СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ И МЕТАСТАЗОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Российский патент 2000 года по МПК A61N2/04 A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком мочевого пузыря и раком почек.

Известен "Способ профилактики рецидивов поверхностного (T_1-2N_xM_o) рака мочевого пузыря с применением внутрипузырной химиотерапии после оперативного удаления опухолей" (см. К.М.Фигурин "Химиотерапия и иммунотерапия рака мочевого пузыря". Автореферат дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1993, с. 14-18).

Результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря данным способом свидетельствуют о том, что среди пациентов, получавших профилактическую химиотерапию (адриамицином и тиотэфом), рецидивы развивались в 39,3% наблюдений в течение первого года после операции.

Представленный способ профилактики рецидивов не лишен, на наш взгляд, ряда недостатков.

Во-первых, он связан с развитием осложнений в форме химических циститов различной степени тяжести.

Во-вторых, этот метод инвазивен, так как подразумевает инструментальное полостное вмешательство, что в свою очередь ведет к острым воспалительным осложнениям в мочевых путях (уросепсис).

В-третьих, данный способ позволяет снизить число рецидивов только у больных поверхностным раком мочевого пузыря, исключая больных стадии T_3-4N_xM_o не только с рецидивами, но и с метастазами, что ограничивает возможности применения предлагаемого метода.

В-четвертых, способ профилактики рецидивов рака мочевого пузыря с помощью внутрипузырной химиотерапии относится к дорогостоящим методам лечения, требующих больших материальных затрат на химиопрепараты, в основном, импортного производства.

В-пятых, при раке почки на современном уровне онкологии пока нет эффективных методов профилактики рецидивов и метастазов.

Известен способ повышения сопротивляемости организма с помощью адаптационных реакций тренировки и активации, вызываемых магнитным полем (см. выбранный нами в качестве прототипа, Л.Х.Гаркави, Е.Б.Квакина и М.А.Уколова "Адаптационные реакции и резистентность организма". Ростов-на-Дону, 1990, с. 223).

Сущность способа заключается в том, что при действии переменного магнитного поля частотой 0,1-50 Гц, экспозицией 1-10 минут на голову (в области затылка на уровне прямой, проходящей через ушные отверстия), напряженностью 0,1-10 мТл и на патологический очаг переменного или постоянного магнитного поля экспозицией 5-20 минут, напряженностью от 5,0 до 100 мТл, развиваются адаптационные реакции тренировки и активации с общим количеством лейкоцитов от 4 до 8•10⁹/л и относительным числом лимфоцитов от 21 до 27% и 28-45% соответственно, повышающие сопротивляемость организма по отношению к различным патологическим процессам.

Контроль за развитием адаптационных реакций авторы осуществляют по показателям периферической белой крови и, прежде всего, по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле. Взятие крови рекомендуется проводить до лечебной процедуры (исходный фон), через день после качала лечения и затем 2 раза в неделю.

Дозы магнитного воздействия авторы способа подбирают в зависимости от реакции крови на магнитное поле - по относительному числу лимфоцитов в лейкоцитарной формуле крови. В случае, когда после первого воздействия формула крови становится характерной для реакции тренировки (количество лимфоцитов - 21- 27%) и необходимо поддержать эту реакцию, дозу оставляют прежней: то же относится к случаю, когда в ответ на первое воздействие развивается реакция активации (число лимфоцитов - 28-45%). Если же после первого воздействия формула крови становится характерной для стресса (количество лимфоцитов менее 20%), то дозу снижают до следующего анализа.

Данный способ авторы рекомендуют использовать для достижения противовоспалительного эффекта, для защиты при повреждениях лечебными воздействиями (лучевое лечение, химиотерапия) и др., а также при лечении опухолевой болезни.

Предлагаемый авторами способ повышения сопротивляемости организма с помощью магнитного поля не лишен ряда недостатков.

К одним из них следует отнести широкий диапазон предлагаемых режимов магнитного воздействия, что придает методу общий характер, затрудняя тем самым его применение в каждом конкретном случае.

Кроме того, при проведении магнитотерапии недостаточно ориентироваться только на показатели лимфоцитов формулы крови без учета общего количества лейкоцитов. Так, в случае реакции стресс с относительным числом лимфоцитов крови менее нормы, т.е. 19%, и уровнем лейкоцитов, не превышающим норму, т. е. 8,8•10⁹/л (см. Справочник под ред. В.В. Меньшикова "Лабораторные методы исследования в клинике", М. , 1987, с. 123-125) следует говорить о хроническом стрессе. В случае, когда под действием магнитного поля общее количество лейкоцитов крови повышается сверх нормы (8,7•10⁹) при том же количестве лимфоцитов (менее 19%), следует говорить об остром стрессе.

Исходя из того, что острый стресс или стресс-реакция по Г.Селье, 1936 (см. Г. Селье "Очерки об адаптационном синдроме", M., 1960. С. 7-12; 47-89) означает развитие адаптационных реакций, то дальнейшее проведение магнитотерапии центрально (на голову) становится нецелесообразным и можно ограничиться лишь местным воздействием (на патологический очаг) без увеличения дозы, чтобы не вызвать истощения организма. При хроническом стрессе необходимо постепенное увеличение дозы до вызова стресс-реакции с развитием адаптационных реакций. Тогда как авторы способа определяют стресс-реакцию без учета общего количества лейкоцитов крови, не разделяя его на хронический и острый и рекомендуя при этом только снижение дозы очередного воздействия. В целом это может привести к ошибкам как в трактовке контрольных анализов крови, так и в тактике проведения магнитотерапии.

Целью изобретения является профилактика возможных рецидивов и метастазов у больных раком мочевого пузыря и раком почки после радикальной операции.

Поставленная цель достигается тем, что больным раком мочевого пузыря и раком почки с 3-5-х суток после радикальной операции с уровнем лейкоцитов периферической крови, не превышающим 8,8•10⁹/л, вызывают стресс-реакцию ежедневным воздействием сначала (первым этапом) центрально - на область затылка головы синусоидальным магнитным полем частотой 50 Гц, модулированными прямоугольными импульсами длительностью 0,5 с, и с периодом повторения 1 с индукцией 1 мТл, начальной экспозицией 5 с и последующим ее нарастанием на 1-2 с при очередном воздействии, суммарно не превышая 12 с, затем (вторым этапом) проводят магнитное воздействие местно: на мочевой пузырь у больных раком мочевого пузыря и на область почки у больных раком почки двумя индукторами синусоидальным полем частотой 50 Гц начальной индукцией 10 мТл при каждом новом воздействии, не превышая 50 мТл при постоянной экспозиции 20 мин, по достижении стресс-реакции с уровнем лейкоцитов крови 10-11•10⁹/л на вторые сутки после двойного воздействия прекращают центральное воздействие, продолжая местное без увеличения дозы до достижения адаптационных реакций с общим количеством лейкоцитов крови, не превышающим 8,8•10⁹/л, и относительным числом лимфоцитов не более 37%.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области профилактики рецидивов и метастазов после радикального лечения - операции у больных раком мочевого пузыря и раком почки путем развития стресс-реакции, включающей в себя адаптационные реакции с общим количеством лейкоцитов крови и относительным числом лимфоцитов, не превышающим 8,8•10⁹/л и 37% соответственно, под влиянием синусоидального магнитного поля, модулированного прямоугольными импульсами при центральном воздействии (на голову) и немодулированного - при местном (на патологический очаг).

Предлагаемый нами способ существенно отличается от прототипа тем, что подбор режимов магнитного воздействия проводится с целью вызова стресс-реакции (общего адаптационного синдрома), при которой развиваются адаптационные реакции, повышающие общую, в том числе противоопухолевую резистентность организма, и не приводящую организм к истощению, способствуя тем самым профилактике рецидивов и метастазов в послеоперационном периоде.

Такой подход позволил выработать универсальную и, в тоже время, конкретную схему магнитотерапии в отличие от прототипа, где авторы предлагают широкий диапазон режимов воздействия с эмпирическим подбором доз по конечному результату - адаптационным реакциям.

Контроль за развитием адаптационных реакций осуществляли по показателям периферической белой крови и, прежде всего, по общему числу лейкоцитов и процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле. В прототипе излагается "Способ повышения сопротивляемости организма", который обеспечивает лишь повышение противоопухолевой резистентности, но не может являться способом профилактики рецидивов и метастазов у онкологических больных.

Изобретение имеет изобретательский уровень, если оно для специалиста явным образом не следует из уровня техники, т.е. уровня медицины в области профилактики рецидивов и метастазов у больных раком мочевого пузыря и раком почки. Известный способ профилактики рецидивов поверхностного (T_1-2N_xM_o) рака мочевого пузыря путем внутрипузырной химиотерапии после оперативного удаления опухолей сопровождается осложнениями в форме химических циститов различной степени тяжести, инвазивен, что приводит к воспалительным осложнениям в мочевых путях, применим только для больных с поверхностным раком мочевого пузыря, исключая другие запущенные стадии опухолевого процесса, и не применим у больных раком почки. Разработанный авторами способ подбора режимов магнитного воздействия с целью вызова стресс-реакции неизвестен в медицинской литературе и является наиболее эффективным для профилактики рецидивов и метастазов в сравнении с известными способами в онкологии.

Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть использовано в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, диспансерах и медицинских учреждениях при лечении онкологических заболеваний.

Для доказательства возможности осуществления изобретения и получения технического результата - положительного клинического эффекта приводим материалы клинического испытания на 44-х больных раком мочевого пузыря (табл. 1) и 31-м больном раком почки (табл. 2).

Из них 17-и больным раком мочевого пузыря и 18-и больным раком почки после радикальной операции проводили магнитотерапию с помощью прибора "Градиент - 1". Лечение начинали с 3-5-х суток после операции только тем больным, у которых общий уровень лейкоцитов не превышал норму - 8,8•10⁹л/ крови. Контролем служили показатели периферической белой крови и, прежде всего, лейкоциты и лимфоциты лейкоцитарной формулы.

Взятие крови проводили до лечебной процедуры в тот же день (исходный фон). В дальнейшем анализы крови брали на следующие сутки после центральной магнитотерапии (на голову) с экспозицией 8-12 с до тех пор, пока общее количество лейкоцитов не достигало уровня 10- 11•10⁹/л. Далее контрольные анализы проводили не ранее, чем через двое суток после последнего центрального воздействия, и повторяли, добиваясь снижения общего числа лейкоцитов до 8,8•10⁹/л (и менее) и относительного количества лимфоцитов не более 37%.

Дозу магнитного воздействия повышали постепенно, чтобы не вызывать каких-либо отрицательных реакций (головная боль, повышение артериального давления, гипертермия и др.) согласно разработанной нами схеме, добиваясь вызова кратковременной (как правило в течение 3-х суток) стресс-реакции с уровнем лейкоцитов крови 10-11•10⁹/л (на вторые сутки после магнитотерапии), при котором развиваются адаптационные реакции с общим числом лейкоцитов крови, не превышающим верхнюю границу нормы - 8,8•10⁹/л, и относительным числом лимфоцитов не более 37% (верхняя граница нормы), повышающие общую резистентность организма и не приводящие его к истощению.

В контрольную группу больных раком мочевого пузыря, не прошедших магнитотерапию, вошли 27 человек, в контрольную группу больных раком почки - 13 человек.

Через год и более после лечения был проведен сравнительный анализ количества рецидивов и метастазов, выявленных клинически у больных раком мочевого пузыря и раком почки с магнитотерапией и без нее (см. табл. 1 и 2). Согласно табл. 1 у больных раком мочевого пузыря, прошедших магнитное лечение, рецидивы были выявлены у 3-х человек только в стадии T₃N_xM_o в сроки от 3-х месяцев до 1 года наблюдения, что составило 18% от числа всех больных (17 человек). Метастазы не были обнаружены ни у одного больного.

В контрольной группе рецидивы и метастазы развились у 13 человек из 27, т.е. 48% случаев: на стадии T_1-2N_xM_o - у 6 человек через 24 месяца после операции и на стадии T₃N_xM_o - у 7, преимущественно через 3-6 месяцев.

Следовательно, магнитотерапия, проводимая по разработанному нами способу больным раком мочевого пузыря, эффективно предупреждает развитие рецидивов и метастазов на стадии T_1-2N_xM_o и снижает число рецидивов в 2,6 раза на стадии T₃N_xM_o по сравнению с больными, которым магнитотерапия не проводилась.

Для больных раком почки, согласно табл. 2, характерно то, что в случае применения магнитотерапии метастазы были обнаружены только у 2 больных из 18 на стадии T₃N_xM_o, т.е. в 12% случаев в сроки от 3-х до 36-и месяцев наблюдения. В контрольной группе без магнитотерапии метастазы были выявлены у 5 больных из 13 (38,4%), преимущественно на стадии T₃N_xM_o в сроки от 3 до 12 месяцев наблюдения.

Таким образом, магнитотерапия, проводимая по предложенному нами способу, снижает частоту метастазирования рака почки в послеоперационном периоде в 3,2 раза на стадии T₃N_xM_o по сравнению с больными, которые магнитотерапию не получали.

Кроме того, был проведен сравнительный анализ числа рецидивов и метастазов между группами больных раком мочевого пузыря и раком почки, где магнитотерапия проводилась согласно разработанному нами способу и контрольными группами соответствующих локализаций по критерию Фишера - Р (см. В.Ю.Урбах "Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях". М., 1975, с. 5-164), который позволил установить, что число рецидивов и метастазов в группах больных раком мочевого пузыря и раком почки с магнитотерапией статистически достоверно ниже, чем в группах без магнитотерапии - P<0,05.

Следовательно, магнитотерапия, проводимая по способу, разработанному нами, больным раком мочевого пузыря и раком почки в раннем послеоперационном периоде, действительно, повышает общую и, в том числе, противоопухолевую резистентность организма, снижая тем самым частоту возникновения рецидивов и метастазов в сроки от 3-х до 36-и месяцев после радикальной операции и может служить способом профилактики рецидивов и метастазов у больных раком мочевых путей.

Пример 1.

Больной Б., 1914 г.р. N истории болезни 45835/B поступил в урологическое отделение РНИОИ с диагнозом рак мочевого пузыря, стадия T₃N_xM_o, в связи с чем больному была выполнена чрезбрюшинная электрорезекция мочевого пузыря. С 5-х суток после радикальной операции больному была начата магнитотерапия по схеме 1 (1) (см. табл. 3). Всего больной получил 10 сеансов и был выписан на 15-е сутки без осложнений с показателями периферической белой крови: общее число лейкоцитов - 5,5•10⁹/л и относительное число лимфоцитов - 37%.

В настоящее время, спустя 3 года после лечения, больной жив, признаки рецидива рака мочевого пузыря не выявлены.

Пример 2.

Больной Б., 1941 г.р., N истории болезни 3770/а поступил в урологическое отделение РНИОИ с диагнозом - рак мочевого пузыря, стадия T₁N_xM_o. По этому поводу ему была выполнена радикальная операция - внебрюшинная злектрорезекция мочевого пузыря. Спустя 5 суток после операции больному была начата магнитотерапия согласно схеме 1 (2) (см. табл 3). Всего больной получил 8 сеансов и был выписан на 13-е сутки после операции без осложнений с общим количеством лейкоцитов крови 4,4•10⁹/л и относительным числом лимфоцитов - 25%. Через 2 года после лечения больного признаков рецидива или метастазов опухоли выявлено не было.

Пример 3.

Больной П. , 1924 г.р. N ист. болезни 6799/я поступил в урологическое отделение РНИОИ с диагнозом рак мочевого пузыря стадия T₂N_xM_o, по этой причине ему была выполнена радикальная операция - внебрюшинная электрорезекция мочевого пузыря. Магнитотерапия в раннем послеоперационном периоде больному не проводилась. Больной был выписан на 21-е сутки после радикальной операции без осложнений с показателями крови: общее количество лейкоцитов - 6,6•10⁹/л; относительное число лимфоцитов - 23%. Через 2 года и 3 месяца после лечения при цистоскопическом исследовании мочевого пузыря был выявлен рецидив опухоли.

Пример 4.

Больной А. , 1955 г.р., N ист.болезни 9493/я поступил в урологическое отделение института с диагнозом - рак мочевого пузыря, стадия T₃N_xM_o, в связи с чем больному была выполнена чрезбрюшинная гемицистэктомия с аутопластикой мочевого пузыря. Больной был выписан на 25-е сутки после радикальной операции без осложнений с показателями белой крови: общее количество лейкоцитов - 5,4•10⁹/л и относительное число лимфоцитов - 24%. Через 5 месяцев после лечения у больного были выявлены множественные метастазы в легкие.

Пример 5.

Больной Н. , 1934 г.р., N ист.болезни 9774/я поступил в урологическое отделение РНИОИ с диагнозом - рак правой почки, стадия T₃N_xM_o. В связи с этим больному была выполнена радикальная нефрэктомия справа. С 3-х суток после операции больному проводилась магнитотерапия по схеме II (1) в течение 7 дней (см. табл. 3). На 10-е сутки больной был выписан без осложнений с общим числом лейкоцитов крови - 4,8•10⁹/л и относительным содержанием лимфоцитов - 25%. В настоящее время, т.е. через 3 года после лечения больной жив, признаки метастазирования не выявлены.

Пример 6.

Больная И., 1935 г.p., N ист.болезни 10312/я, поступила в РНИОИ с диагнозом рак левой почки, стадия T₃N_xM_o по этому поводу больной была выполнена радикальная нефрэктомия слева и с 4-х суток после операции проведена магнитотерапия. Всего больная получила 7 сеансов, после чего на 11-е сутки была выписана без осложнений с общим количеством лейкоцитов - 8,8•10⁹/л и относительным числом лимфоцитов - 11%. В настоящее время, спустя 2 года после лечения, больная жива, признаки метастазов отсутствуют.

Пример 7.

Больной М. , 1929 г.р., N ист.болезни 10996/а поступил в урологическое отделение РНИОИ с диагнозом - рак левой почки, стадия T₃N_xM_o, по поводу чего ему была произведена радикальная нефрэктомия слева. Магнитотерапия в раннем послеоперационном периоде больному не проводилась. На 10-е сутки после операции больной был выписан без осложнений с показателями общего количества лейкоцитов - 4,5•10⁹/л и относительного количества лимфоцитов - 18%. Через год после лечения у больного были выявлены метастазы в головной мозг.

Пример 8.

Больной Д. , 1940 г.р., N ист.болезни 3366/а, поступил в РНИОИ с диагнозом рак левой почки, стадия T₃N_xM_o. В связи с чем больному была выполнена радикальная нефрэктомия слева. Магнитотерапия в раннем послеоперационном периоде ему не проводилась. Через 10 суток после операции больной был выписан без осложнений с показателями крови: общее число лейкоцитов - 6,5•10⁹/л и относительным числом лимфоцитов - 16%. Спустя 5 месяцев после лечения у больного были выявлены множественные метастазы в легкие.

Технический результат использования "Способа профилактики рецидивов и метастазов у больных раком мочевых путей" заключается в том, что магнитотерапия двойным воздействием вызывает кратковременную физиологическую стресс-реакцию, означающую развитие адаптационных реакций с уровнем лейкоцитов периферической крови, не превышающим 8,8•10⁹/л, и относительным количеством лимфоцитов не более 37%, повышающих общую, в том числе противоопухолевую резистентность организма и не приводящую его к истощению, что способствует профилактике рецидивов и метастазов в послеоперационном периоде. Применение предлагаемой авторами конкретной, индивидуальной для каждого больного схемы магнитотерапии у больных раком мочевого пузыря и раком почки в раннем послеоперационном периоде снижает частоту возникновения рецидивов и метастазов в сроки от 3 до 36 месяцев после радикальной операции; эффективно предупреждает развитие рецидивов и метастазов рака моченого пузыря на стадии T_1-2N_xM_o и снижает число рецидивов в 2,6 раза на стадии T₃N_xM_o; снижает частоту метастазирования рака почки в 3,2 раза на стадии T₃N_xM_o.

Изобретение относится к онкоурологии и может быть использовано для лечения больных раком мочевого пузыря и почек с различными стадиями развития опухолевого процесса T_1-3N_xO_o с целью профилактики рецидивов и метастазов. Больным раком мочевого пузыря и раком почки с 3-5-х суток после радикальной операции с уровнем лейкоцитов периферической крови, не превышающим 8,8•10⁹/л, вызывают стресс-реакцию ежедневным воздействием. Первым этапом центрально: на область затылка головы синусоидальным магнитным полем частотой 50 Гц, модулированным прямоугольными импульсами длительностью 0,5 с и с периодом повторения 1 с, индукцией 1 мТл, начальной экспозицией 5 с и последующим ее нарастанием на 1-2 с при очередном воздействии, суммарно, не превышая 12 с. Вторым этапом проводят магнитное воздействие местно: на мочевой пузырь у больных раком мочевого пузыря и на область почки у больных раком почки двумя индукторами синусоидальным полем частотой 50 Гц и начальной индукцией 10 мТл с последующим ее увеличением на 10 мТл при каждом новом воздействии, не превышая 50 мТл, при постоянной экспозиции 20 мин. По достижении стресс-реакции с уровнем лейкоцитов крови 10-11•10⁹/л на вторые сутки после двойного воздействия прекращают центральное воздействие. Продолжают местное без увеличения дозы до достижения адаптационных реакций с общим количеством лейкоцитов крови, не превышающим 8,8•10⁹/л и относительным числом лимфоцитов не более 37%. Способ позволяет повысить общую, противоопухолевую резистентность организма, снизить частоту возникновения рецидивов и метастазов в сроки от 3-х до 36 месяцев после радикальной операции. 3 табл.

Способ профилактики рецидивов и метастазов у больных раком мочевых путей, включающий радикальную операцию и послеоперационную магнитотерапию, отличающийся тем, что, с целью предупреждения возможных рецидивов и(или) метастазов больных раком мочевого пузыря и раком почки с 3-5-х суток после радикальной операции и уровнем лейкоцитов периферической крови, не превышающим 8,8•10⁹/л вызывают стресс-реакцию ежедневным воздействием сначала (первым этапом) центрально - на область затылка головы синусоидальным магнитным полем частотой 50 Гц, модулированным прямоугольными импульсами длительностью 0,5 с и с периодом повторения 1 с, индукцией 1 мТл, начальной экспозицией 5 с и последующим ее нарастанием на 1-2 с при очередном воздействии, суммарно, не превышая 12 с; затем (вторым этапом) проводят магнитное воздействие местно: на мочевой пузырь у больных раком мочевого пузыря и на область почки у больных раком почки двумя индукторами синусоидальным полем частотой 50 Гц и начальной индукцией 10 мТл, с последующим ее увеличением на 10 мТл при каждом новом воздействии, не превышая 50 мТл, при постоянной экспозиции 20 мин, по достижении стресс-реакции с уровнем лейкоцитов крови 10-11•10⁹/л на вторые сутки после двойного воздействия прекращают центральное воздействие, продолжая местное без увеличения дозы до достижения адаптационных реакций с общим количеством лейкоцитов крови, не превышающим 8,8•10⁹/л, и относительным числом лимфоцитов не более 37%.