СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИМПЛАНТАЦИОННОГО СИНДРОМА ПРИ ЦЕМЕНТНОМ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ СУСТАВОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K33/14 

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может найти применение при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей с цементной фиксацией компонентов эндопротеза.

Выполнение операции замены сустава в ряде случаев (выраженный остеопороз, анатомические особенности, необходимость быстрой активизации после операции в пожилом возрасте) возможно только при использовании костного цемента (КЦ). При вмешательстве, сопровождающемся введением полимеризующегося костного цемента в костно-мозговую рану высок риск возникновения имплантационного синдрома, развивающегося в результате различного вида эмболических осложнений, а также токсического действия мономера метилметакрилата (ММА). Последний является одним из компонентов при приготовлении КЦ. В количестве 3-5% от использованной дозы ММА может проникать в общий кровоток и приводить к острой дыхательной недостаточности, выраженной гипотонии, изменениям сердечного ритма вплоть до остановки кровообращения, инфарктам миокарда (1). Летальность при цементном эндопротезировании крупных суставов существенно выше, чем при бесцементной установке эндопротезов (2). Однако к настоящему времени в клинической практике альтернативы костным цементам на основе метилметакрилата нет. Проводимая медикаментозная профилактика и методы лечения имплантационного синдрома носят в значительной мере симптоматический характер.

Наиболее близким к предлагаемому является способ предупреждения интраоперационных осложнений путем профилактического введения достаточно высоких доз кортикостероидов для уменьшения токсических влияний ММА, а также средств, препятствующих развитию эмболических осложнений (3). Этот способ снижает выраженность имплантационного синдрома, влияя на степень выраженности жировой гиперглобулинемии, нарушений агрегантного состояния крови, а также изменений сердечно-сосудистой системы, вызванных гиповолемией и снижением сосудистого тонуса. Однако токсическое действие ММА этот метод не устраняет.

Технический результат настоящего изобретения состоит в предупреждении токсического действия ММА за счет регионарного применения раствора гипохлорита натрия.

Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем внутривенное введение кортикостероидов и средств профилактики эмболических осложнений, согласно изобретению предварительно производят пункцию и катетеризацию бедренной вены оперируемой конечности, а после введения костного цемента в костно-мозговой канал через бедренный катетер проводят инфузию гипохлорита натрия 0.03% концентрации со скоростью 50-60 кап. 1 мин в течение первого часа, а затем со скоростью 30-40 кап. в 1 мин в течение не менее 3 часов с общим объемом инфузии 400 мл.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет купированием осложнений цементного эндопротезирования крупных суставов и используя литературные данные по этому вопросу (4), мы предположили, что одним из пусковых механизмов развития имплантационного синдрома может быть проникновение первоначально в регионарный кровоток ММА.

В связи с этим регионарное введение средств, способствующих снижению содержания ММА, на наш взгляд, может предупреждать или снижать выраженность указанного осложнения.

Поскольку проведение методов экстракорпоральной детоксикации при травматичном оперативном вмешательстве исключается, мы решили изучить возможность деградации ММА путем его окисления с помощью раствора гипохлорита натрия (ГН).

Из литературы известно использование этого препарата для детоксикации при различных эндо- и экзогенных интоксикациях, основанное на окислительной способности гипохлорита натрия в отношении ксенобиотиков (5, 6). Однако на основании этих данных нельзя было однозначно рассчитывать на положительный эффект данного препарата при цементном эндопротезировании, учитывая специфический характер хирургической агрессии. Неясно также было, даст ли усиление эффекта регионарный характер применения ГН.

Для оценки возможности окисления ММА и его разрушения с помощью гипохлорита натрия нами был проведен ряд экспериментальных исследований:
1). химическая оценка in vitro возможности разрушения ММА под влиянием ГН и изучение скорости выделения ММА из цемента "Полакрис",
2). оценка защитного действия ГН при воздействии ММА на фибробласты человека в культуре,
3). изучение защитного действия ГН при введении ММА экспериментальным животным.

1). Химическая оценка. Выявлено, что введение эквимолярного количества ГН в физиологический раствор, содержащий ММА, приводит к мгновенному разрушению последнего. Причем окисление идет до органических кислот, являющихся метаболитами организма человека.

Для определения скорости введения ГН с целью окислительного разрушения ММА была определена скорость выделения ММА из полимеризующегося костного цемента (табл. 1).

Образец цемента массой 6.200 г приготовлен из серийного образца цемента согласно инструкций по применению. Площадь поверхности образца 40.0 см², толщина - 2.0-3.5 мм. Образец цемента был введен в физиологический раствор через 4 мин после начала смешивания цемента (температура в помещении 23+1^oC). Температура физиологического раствора во время испытания поддерживалась в пределах 36±1^oC.

Как видно из таблицы, наибольшее количество ММА выделяется в первый час, за последующие 3 часа - в 2 раза меньше. После 4 часов с момента введения цемента его поступление в организм становится незначительным.

2). Эксперимент на клеточной культуре.

С целью оценки перспективности метода электрохимической детоксикиции в профилактике токсического действия ММА мы провели также исследование in vitro на модели с использованием фибробластов эмбриона человека. При введении в среду КЦ выявлено развитие окислительного стресса в результате истощения эндогенной антиоксидантной системы и клеточной гипоксии, вызванной подавлением общей активности дыхательных ферментов. Суммарную активность дыхательных ферментов определяли спектрофотометрически в микротетразолиевом тесте по способности митохондриальных ферментов восстанавливать нитросиний тетразолий до формазана. Результаты исследования представлены в табл. 2. Как видно из нее, введение в среду ММА в количестве, которое может попадать в кровоток при операциях цементного эндопротезирования, приводило к снижению активности митохондриальных ферментов по сравнению с уровнем интактных клеток на 42.9%. Отмечено дозозависимое влияние ММА, что соответствовало клиническим наблюдениям о нарастании выраженности проявлений имплантационного синдрома при увеличении количества использованного на операции костного цемента.

Было выявлено, что токсическое действие ММА зависит также от времени воздействия. Найдено, что наиболее выраженные деструктивные изменения в клетках возникали в течение 1-2 часов инкубации фибробластов с КЦ с момента полимеризации. Показано, что замена в этот период среды инкубации (то есть моделирование детоксикации) привела к существенному ослаблению деструктивных нарушений в фибробластах, оцененному через 18 часов после начала эксперимента. Так, концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в среде инкубации, отражающая степень повреждения клеточных мембран, при смене среды через первый час инкубации снизилась в 9.36 раза по сравнению с контролем. Это, вероятно, связано как с удалением ММА, выделяющимся в процессе полимеризации КЦ, так и патологических продуктов метаболизма поврежденных фибробластов.

Для изучения защитного эффекта гипохлорита натрия использовали его свежеприготовленный 0.06% раствор. Для тестирования смешивали 50 мкл ММА с ГН в следующих соотношениях: 1:1, 1:2.5, 1:5, 1:10. Смеси при периодическом интенсивном встряхивании оставляли при комнатной температуре 15-20 мин. Далее каждый образец доводили средой Игла до 5 мл. К культуре фибробластов, инкубировавшихся в среде Игла с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота двое суток для образования конфлуэнтного монослоя, добавляли по 100 или 200 мкл каждой из смесей (конечная концентрация мономера 0.05 и 0.1 мг/л соответственно, что сопоставимо с количеством ММА, поступающего в кровоток при использовании на операции одной порции цемента). В качестве контроля служили фибробласты, которые инкубировали в среде а) без каких-либо добавок и б) в присутствии одного ММА соответствующей концентрации. Время воздействия на клетки указанных соединений составило 18 часов, после чего жизнеспособность клеток оценивали по изменению суммарной активности дыхательных ферментов в микротетразолиевом тесте. Результаты исследования представлены в табл. 3.

Как следует из таблицы, при соотношении ММА и ГН 1:1, 1:2.5, 1:5 смесь не вызывала снижения активности клеточного дыхания, подавление которого отчетливо видно при воздействии такой же, как и в смеси, концентрации мономера. Наиболее выраженный защитный эффект выявлялся при соотношении введения такого количества 0.06% раствора ГН, которое в 2.5-5 раз превышало содержание ММА. Угнетение клеточного дыхания выявлено лишь на превышающих допустимые фармакопейные дозы количествах гипохлорита натрия.

Увеличение количества гипохлорита натрия по сравнению с требуемым для окисления в чисто химическом эксперименте, по-видимому, связано с буферными свойствами сыворотки. Исследование было выполнено для определения количества ГН, необходимого для окисления мономера метилметакрилата, скорость поступления которого в кровоток была найдена в химическом эксперименте N1.

Таким образом, скорость введения 0.03% раствора ГН 60 кап. в минуту (раствор такой концентрации практически не влияет на эндотелий) является достаточной для окисления мономера метилметакрилата, который может поступить из 5-6 порций использованного цемента, но находится в пределах допустимых фармакопеей доз.

3). Эксперимент на животных.

Для оценки эффективности и безопасности ГН в предупреждении токсического действия ММА мы провели экспериментальное исследование на животных. Для эксперимента были отобраны половозрелые здоровые кролики породы шиншилла, самцы, весом 2.5- 3 кг, полученные из питомника лабораторных животных "Рапполово" и прошедшие необходимый карантин. Испытания проводились в строгом соответствии Государственной фармакопее СССР XI ("МУ к токсиколого-гигиеническому исследованию полимерных пломбировочных материалов и изделий для эндопротезирования" МЗ, СССР, 27.11.1985).

В эксперименте использованы 6 кроликов. ММА вводили в ушную вену в дозировке 0.3 г/кг (3 контрольных и 3 опытных животных). Дозировка 0.3 г/кг (0.9 мл/кг) соответствует количеству ММА, которое может попасть в кровоток при использовании на операции 10 порций цемента (в среднем используется от 1 до 5-6 порций), таким образом это заведомо более выраженное, чем приходится испытывать больным воздействие. Опытным животным одновременно с ММА вводили ГН 1.8 мл 0.06% концентрации.

При введении заведомо превышающей средние дозы ММА (0.3 г/кг) наступила смерть всех контрольных животных при явлениях острой дыхательной недостаточности. Из опытных животных выжили все. Проявления дыхательной недостаточности у них были практически не выражены.

При патоморфологическом исследовании животных контрольной группы были выявлены изменения в легких. При их макроскопическом осмотре наблюдалось синюшно-красное неравномерное окрашивание ткани легких и снижение воздушности. Микроскопическое исследование позволило выявить грубые нарушения: обширные поля кровоизлияний с разрывами стенок капилляров и межальвеолярных перегородок, в сосудах артериального типа обнаружены очаги набухания и слущивания эндотелиоцитов. Сосуды межальвеолярных перегородок неравномерно полнокровны, в части случаев эритроциты как вне, так и внутри сосудов имели нечеткие контуры, что говорило об их гемолизе. На значительных участках картина кровоизлияний напоминала геморрагический инфаркт легкого (фиг. 1). Обращало на себя внимание преимущественно субплевральное расположение очагов кровоизлияний. Кроме эритроцитов, в просвете альвеол на значительных участках отмечено скопление отечной жидкости, имелись очажки спадения легочной ткани - дистелектазы. Изменений со стороны эпителия бронхов при этом не выявлено.

У животных опытной группы, которым одновременно с ММА был введен гипохлорит натрия, морфологическая картина в легких была иной. Макроскопически легкие имели обычную окраску, были воздушны. Это подтвердило микроскопическое исследование: у всех животных кровоизлияния в просвет альвеол полностью отсутствовали, не наблюдалось скопления отечной жидкости в просветах альвеол, что свидетельствовало о сохранении целостности альвеолярно-капилярного барьера (фиг. 2).

Таким образом, проведенная серия экспериментов позволила, на наш взгляд, считать защитное действие раствора гипохлорита натрия в профилактике токсического влияния мономера метилметакрилата доказанным. Это послужило основанием к клиническому применению данного метода.

Клинический пример.

Заявленный метод был применен при оперативном лечении больного С., 53 лет, история болезни N 4414 за 1999 г. Он поступил в клинику РНИИТО им.P.P. Вредена 16.06.1999 с жалобами на боли в области левого тазобедренного сустава в покое и при нагрузке, ходьбу только с опорой на костыли. Болен с 1976 г., лечился консервативно. Ухудшение состояния, приведшее к ходьбе с опорой, отмечает с декабря 1996 г. При объективном обследовании выявлена приводящая контрактура левого бедра, резкое ограничение движений в суставе. Поставлен диагноз левостороннего деформирующего коксартроза 3 степени. Рентгенологически диагноз был подтвержден: определялась кистовидная перестройка надацетабулярной области и области перешейка, головка бедренной кости была с наличием дистрофических изменений в области шейки. Отмечалось истончение костного дна вертлужной впадины, выраженное сужение полости сустава. Поставленный диагноз явился показанием к оперативному лечению. 29.06 1999 под спинно-мозговой анестезией была выполнена операция тотального эндопротезирования левого тазобедренного сустава. До операции в асептических условиях произведена пункция и катетеризация бедренной вены оперируемой конечности. Катетер фиксирован швами к коже на расстоянии 1 см от места пункции и пластырем к коже живота справа. Область катетера закрыта герметичной асептической наклейкой. До введения раствора гипохлорита натрия проводилась инфузия физиологического раствора с незначительной скоростью (для поддержания проходимости венозного катетера). После введения двух порций костного цемента "Полакрис" при констатации хирургом окончательного гемостаза начато введение 0.03% раствора гипохлорита натрия со скоростью 60 кап. в минуту в течение первого часа. Операционная кровопотеря составила 1 литр, что соответствует средним показателям при такой операции. В последующие 3 часа скорость гипохлорита натрия введения составила 40 кап. в минуту. После этого срока катетер удален. При контроле системы гемостаза после окончания введения ГН имелись признаки нормокоагуляции (в отличие от обычно выявляемой гиперкоагуляции). Осложнений операции и ближайшего послеоперационного периода не отмечено.

Предлагаемый способ к настоящему времени применен у 5 пациентов. Осложнений во время операции и послеоперационном периоде у этих больных также не выявлено.

Как показали проведенные исследования, предлагаемая методика применения гипохлорита натрия предупреждает развитие имплантационного синдрома. Данный способ по сравнению с известными впервые дает возможность предупредить цитотоксическое действие ММА путем его разрушения, что не позволяет применять ни один из известных способов профилактики и лечения имплантационного синдрома.

Способ разработан в клинике и лабораториях РНИИТО им. P.P. Вредена. После проведения испытаний in vitro и на экспериментальных животных применен с положительным результатом при операциях цементного эндопротезирования тазобедренного сустава у 5 больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для профилактики имплантационного синдрома при цементном эндопротезировании суставов. Предварительно производят пункцию и катетеризацию бедренной вены оперируемой конечности. После введения костного цемента в костно-мозговой канал через бедренный катетер проводят инфузию гипохлорита натрия 0,03 % концентрации. Скорость инфузии 50-60 кап. в 1 мин в течение первого часа, а затем со скоростью 30-40 кап. в 1 мин в течение не менее 3 ч. Общий объем инфузии 400 мл. Способ позволяет снизить токсическое действие мономера метилметакрилата. Это способствует профилактике и лечению имплантационного синдрома. 3 табл., 2 ил.

Способ профилактики имплантационного синдрома при цементном эндопротезировании суставов нижних конечностей, включающий внутривенное введение кортикостероидов и средств профилактики эмболических осложнений, отличающийся тем, что предварительно производят пункцию и катетеризацию бедренной вены оперируемой конечности, а после введения костного цемента в костно-мозговой канал через бедренный катетер проводят инфузию раствора гипохлорита натрия 0,03% концентрации со скоростью 50 - 60 кап. в 1 мин в течение первого часа, а затем со скоростью 30 - 40 кап. в 1 мин в течение не менее 3 ч с общим объемом инфузии 400 мл.