Настоящее изобретение касается стабильного фармацевтического препарата оксалиплатины для парентерального введения, предназначенного для перфузии или инъекции, в котором оксалиплатина находится в растворе, остающемся прозрачным, бесцветным и свободным от осадка после хранения при температурах в интервале от 2°С до 30°С в течение фармацевтически приемлемого времени. Изобретение касается также способа получения вышеупомянутого препарата.
Оксалиплатина (DC1, называемая также 1-ОНР), комплексное производное платины (CAS RN: 61825-94-3), описанное Кидани (Kidani) с соавторами в J. Med. Chem., 1978, 21, 1315, представляет собой цитостатик, применяемый внутривенно, в частности при лечении метастатических колоноректальных злокачественных опухолей. В настоящее время его используют в клинических условиях в лиофилизованной форме и ее жидкий препарат восстанавливают при помощи раствора, содержащего глюкозу, непосредственно перед его введением, обычно путем кратковременной перфузии.
Оксалиплатину в упомянутой лиофилизованной форме прописывают со значительным количеством лактозы ( коэффициент 9 по массе по отношению к оксалиплатине). В таком случае она представляет собой порошок или массу беловатого цвета. При ее восстановлении рекомендуют использовать такое количество раствоpa, содержащего глюкозу, чтобы концентрация оксалиплатины в препарате, полученном таким образом, находилась в интервале от 2,5 до 5,0 мг/мл.
Известно, что оксалиплатина в форме чистого активного вещества легко растворима в воде, очень мало растворима в метаноле и практически нерастворима в этаноле и ацетоне. Более точно, максимальная растворимость оксалиплатины при насыщении в воде при 37°С составляет 7,9 мг/мл, но при 20°С она падает до 6 мг/мл. В метаноле при 20°С она не более 0,22 мг/мл.
Недавно фармацевтически стабильный препарат оксалиплатины, готовый для парентерального введения путем перфузии, представляющий собой водный раствор оксалиплатины с концентрацией около 2 мг/мл и не содержащий других добавок, был описан Ибрагимом (Ibrahim) с соавторами в международной заявке 96/04904.
Упомянутый препарат дает больничному персоналу большое преимущество, так как, с одной стороны, больше не надо манипулировать с цитотоксическим порошком или цитотоксической массой при восстановлении фармацевтического препарата и, с другой стороны, позволяет избежать риска использования по ошибке для восстановления раствора, содержащего ионы хлора, такого, как раствор хлорида натрия, обычно используемый при операциях такого типа, опасным последствием чего будет разложение металлического комплекса.
Однако данный препарат оказался фактически неудовлетворительным, в частности, из-за очень низкой по сравнению с растворимостями, упомянутыми выше, концентрации оксалиплатины в нем. Упомянутая низкая концентрация требуется для того, чтобы предотвратить опасность образования осадков или кристаллов, которые могут появиться, например, во время хранения при низких температурах холодильника или во время транспортировки в зимних условиях. Больничный персонал обычно предупрежден, что в случае сомнения, когда такие осадки появляются в фармацевтическом препарате, образец использовать не стоит. Если, тем не менее, попытка повторного растворения была предпринята, должна быть осуществлена операция нагрева до температур, больше 40°С, в сочетании, в случае необходимости, с обработкой ультразвуком.
В силу этого фармацевтический препарат на основе раствора оксалиплатины с концентрацией 2 мг/мл, такой, как описанный в международной заявке 96/04904, делает неизбежным манипулирование с большими объемами. Для сведения, дозировка, обычно рекомендуемая при лечении с применением кратковременной перфузии, продолжающейся от 2 до 6 часов, составляет 130 мг оксалиплатины на 1 м2 поверхности тела. Принимая в качестве средней поверхности тела величину 1,7 м2, следует использовать в таком случае по меньшей мере 110 мл данного препарата с концентрацией 2 мг/мл.
Одной из целей настоящего изобретения является предложить фармацевтически стабильный препарат оксалиплатины для парентерального введения, предназначенный для перфузии или инъекции, концентрация оксалиплатины в котором будет определенно выше, таким образом, чтобы значительно снизить объемы, необходимые для манипуляции и/или использования.
С такими препаратами тогда будет можно, кроме того, облегчить работу больничного персонала, настолько же повышая его безопасность.
В самом деле, число флаконов, или их объем, будет меньшим, уменьшая таким образом риски, когда неправильное обращение приводит к их разбиванию. Кроме того, объем, требуемый для перфузии или инъекции, становится меньше, в таком случае можно будет использовать шприцы, называемые "предварительно заполненные", размеров, доступных в торговле, что позволит избежать любых манипуляций, связанных с переливанием из одного сосуда в другой, которые должны осуществляться в асептических условиях в аптеке больницы. Присоединение устройства, приводящего в движение поршень шприца, такого как толкатель шприца, позволит регулировать по желанию расход во время перфузии. Другим преимуществом будет возможность поставлять такие препараты во флаконах, называемых "многодозовыми", содержащих в таком случае большее число доз и позволяющих практикующему врачу извлекать по желанию нужный объем фармацевтического препарата оксалиплатины без необходимости выбрасывать оставшуюся часть неиспользованного препарата.
Другой из целей настоящего изобретения является предложить фармацевтический препарат с высокой концентрацией оксалиплатины для парентерального введения, который будет стабилен в течение фармацевтически приемлемого времени, то есть который остается прозрачным, бесцветным и свободным от любого осадка в интервале температур от 2°С до 30°С, которые могут встретиться во время его транспортировки, хранения и/или манипуляции с ним.
На этот предмет, неожиданно было обнаружено, что вследствие присутствия в среде фармацевтического препарата оксалиплатины очень ограниченного числа гидроксилированных производных, использование которых является обычно принятым при получении лекарств, концентрация оксалиплатины и ее стабильность в широком интервале температур применения оказываются значительно улучшенными.
Итак, одним из предметов настоящего изобретения является стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения, при этом оксалиплатина находится в растворе в растворителе в концентрации по меньшей мере 7 мг/мл/ и растворитель содержит достаточное количество по меньшей мере одного гидроксилированного производного, выбранного среди 1,2-пропандиола, глицерина, мальтита, сахарозы и инозита. Предпочтительно оксалиплатина находится в растворе в растворителе в концентрации по меньшей мере 7,5 мг/мл.
Под стабильным фармацевтическим препаратом оксалиплатины для парентерального введения подразумевают жидкий препарат, отвечающий критериям, обычно устанавливаемым органами здравоохранения для того, чтобы он был пригоден для парентерального введения млекопитающим. Среди упомянутых соблюдаемых критериев то, что данный препарат является прозрачным, бесцветным и свободным от осадка и остается таким в течение фармацевтически приемлемого времени по меньшей мере 6 месяцев, данное время может даже доходить по меньшей мере до 3 лет, при этом с ним можно манипулировать и/или хранить его при температурах, которые могут варьировать, приблизительно от 2°С до приблизительно 30°С.
Ограниченный выбор используемых гидроксилированных производных явился результатом очень большого числа испытаний веществ, общепризнанных как улучшающие растворимость лекарственных веществ в водной среде. Некоторые из упомянутых испытаний представлены, для сравнения, в примерах. Для сведения, будучи смешанными с водой, спирты, такие как этанол и бензиловый спирт, диметилформамид или диметилацетамид, не позволяют заметно увеличить растворимость оксалиплатины. Среди полиалкиленгликолей, в частности полиэтиленгликолей, имеющих молекулярную массу в интервале от 150 до 6000, только полиэтиленгликоль позволил заметно увеличить растворимость оксалиплатины. Однако указанное соединение не было оставлено в качестве возможного компонента растворителя, так как полученный раствор был сильно окрашен. Простые краун-эфиры, такие как некоторые циклодекстрины, позволяют очень немного увеличить концентрацию оксалиплатины, но недостаточно для желаемых применений. Среди карбогидратов, растворенных в воде, лактоза, сорбит, золькеталь, маннит, в числе прочих, оказались неэффективными. Другие карбогидраты, такие как целлобиоза, трегалоза, мелибиоза, гентиобиоза, рафиноза, стахиоза или мелозитоза, показали, что, будучи солюбилизированными в воде, они дают возможность растворить, по меньшей мере частично, оксалиплатину, но они имеются в наличии в торговле по цене, крайне высокой для того, чтобы быть использованными в качестве растворителя. Широкая гамма поверхностно-активных веществ, в частности Tween 20, Tween 60 и Tween 80 оказались неэффективными для солюбилизации оксалиплатины.
Предпочтительно в фармацевтическом препарате согласно изобретению оксалиплатина находится в растворе в растворителе в концентрации по меньшей мере 9 мг/мл. В данном случае один миллилитр растворителя содержит по меньшей мере 100 мг одного или нескольких гидроксилированных производных, выбранных среди 1,2-пропандиола, глицерина, мальтита, сахарозы и инозита. Когда гидроксилированные производные находятся в жидком состоянии при комнатной температуре, тогда растворитель может на 100% состоять из, по меньшей мере, одного из вышеупомянутых жидких производных. Обычно растворитель содержит также воду. Используемая вода представляет собой, предпочтительно, такую воду, которая определена Европейской фармакопеей как вода для инъецируемых препаратов.
Еще предпочтительнее, оксалиплатина находится в растворе в растворителе в концентрации, составляющей приблизительно от 10 мг/мл до 15 мг/мл.
Растворитель препарата согласно изобретению может, кроме того, содержать другие соединения, эксципиенты, добавки или присадки, обычно рекомендуемые Европейской фармакопеей при получении фармацевтических препаратов для парентерального введения, за исключением, в частности, любого соединения, комплекса металла или соли, способного химически разрушать оксалиплатину. Такими являются соединения и комплексы металлов, генерирующие, в частности, при контакте с водой ионы хлора, или соли, содержащие ионы хлора, такие как хлорид натрия, обычно используемый для обеспечения изотоничности.
Итак, для регулирования рН препарата и/или увеличения стабильности оксалиплатины можно использовать буферный раствор. Тем не менее, данное использование не оказалось обязательным. Однако, если используют буферный раствор, тогда это должен быть буферный раствор, содержащий по меньшей мере один из лигандов металлического комплекса оксалиплатины или предшественники упомянутого лиганда, например, буферный раствор на основе, в частности щавелевой кислоты или одной из ее солей, таких как оксалат натрия, предпочтительно оксалат натрия.
Чтобы обеспечить изотоничность препарата по отношению к крови, можно также использовать, например, соответствующее количество глюкозы.
Чтобы обеспечить противомикробное действие, можно также использовать противомикробные консерванты. Тем не менее, данное использование не оказалось обязательным, так как оксалиплатина в растворе сама проявляет противомикробную активность в испытании с искусственным заражением, рекомендуемым Европейской фармакопеей.
Предпочтительно фармацевтический препарат оксалиплатины согласно изобретению упаковывают в сосуд, который может быть герметично закрыт, или герметичный сосуд, приспособленный для парентерального введения. Таким сосудом может быть, например, флакон, называемый "многодозовым", шприц, называемый "предварительно заполненный", гибкий мешок для перфузии или ампула.
Многодозовый флакон обычно снабжен пробкой с перегородкой, обеспечивающей прохождение иглы шприца, и содержит количество препарата согласно изобретению, который можно извлекать в любом желаемом количестве, достаточное для того, чтобы позволить осуществить определенное число перфузий или инъекций. Для сведения, многодозовый флакон объемом 500 мл, содержащий препарат согласно изобретению, в котором оксалиплатина присутствует в концентрации 10 мг/мл, содержит количество препарата, достаточное для осуществления примерно двадцати перфузии или инъекций. Как упоминалось выше, препарат согласно изобретению сам проявляет противомикробные свойства, такие, что добавление какого-либо консерванта не является необходимым.
Предварительно заполненный шприц обладает тем преимуществом, что не требуется какого-либо переливания препарата согласно изобретению из одного сосуда в другой на открытом воздухе и, следовательно, больше нет необходимости готовить принадлежности для инъекции и/или перфузии в асептических условиях в аптеке больницы, иногда удаленной от помещения, где проводят лечение. Максимальный объем предварительно заполненных шприцов, имеющихся в наличии в торговле, составляет обычно 50 мл. Как указано выше, препарат известного уровня техники имеет концентрацию оксалиплатины слишком низкую для того, чтобы только один предварительно заполненный шприц объемом 50 мл мог быть использован во время одной перфузии. Для сведения, количество препарата согласно изобретению, имеющего концентрацию оксалиплатины 10 мг/мл, необходимое во время кратковременной перфузионной терапии, может содержаться в предварительно заполненном шприце объемом 25 мл. С таким шприцем объемом 25 мл можно также использовать, например, толкатель шприца с программируемой скоростью, позволяющий таким образом надежно контролировать расход во время перфузии или инъекции, что настолько же облегчает работу практикующего врача по контролю за процессом.
Одним из других предметов настоящего изобретения является применение для манипуляции и/или хранения и/или введения фармацевтического препарата многодозового флакона, шприца, называемого "предварительно заполненным", гибкого мешка для перфузии или ампулы.
Другим из предметов настоящего изобретения является способ получения фармацевтического препарата оксалиплатины, такого, как упомянутый выше, содержащий стадию растворения оксалиплатины в растворителе, содержащем достаточное количество по меньшей мере одного гидроксилированного производного, выбранного среди 1,2-пропандиола/ глицерина, мальтита, сахарозы и инозита.
Точнее, данный способ содержит следующие стадии:
а) приведение в контакт при температуре, ниже 80°С, количества оксалиплатины с достаточным количеством вышеупомянутого растворителя с получением концентрации оксалиплатины по меньшей мере 7 мг/мл;
б) доведение смеси, полученной на стадии а), до температуры от 15°С до 30°С;
в) стерилизация смеси, полученной на стадии б);
г) хранение смеси, полученной на стадии в), в сосуде, приспособленном для парентерального введения, таком, как упомянутый выше, при температуре от 2°С до 30°С.
Предпочтительно контакт согласно стадии а), осуществляют при температуре от 20°С до 60°С. Еще предпочтительнее, его осуществляют при температуре от 30°С до 60°С. Процесс стерилизации, согласно стадии в), осуществляют обычными способами, хорошо известными специалисту.
Особенно ценные фармацевтические препараты согласно изобретению, способ их получения, их преимущества, в частности способ их применения, описаны в примерах, следующих ниже.
ПРИМЕР 1. Получение фармацевтических препаратов и определение растворимости при концентрации 10 мг/мл.
Выбор соединений, которые могут быть введены в растворитель препарата согласно изобретению, осуществляют после визуального наблюдения прозрачного бесцветного раствора, содержащего 10 мг оксалиллатины на 1 мл соответствующих растворителей после двух периодов перемешивания по 24 часа при 25°С.
Каждой из наблюдаемых смесей присваивают следующие визуальные оценки:
- нерастворима (Н): исходное количество твердой оксалиплатины остается практически неизменным;
- частично растворима (ЧР): исходное количество твердой оксалиплатины значительно уменьшилось,
- растворима (Р): исходное количество твердой оксалиплатины полностью или практически полностью растворилось.
Равным образом, наблюдали появление окраски (О). Порошок оксалиплатины (250 мг) помещают в сосуд объемом 50 мл, градуированный на 25 мл. Соединение, предназначенное для отбора (в количестве, указанном в таблице 1), вводят в сосуд, соответственно, одновременно с водой или перед добавлением воды до объема 25 мл.
Из результатов испытаний, приведенных в таблице 1, следует, что при 25°С при двух перемешиваниях по 24 часа каждое, 250 мг оксалиплатины в смесях № 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 и 1.8 оказываются растворенными и что полученные растворы являются бесцветными. Указанные смеси составлены из воды и, соответственно, 1,2-пропандиола, глицерина, мальтита, сахарозы и инозита.
В других упомянутых смесях оксалиплатина либо растворима, но в этом случае приводит к растворам, имеющим желтоватую окраску, либо частично растворима. Другие многочисленные соединения, образующие смеси, в которых оксалиплатина оказывается нерастворимой или очень слабо растворимой, в данной таблице не приведены.
ПРИМЕР 2. Оптимизация состава растворителя для концентрации 10 мг/мл.
Оптимизацию количества соединений, которые могут быть включены в состав растворителя препарата согласно изобретению, осуществляют после визуального наблюдения прозрачного бесцветного раствора, содержащего 10 мг оксалиплатины в 1 мл соответствующих растворителей после двух периодов перемешивания по 24 часа при 25°С, способом, подобным способу примера 1, также с 250 мг оксалиплатины в сосуде объемом 50 мл, градуированном на 25 мл и заполненном на 25 мл соответствующим растворителем.
В таблице 2, для гидроксилированных соединений 1,2-пропандиол, глицерин и мальтит, приведены смеси, в которых не обнаружено никакого осадка, и смеси, в которых появляются первичные осадки.
ПРИМЕР 3. Оптимизация состава растворителя для концентрации больше 10 мг/мл.
Оптимизацию количества гидроксилированных соединений, включенных в состав растворителя препарата согласно изобретению, осуществляют после визуального наблюдения прозрачного бесцветного раствора, постепенно увеличивая одновременно количество оксалиплатины и количество гидроксилированного соединения в постоянном объеме растворителя, опять же следуя протоколу, описанному в примере 1.
Так, для объема, дополненного до 25 мл, водная смесь, содержащая 337,5 мг оксалиплатины и 5 г мальтита, является прозрачной. В то же время в водной смеси, содержащей 400 мг оксалиплатины и 12,5 г мальтита появляется осадок.
Образец, содержащий 337,5 мг оксалиплатины и 5 г мальтита, подвергают изменениям температуры, которые можно квалифицировать как экстремальные. Сначала его доводят до 60°С и выдерживают при данной температуре при перемешивании в течение одного часа. Полученный таким образом раствор является прозрачным и бесцветным. Затем его подвергают трем последовательным замораживаниям с возвращением, в перерыве, к комнатной температуре. Затем данный раствор выдерживают в течение 7 дней в холодильнике. В результате указанной обработки, после возвращения к комнатной температуре, не наблюдается никаких кристаллов.
В 25 мл 85%-ного глицерина можно частично растворить 379,7 мг оксалиплатины.
ПРИМЕР 4. Определение максимальной растворимости оксалиплатины при комнатной температуре (21±2°С) и при температуре холодильника (5±3°С).
Для проведения данного определения готовят пять растворителей. Они имеют следующие составы:
- растворитель 4.1 : 1,2-пропандиол (50 мл) и вода (50 мл);
- растворитель 4.2 : 85%-ный глицерин (50 мл) и вода (50 МЛ);
- растворитель 4.3 : 85%-ный глицерин (40 мл) и вода (60 мл);
- растворитель 4.4 : 1,2-пропандиол (25 мл), глицерин (25 мл) и вода (50 мл); и
- растворитель 4.5 : мальтит (50 г) и вода (100 мл).
Для каждой изучаемой смеси оксалиплатину (1 г) и рассматриваемый растворитель (50 мл) вводят в колбу Эрленмейера объемом 100 мл. Смесь помещают в сушильный шкаф при температуре 40°С и подвергают перемешиванию в течение 120 минут. Отборы проб осуществляют, соответственно, через 90 минут и 120 минут. Часть отобранных проб доводят до комнатной температуры (21±2°С). Осуществляют визуальный контроль, затем пробы фильтруют. Содержание оксалиплатины (мг/мл) анализируют количественно методом ВЭЖХ согласно установленным параметрам. Полученные результаты представлены в таблице 3.
Другую часть проб, содержащих смесь 4.5 на основе растворителя 4.5, помещают в холодильник с температурой (5±3°С) и оставляют при данной температуре на 7 дней. Осуществляют визуальный контроль, затем пробы фильтруют в охлажденном состоянии. Содержание оксалиплатины (мг/мл) анализируют количественно методом ВЭЖХ согласно установленным параметрам. Измеренное содержание оксалиплатины составляет 12,84 мг/мл, и раствор является прозрачным.
ПРИМЕР 5. Контроль стабильности в течение 3 месяцев. Для проведения упомянутого контроля оксалиплатину растворяют, соответственно, из расчета 10 мг/мл в четырех растворителях следующих составов:
- растворитель 5.1 : 1,2-пропандиол (50 мл) и вода ДИП (50 мл);
- растворитель 5.2 : 85%-ный глицерин (50 мл) и вода ДИП (50 мл);
- растворитель 5.4 : 1,2-пропандиол (25 мл), глицерин (25 мл) и вода ДИП (50 мл); и
- растворитель 5.5 : мальтит (50 г) и вода ДИП (100 мл);
где выражение "вода ДИП (PPI)" означает "вода для инъецируемых препаратов" согласно Европейской фармакопее.
Препараты, полученные таким образом и распределенные на некоторое число комплектов, стерилизуют согласно обычным методам, известным специалисту. Упомянутые комплекты хранят в отсутствие света в течение 3 месяцев, первую часть при температуре приблизительно 25°С и при относительной влажности 60%, вторую часть при температуре приблизительно 40°С и при относительной влажности 75% и, наконец, третью часть при температуре приблизительно 4°С. Отборы проб осуществляют в начальный момент времени, через 1 месяц, затем через 3 месяца и подвергают их некоторому числу физико-химических анализов. Полученные результаты показывают, что все четыре препарата являются стабильными в течение периода времени, доходящего по меньшей мере до 3 месяцев.
ПРИМЕР 6. Эффективность сохранения противомикробных свойств.
Данное испытание проводят согласно способу, рекомендованному разделом 5.1.3. Европейской фармакопеи, имеющему название "Эффективность сохранения противомикробных свойств", подвергая препарат оксалиплатины воздействию штамма Staphyloccus aureus. Результаты, полученные в указанных условиях, показывают отчетливое уменьшение популяции Staphyloccus aureus с Δlоg=5,99 через 24 часа.
Изобретение относится к медицине. Описан стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения. Оксалиплатина находится в растворе прозрачном, бесцветном и свободном от осадка после хранения в течение фармацевтически приемлемого времени. Оксалиплатина находится в растворителе в концентрации по меньшей мере 7 мг/мл, и растворитель содержит достаточное количество по меньшей мере одного гидроксилированного производного, выбранного среди 1,2-пропандиола, глицерина, мальтита, сахарозы и инозита. Изобретение касается также способа получения препарата. Препарат стабилен в течение фармацевтически приемлемого времени, то есть который остается прозрачным, бесцветным и свободным от любого осадка в интервале температур от 2°С до 30°С, которые могут встретиться во время его транспортировки, хранения и/или манипуляции с ним. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
а) приведение в контакт при температуре ниже 80°С количества оксалиплатины с достаточным количеством указанного растворителя с получением концентрации оксалиплатины по меньшей мере 7 мг/мл;
б) доведение смеси, полученной на стадии а), до температуры от 15 до 30°С;
в) асептическая фильтрация смеси, полученной на стадии б);
г) хранение смеси, полученной на стадии в), в сосуде, приспособленном для парентерального ведения, при температуре от 2 до 30°С.
| RU 97104030 А, 10.05.1999 | |||
| US 5716988 А, 10.02.1998 | |||
| WO 9604904 A1, 22.02.1996. |
