ПРИМЕНЕНИЕ РОПИВАКАИНА ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА С АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ С МИНИМАЛЬНОЙ МОТОРНОЙ БЛОКАДОЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/445 

Изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли ропивакаина в малых концентрациях при изготовлении фармацевтических препаратов для ослабления боли после операции и при родах.

Ослабление боли после операций все еще является проблемой в современной хирургии. Согласно опубликованным недавно исследованиям, около 70% всех пациентов, которых лечили хирургически, после хирургического лечения ощущают боль от умеренной до сильной.

Потребность в квалифицированной помощи при болях является наибольшей в течение первых 24 часов после хирургического лечения. Традиционным способом помощи пациентам является введение им наркотических средств - внутримышечно или внутривенно. Такая обработка часто является недостаточной, так как наркотические аналгетики имеют много негативных последствий. Одним из недостатков является подавление дыхания, которое может иметь место даже после лечения. Это означает, что пациент должен находиться под усиленным наблюдением специалистов.

Пациент, которому вводят морфин, является усталым, апатичным и часто ощущает тошноту. Таким образом, у пациента отсутствует интерес к окружающему. Поэтому трудно ухаживать за пациентом и заставлять его участвовать в дыхательных упражнениях и профилактике тромбообразования.

Одним из способов является эпидуральное - посредством инфузии или перемежающихся инъекций - введение местноанестезирующих средств. Такая обработка может быть осуществлена только пациентам с эпидуральными катетерами, причем при уходе за ними в отделении интенсивной терапии или в послеоперационном отделении специально обученным персоналом.

Давно существует потребность в возможности оказания большей группе пациентов, на стадии их пребывания в палате, квалифицированной помощи при боли посредством эпидуральной инфузии, например местноанестезирующих средств вместо наркотиков.

Обычно с местноанестезирующими средствами получают хорошую блокаду боли. Оборотной стороной является моторная блокада нижних конечностей, которая беспокоит пациентов, которые заранее хотят отказаться от обезболивания. Среди других действий моторная блокада означает, что пациент не может покинуть свою кровать без посторонней помощи, так как ноги не будут его держать.

В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что местноанестезирующее вещество ропивакаин, описанное, например, в ВОИС 85/00599, в форме своего гидрохлорида можно дать пациенту в дозе, которая дает ослабление боли при минимальном влиянии на двигательную функцию. Это происходит при дозе менее 0,5 мас.%, в частности при дозе от 0,01 мас.% 1 до 0,45 мас.%. Обычно считается, что такие низкие дозы являются неэффективными. Обычная доза составляет от 0,5 до 2 мас.%
Местноанестезирующее соединение, применяемое в соответствии с изобретением, находится в форме своих фармацевтически приемлемых солей. Особенно предпочтительным для применения является гидрохлорид ропивакаина.

Местноанестезирующее средство включают в раствор. Местноанестезирующая композиция содержит менее 0,5 мас.% местноанестезирующего соединения, предпочтительно - от 0,01 до 0,45 мас.%, особенно предпочтительно - от 0,1 до 0,3 мас.%.

Фармацевтические препараты.

Примеры 1-3(см. таблицу).

Растворяют ропивакаин в воде. Добавляют гидроксид натрия до pH 5-6. Получающийся в результате раствор обрабатывают в автоклаве. Наилучшим вариантом осуществления изобретения, известным в данное время, является применение препаратов по примеру 3.

Биологические испытания. Проводят дублированные исследования слепым методом сенсорной и моторной блокады с 0,1%, 0,2%, 0,3% ропивакаина и с 0,25% бупивакаина во время непрерывной эпидуральной инфузии на здоровых мужчинах-добровольцах.

Целью исследований является найти низкую концентрацию ропивакаина, дающую существенную сенсорную блокаду, но малую, или совсем недающую, моторную блокаду в течение всей непрерывной эпидуральной инфузии. Эти исследования являются первой стадией в поисках низкой концентрации ропивакаина, которая позднее будет использоваться для лечения послеоперационной боли у пациентов. В исследованиях участвуют 37 добровольцев. Их разделяют на 5 групп, получающих либо 0,1%, либо 0,2%, либо 0,3% ропивакаин, или 0,25% бупивакаин. Имеется также контрольная группа, получающая 0,9% физиологический раствор. Все растворы сначала дают в виде 10 мл болюс-дозы, а затем следует непрерывная эпидуральная инфузия при скорости 10 мл/час в течение 21 часа. Во время инфузии проверяют как моторную, так и сенсорную блокаду, используя различные методы. Оценивают также постуральное состояние равновесия добровольцев.

Предварительные результаты
Группа 1. У добровольцев, получающих физиологический раствор, не достигается ни моторной, ни сенсорной блокады.

Группа 2. Во время инфузии 0,25% бупивакаин дает сегментальное распространение (от нижней части брюшной полости до нижней части конечностей) сенсорной блокады. Все добровольцы имеют высокую степень моторной блокады и 75% (6/8) не могут встать в любой момент во время инфузии.

Группа 3. При сравнении с 0,25% бупивакаином 0,3% ропивакаин дает равную продолжительность сенсорной блокады. Верхнее сегментальное распространение сенсорной блокады иногда выше, чем для бупивакаина. Нижнее сегментальное распространение сенсорной блокады, после 10 часов непрерывной инфузии проходит чуть ниже колен, при сравнении с бупивакаином, и по окончании инфузии обнаруживается выше колен. Моторная блокада при сравнении с бупивакаином иногда менее глубокая. Не могут стоять в любой момент во время инфузии 5 из 7 добровольцев, чтобы выполнить тесты на постуральное состояние равновесия.

Группа 4. При сравнении с 0,25% бупивакаином 0,2% ропивакаин дает равную сенсорную блокаду в нижней части брюшной полости, но показывает меньшую сенсорную блокаду вблизи локтей (ancles). После 10 часов непрерывной инфузии сенсорная блокада меньше, чем в случае 0,3% ропивакаина и бупивакаина. Моторная блокада менее глубокая, при сравнении с 0,3% ропивакаином, как и с 0,25% раствором бупивакаина. Не могут встать в любой момент 25% (2/8) добровольцев, в то время как остальные добровольцы (6/8) могут в нужный момент во время инфузии проделать некоторые постуральные тесты.

Группа 5. В течение первых 5 часов инфузии 0,1% ропивакаин дает более узкое распространение сенсорной блокады по сравнению с 0,2% раствором ропивакаина. Нормальная чувствительность возвращается через 8 часов эпидуральной инфузии.

Ни в одной из исследуемых групп не отмечается никаких серьезных или неожиданных неблагоприятных результатов.

Обнаружено, что бупивакаин дает более высокую моторную блокаду - 75% по сравнению с ропивакаином, который дает только 25% при сравнимых уровнях дозировки.

Ропивакаин при дозировках 0,3% и 0,2% дает примерно одинаковую моторную блокаду. При дозе 0,1% она меньше.

Вывод
Из уникального действия ропивакаина можно вывести заключение, что упомянутое соединение особенно пригодно для введения при низкой дозировке пациентам, нуждающимся в ослаблении боли после хирургического вмешательства и при родах, при хорошем балансе между существенной сенсорной блокадой и желательной минимальной степенью моторной блокады.

Предложен новый способ и фармацевтический препарат с сенсорной блокадой и минимальной моторной блокадой. Препарат представляет собой фармацевтически приемлемую соль ропивакаина в концентрации менее 0,5 мас.% в растворе для эпидуральной инфузии. Способ касается особенностей применения данного препарата. Изобретение особенно пригодно для пациентов, нуждающихся в ослаблении боли после хирургического вмешательства и при родах. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ ослабления боли у человека с минимальной моторной блокадой, включающей эпидуральное введение композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль ропивакаина в концентрации менее 0,5 мас.% в растворе. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация ропивакаина в указанной композиции составляет 0,01 - 0,45 мас.%. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация ропивакаина составляет 0,1 - 0,3 мас.%. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрация ропивакаина составляет менее 0,2 мас.%. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что ропивакаин вводят в форме ропивакаина гидрохлорида. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемую соль ропивакаина вводят посредством непрерывной инфузии. 7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемую соль ропивакаина вводят посредством инфузии при скорости потока 10 мл/ч в концентрации 0,3 мас.% или менее. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемую соль ропивакаина вводят для облегчения боли после хирургического вмешательства. 9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемую соль ропивакаина вводят для облегчения боли при родах. 10. Фармацевтический препарат для эпидуральной инфузии, устраняющий острую боль с минимальной моторной блокадой, включающий фармацевтически приемлемую соль ропивакаина при концентрации менее 0,2 мас.%. 11. Фармацевтический препарат по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью ропивакаина является ропивакаина гидрохлорид.