим дозировки выбирается с учетом различных факторов, включая способ введения, функции почек и печени пациента. Рядовой врач или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество соединения формулы I, необходимое для предотвращения, прекращения или замедления развития заболевания. Оптимальным является выбор такой концентрации активного ингредиента, которая попадает в допустимый диапазон концентраций, обеспечивающих эффективность лечения при отсутствии токсичности; такой выбор основывается на кинетической способности активных ингредиентов достигать мишени.

В том случае, когда теплокровным животным является человек, дозировка соединения формулы I предпочтительно находится в области от 0,1 до 75 мг/м², более предпочтительно от 0,25 до 50 мг/м², например 2,5 или 6 мг/м², прием один раз в неделю в течение двух-четырех, например трех недель, с последующим перерывом в 6-8 суток (в случае взрослого пациента).

Эпотилон В предпочтительно применяют в дозе, которая позволяет проводить лечение раковых заболеваний, упомянутых в данном изобретении и которая рассчитывается по формуле (I)

где N означает число недель между приемами лекарства, Y означает 6, где эпотилон В вводится в более чем одном цикле лечения после интервала длительностью от одной до шести недель после предыдущего лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м², предпочтительно между 0,1 и 3 мг/м², например 2,5 или 3,0 мг/м², в течение трех недель после интервала от одной до шести недель, главным образом интервала в одну неделю после предшествующего лечения. В другом варианте настоящего изобретения упомянутый эпотилон В предпочтительно назначают человеку каждые 18-24 дня в дозе, находящейся в интервале концентраций от 0,3 до 12 мг/м².

Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения формулы I, как указано в настоящем описании, для лечения упомянутого ракового заболевания и для приготовления лекарственного средства для лечения такого ракового заболевания.

Настоящее изобретение также предлагает коммерческую упаковку, включающую в качестве активного ингредиента соединение формулы I и инструкции по его применению для лечения ракового заболевания.

Примеры

Пример 1

Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м² путем 5-минутного болюсного вливания, с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю. Пациенты имеют диагнозы: рак яичника, первичный рак фаллопиевой трубы или первичный перитонеальный рак. Пациенты либо не показали реакции на первичную таксан/платиновую терапию первого ряда, либо имели рецидив не позднее шести месяцев после завершения такой терапии. При применении таксан/платиновой терапии не допускали применения других химиотерапевтических средств. Исследуемая группа пациентов состоит из больных раком яичника, первичным раком фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком, которые либо не показали реакции на таксан/платиновую терапию первого ряда (или комбинацию с использованием этих средств), либо первоначально положительная реакция была, но затем в пределах шести месяцев после завершения такой терапии эти больные имели рецидив. Третий терапевтический агент, вводимый как часть таксан/платиновой терапии, допускается в случае резистентной формы заболевания при условии, что все другие критерии учтены.

Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.

Пример 2

Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м путем 5-минутного болюсного вливания, с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю пациентам с прогрессирующим раком почки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует одна неделя без применения лекарства до тех пор, пока либо не прекращалось прогрессирование болезни, либо не проявлялись нежелательные токсические эффекты. Каждый четырехнедельный период принимают за один цикл. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам могут уменьшить дозу до 2,0 мг/м², если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного пациента, и без такого уменьшения дозы больного пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов. В исследование включают пациентов с гистологически подтвержденной переходно-клеточной карциномой почки. Допускается смешанная гистология с компонентом переходно-клеточной карциномы. Пациенты могут иметь либо прогрессирующее местное заболевание, либо метастазирующее заболевание.

Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.

Пример 3

Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м² путем 5-минутного болюсного вливания с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю пациентам с прогрессирующим раком прямой кишки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует одна неделя без лекарства до тех пор, пока либо не прекращается прогрессирование болезни, либо не появляются нежелательные токсические эффекты. Каждый четырехнедельный период принимают за один цикл. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 2,0 мг/м², если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного больного, и без такого уменьшения дозы его пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов. В исследование включают пациентов с раком прямой кишки, у которых не дала положительного результата предшествующая химиотерапия, включающая фторпиримидин (такой, как 5-ФУ или кселода) и либо иринотекан, либо оксалиплатин, которые применялись либо в комбинации, либо последовательно (один режим, включающий 5-ФУ, и один последующий режим, включающий либо иринотекан, либо оксалиплатин). Предшествующая химиотерапия могла проводиться либо как адъювантная терапия, либо как лечение метастазирования. Пациенты, которые получали только адъювантную терапию заболевания, подходят для исследования в том случае, если у них был рецидив в пределах шести месяцев после окончания такой терапии, и эта терапия включала 5-ФУ и иринотекан или оксалиплатин, применяемые в комбинации, как часть протокола исследования.

Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.

Пример 4

Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 6,0 мг/м² путем 5-минутного болюсного вливания, которое повторяют один раз в три недели больным с прогрессирующим раком прямой кишки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в три недели до тех пор, пока либо не прекращается прогрессирование болезни, либо не появляются нежелательные токсические эффекты. Каждый трехнедельный период считают одним циклом. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после получения ими последней дозы каждого третьего цикла, начиная с третьего цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 5,4 мг/м² или до 4,8 мг/м², если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного больного, и без такого уменьшения дозы его пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируются. Исследуемый период оценки эффективности составляет до девяти циклов.

В исследование включают пациентов с раком прямой кишки, у которых не дала положительного результата предшествующая химиотерапия, включающая фторпиримидин (такой, как 5-ФУ или кселода) и либо иринотекан, либо оксалиплатин, которые применяют либо в комбинации, либо последовательно (один режим, включающий 5-фторурацил, и один последующий режим, включающий либо иринотекан, либо оксалиплатин). Предшествующая химиотерапия могла проводиться либо как адъювантная терапия, либо как лечение метастазирования. Пациенты, которые получали только адъювантную терапию заболевания, подходят для исследования в том случае, если у них был рецидив в пределах шести месяцев после окончания такой терапии, и если такая терапия включала 5-ФУ и иринотекан или оксалиплатин, применяемые в комбинации, как часть протокола исследования.

Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.

Пример 5

Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности EPO 906, вводимого внутривенно в дозе 2,5 мг/м² путем 5-минутного болюсного вливания, один раз в неделю в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю, пациентам с андроген-независимым раком простаты, которых до этого не подвергали химиотерапии, или у которых ранее однократно проводилась химиотерапия, но не показала положительного результата. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю без лекарства, либо до прекращения прогрессирования болезни, либо до появления нежелательных токсических эффектов. Каждый четырехнедельный период считают одним циклом. Пациентов оценивают по реакции опухоли спустя одну неделю после получения ими последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 2,0 мг/м, если по мнению исследователя первоначальная доза превышает предельно допустимую, либо опасна для данного пациента, и без такого уменьшения дозы пациента пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов.

Исследуемая группа составлена из пациентов с андроген-независимым раком простаты, у которых выявлены признаки прогрессирования заболевания:

- Для исследования подходят пациенты с любым гистологически подтвержденным раком простаты с умеренным метастазированием или увеличением показателя АФР (анализ фазовой растворимости) до величины, превышающей 20 нг/мл, после проведения первоначальной гормональной терапии.

- Пациентов необходимо поддерживать терапией без андрогена с агонистом лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона или следует провести орхиэктомию.

- Заболевание должно прогрессировать у пациентов, которым незадолго до этого был отменен бикалютамид или флютамид; после отмены этих лекарств должно пройти по крайней мере 6 недель и 4 недели, соответственно. Пациенты, принимающие PC-SPES, должны прервать терапию минимум на 4 недели.

- Для пациентов с прогрессированием заболевания, установленным только на основании увеличения АФР: два последовательных нарастания показателя АФР за четырехнедельный период (каждое отделено от предыдущего двумя неделями). Последний показатель должен быть, по крайней мере, на 50% выше, чем самый низкий уровень АФР, достигнутый после последней терапевтической процедуры. Для пациентов, которые прервали терапию бикалютамидом до начала исследования, требуется третье нарастание показателя АФР через 2 недели после второго показателя (т.е. на протяжении 6-недельного периода).

Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.

Пример 6: Мягкие капсулы

5000 мягких желатиновых капсул, каждая, содержащая в качестве активного ингредиента по 0,05 г одного из соединений формулы I, готовят следующим образом:

Композиция:

активный ингредиент 250 г лаурогликоль 2 л

Процесс приготовления:

Порошкообразный активный ингредиент суспендируют в продукте Lauroglycol® (лаурат пропиленгликоля, фирма Gattefosse S.A., Saint Priest, Франция) и растирают во влажном распылителе до размера крупинок приблизительно от 1 до 3 мкм. Затем порции, каждая из которых содержит 0,419 г смеси, заполняют в мягкие желатиновые капсулы с помощью аппарата для наполнения капсул.

Пример 7: Раствор для вливания

Соединение, приведенное в примерах 1, 2, 3 и 4, растворяют в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ 300) до концентрации 1 мг/мл и разливают в ампулы объемом 2 мл. Для вливания этот раствор разводят в 50-100 мл 0,9% физиологического раствора в соответствии с Фармакопеей США.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению соединения формулы I, где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О, для приготовления лекарственного средства для лечения ракового заболевания, выбранного из первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака и колоректального рака, прогрессирующего после лечения иринотеканом. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей указанное соединение, способу лечения указанных заболеваний и коммерческой упаковке.

4 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения формулы I

где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О для приготовления лекарственного средства для лечения ракового заболевания, выбранного из первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака и колоректального рака, прогрессирующего после лечения иринотеканом.

2. Способ лечения теплокровных животных, имеющих раковое заболевание, выбранное из первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака, включающий введение терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I

где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О.

3. Способ по п.2, в котором теплокровное животное является человеком.

4. Способ по п.2, в котором вводят производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О.

5. Способ по п.4, заключающийся в введении указанного производного эпотилона людям, которые нуждаются в таком лечении, в дозе, которая позволяет проводить лечение упомянутого заболевания и которая рассчитывается по формуле (I)

где N - число недель между курсами лечения и у означает 6, где указанное производное эпотилона вводят в более чем одном цикле лечения с интервалом от одной до шести недель после предшествующего лечения.

6. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м².

7. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м², в течение трех недель с интервалом от одной до шести недель после предшествующего лечения.

8. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона каждую третью неделю в дозе, которая находится в пределах от 0,3 до 12 мг/м².

9. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является первичным раком фаллопиевой трубы.

10. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является первичным раком фаллопиевой трубы, прогрессирующим после лечения соединением платины, таксаном.

11. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является перитонеальным раком, прогрессирующим после лечения соединением платины, таксаном.

12. Фармацевтическая композиция для лечения первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I

где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О.

13. Коммерческая упаковка, включающая соединение формулы I

где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О, и необязательно стандартное средство против диареи вместе с инструкциями по его применению в лечении первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака.