Способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4412 A61K31/05 A61K9/08 A61K9/20 A61K9/48 A61P19/02 A61B17/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может найти применение при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей с цементной фиксацией компонентов эндопротеза.

Процесс интенсификации свободнорадикального окисления и развитие окислительного стресса в настоящее время признаны универсальным общебиологическим механизмом при развитии любого вида патологии. Биохимические изменения в тканях, вызванные интенсивной генерацией активных форм кислорода, в основном, имеют общие закономерности. Некоторые отличительные особенности можно выявить только на начальных стадиях. Так, при воспалительных процессах пусковым фактором интенсификации свободнорадикальных процессов является «дыхательный взрыв», при гипоксии - нарушение, в первую очередь, системы тканевого дыхания, при химических поражениях - активация системы микросомального окисления. Таким образом, причины, вызывающие интенсификацию свободнорадикальных процессов могут быть разными, но изменения на молекулярном уровне носят однотипный характер и процессы генерации активных форм кислорода тесно связаны между собой. Общим для всех заболеваний является усиление свободнорадикальных процессов и снижение буферной емкости антиоксидантной защиты, нарушение ее мобилизации в ответ на повышение активности прооксидантной системы (ПОС).

Выполнение операции замены сустава в ряде случаев (выраженный остеопороз, анатомические особенности, необходимость быстрой активизации после операции в пожилом возрасте) возможно только при использовании костного цемента (КЦ). При вмешательстве, сопровождающемся введением полимеризующегося костного цемента в костно-мозговую рану высок риск возникновения имплантационного синдрома, развивающегося в результате различного вида эмболических осложнений, а также токсического действия мономера метилметакрилата (ММА). Последний является одним из компонентов при приготовлении КЦ. В количестве 3-5% от использованной дозы ММА может проникать в общий кровоток и приводить к острой дыхательной недостаточности, выраженной гипотонии, изменениям сердечного ритма вплоть до остановки кровообращения, инфарктам миокарда. Летальность при цементном эндопротезировании крупных суставов существенно выше, чем при бесцементной установке эндопротезов. Однако к настоящему времени в клинической практике альтернативы костным цементам на основе метилметакрилата нет. Проводимая медикаментозная профилактика и методы лечения имплантационного синдрома носят в значительной мере симптоматический характер.

Известен способ предупреждения интраоперационных осложнений путем профилактического введения достаточно высоких доз кортикостероидов для уменьшения токсических влияний ММА, а также средств, препятствующих развитию эмболических осложнений (Корнилов Н.В., Войтович А.В., Машков В.М., Эпштейн Г.Г. Хирургическое лечение дегенеративно-дистрофических поражений тазобедренного сустава.- СПБ: «ЛИТО Синтез», 1997. - с. 292). Этот способ снижает выраженность имплантационного синдрома, влияя на степень выраженности жировой гиперглобулинемии, нарушений агрегантного состояния крови, а также изменений сердечно-сосудистой системы, вызванных гиповолемией и снижением сосудистого тонуса.

Однако токсическое действие ММА этот метод не устраняет.

Известен способ профилактики имплантационного синдрома при цементном эндопротезировании суставов нижних конечностей, включающий внутривенное введение кортикостероидов и средств профилактики эмболических осложнений (патент РФ №2153879, МПК А61К 31/14, опубл. 10.08.2000 г.). Предварительно производят пункцию и катетеризацию бедренной вены оперируемой конечности, а после введения костного цемента в костно-мозговой канал через бедренный катетер проводят инфузию раствора гипохлорита натрия 0,03% концентрации со скоростью 50-60 кап. в 1 мин в течение первого часа, а затем со скоростью 30-40 кап. в 1 мин в течение не менее 3 ч с общим объемом инфузии 400 мл.

Недостатками данного способа являются:

- инвазивность (используется катетеризация бедренной вены, на стороне операции) - может стать источником инфекционных и эмболических осложнений;

- направлен на ликвидацию только токсического воздействия метилметакрилата (костного цемента), но при цементном эндопротезировании происходит комбинированное воздействие токсическое действие цемента, экзогенная реакция при затвердевании, механическая травма от самого оперативного вмешательства;

- требует стационарных условий, дополнительного оборудования и дополнительного времени пребывания пациента в реанимационной палате или палате интенсивной терапии.

Известен способ профилактики осложнений при цементном эндопротезировании крупных суставов путем введения антигипоксантов (патент РФ №2229089, МПК А61К 31/52, опубл. 20.04.2004 г.). За сутки до операции вводят внутривенно реополиглюкин 5-6 мл/кг совместно с 200 мг трентала в течение 60-90 мин; за 12 ч до операции подкожно вводят фраксипарин в дозе 0,3 мл; за 1 ч до применения костного цемента внутривенно вводят 1,5% реамберин 5-6 мл/кг с продолжительностью инфузии 60-90 мин; за 2 мин до применения костного цемента внутривенно вводят преднизолон 1 мг/кг и 2 мг тавегила; в послеоперационном периоде в течение 3 суток внутривенно вводят реополиглюкин 5-6 мл/кг и 200 мг трентала в течение 60-90 мин; фраксипарина в дозе 0,3 мл подкожно в течение 7 суток; реамберина 1,5% - 5-6 мл/кг внутривенно 60-90 мин в течение 3 суток.

Однако данный способ направлен лишь на профилактику тромбоэмболических осложнений в интраоперационном и раннем послеоперационном периоде. Нагрузка с применением преднизолона опасна для пациентов с гипертонической болезнью. Серьезная водная нагрузка не учитывает особенности пациентов с заболеваниями почек. Известные морфологические данные показывают, что в первые три дня при цементном эндопротезировании идет реакция легких в виде их отека и, если давать еще водную нагрузку, то неотвратимо вызывается гипоксия или более трагические последствия.

Известен способ предупреждения интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов с использованием костного цемента на основе метилметакрилата (патент РФ №2159089, МПК А61К 31/00, опубл. 20.11.2000 г.). Способ включает введение за 30 мин перед применением костного цемента внутримышечно эрисода в дозировке 0,06 мг/кг и внутривенно мафусола в дозировке 5,7 мл/кг с продолжительностью инфузии 30 - 40 мин. Эрисод является антиоксидантом (супероксиддисмутаза), оказывает антигипоксическое, противовоспалительное и антицитолитическое действие. Нормализует протекающие с участием свободных радикалов кислорода окислительные процессы и предупреждает разрушение биомембран клеток, связанное с активацией ПОЛ. Мафусол является солевым инфузионным раствором, основным фармакологически активным компонентом которого является натрия фумарат - антигипоксант, активирует адаптацию клетки к недостатку кислорода. Его действие обусловлено участием в реакциях обратимого окисления и восстановления в цикле Кребса. В процессе этих реакций происходит синтез АТФ в количестве, достаточном для поддержания функций клеток организма при гипоксии.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является патент Киргизстана (KG) №1967, C1, опубл. 31.07.2017 г., в котором описан способ снижения риска развития инфекционных и тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава введением антиоксиданта мексидола за 90 мин до начала операции в течение 30 мин и затем через 4 час после операции внутривенной инфузией (т.е. в инъекционной форме).

Однако данный способ профилактики направлен на ближайшие интраоперационные осложнения и не профилактирует возникающие осложнения уже через неделю после оперативного вмешательства. Синдром имплантации костного цемента профилактируется только как осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. В первые и третьи сутки максимум альтеративных изменений наблюдается со стороны дыхательной и сердечнососудистой систем, но на 7-е сутки активно проявляются нарушения почек и печени. Кроме того, предлагаемый способ профилактики требует дополнительного оборудования и времени для инфузионной терапии, что увеличивает время самой операции, а значит негативного воздействия операционного стресса на организм пациента.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение возможности профилактики соматических осложнений, возникающих у пациентов как со стороны дыхательной и сердечнососудистой системы в ближайший интраоперационный период, так и со стороны печени и почек в более удаленном периоде после оперативного вмешательства, а также упрощение способа и сокращения времени профилактики соматических осложнений за счет перорального способа введения препарата в организм и пролонгированного протекционного его действия.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов путем введения в организм пациента средства профилактики, обладающего антиоксидантной активностью, согласно изобретения, в качестве средства профилактики используют препарат Мексидол в инъекционной и таблетированной форме или Тиофан М в капсулированной форме. Препарат Мексидол для инъекций вводят за 1 день и 1 час до операции и на следующий день после операции внутривенно из расчета терапевтической дозы 2 мг/кг, затем осуществляют прием препарата Мексидол в таблетках перорально ежедневно - по 1 таблетке (1 таблетка 125 мг) утром и вечером на протяжении 1 месяца. Препарат Тиофан М в капсулах принимают за 1 день и 1 час до и на следующий день после операции один раз в день перорально из расчета одной терапевтической дозы 300 мг, затем прием препарата осуществляют перорально по 3 капсулы (1 капсула 200 мг) один раз в день на протяжении 1 месяца.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) - антиоксидант, ноотроп, антигипоксант, транквилизатор одновременно. Кроме того, медикамент обладает противосудорожным, противопаркинсоническим, антистрессовым и вегетотропным свойством.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в организме действует следующим образом:

подавляет вредоносное действие свободных радикалов, активизирует супероксидисмутазу;

увеличивает концентрацию полярных субстанций липидов, замедляет их перекисное окисление;

активизирует энергетическую способность митохондрий, за счет чего усиливаются обменные процессы в клетках;

препятствует агрегации тромбоцитов;

положительно влияет на мембранные свойства, оказывает стабилизирующее действие на мембраны;

нормализует передачу импульсов в нервной ткани;

положительно воздействует на липидный обмен: уровень общего холестерина и ЛПНП уменьшает, а ЛПВП повышает.

Тиофан М (сульфан), химическая формула: бис-[(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропил]сульфид - это высокоэффективный полифункциональный антиоксидант, принадлежащий одновременно к классам фенольных и серосодержащих органических соединений (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BE%D1%84%D0%B0%D0%BD). Один из способов его получения описан в авторском свидетельстве СССР №1622369, опубл. 23.01.1991 г.

Форма выпуска. Капсулы, содержащие по 0,1 г. (100 мг.) и 0,2 г. (200 мг) тиофана М.

Антирадикальная активность связана с тем, что

- тиофан содержит алифатический атом серы с выраженной противоперекисной активностью;

- наличие в параположении алкильного заместителя позволяет молекуле тиофана обрывать большее число цепей окисления коэффициент ингибирования f=3,7-3,8; величина скорости тиофана 2,3×10⁴ М^-1с^-1.

- тиофан является бифункциональным антиоксидантом, не только инактивирует свободные радикалы (антирадикальная активность), но и уменьшает скорость их образования в реакциях разветвления цепей.

- тиофан обладает выраженным внутренним синергизмом, вследствие чего по суммарной антиоксидантной активности он в 1,4-1,7 раза превосходит токоферол.

Механизм возникновения внутреннего синергизма у серосодержащих фенольных антиоксидантов до настоящего времени не выяснен окончательно. Вероятно, что в случае с Тиофаном-М синергизм проявляется в следствии благоприятного пространственного взаиморасположения его фенольных и сульфидных ферментов. В результате этого гидропероксиды и хинолидный пероксид, быстро инактивируются сульфидным ферментом с образованием соответственно спиртов и эфиров и таким образом предотвращается возможность разветвления цепей окисления.

Тиофан нетоксичен, не обладает кумулятивными и аллергизирующими свойствами. Взаимодействие тиофана с липопротеидами низкой плотности предупреждает ишемию, тромбозы и эмболии. Тиофан улучшает реологические свойства крови, предупреждает повышение ее вязкости. Он обладает антитоксическими и противовоспалительными свойствами. Защитная функция воспаления требует включения механизмов микробицидного, фунгицидного и цитотоксического действия, что сопровождается выделением токсических соединений. Тиофан уменьшает, а в некоторых случаях нейтрализует, воздействие патогенных факторов.

Препарат применяется для профилактики и лечения многих заболеваний, в том числе предупреждает возникновение и развитие острых и хронических воспалительных процессов, стимулирует иммунитет:

• нормализуют активность регулирующих систем;

• повышают устойчивость организма к неблагоприятным факторам внешней среды, являются адаптогеном;

• улучшают иммунную систему;

• повышают детоксикационную активность печени;

• способствуют активации гуморального иммунитета;

• нормализуют важнейшие показатели крови;

• проявляют гепатопротекторные и противовоспалительные свойства.

Пример 1. Способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов с использованием Мексидола.

Препарат Мексидол для инъекций вводят за 1 день и 1 час до операции и на следующий день после операции внутривенно из расчета терапевтической дозы 2 мг/кг, затем осуществляют прием препарата Мексидол в таблетках перорально ежедневно - по 1 таблетке (1 таблетка 125 мг) утром и вечером на протяжении 1 месяца.

Пример 2. Способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов с использованием Тиофана М.

Препарат Тиофан М в капсулах принимают за 1 день и 1 час до и на следующий день после операции один раз в день перорально из расчета одной терапевтической дозы 300 мг, затем прием препарата осуществляют перорально - по 3 капсулы (1 капсула 200 мг) один раз в день на протяжении 1 месяца.

Для определения эффективности профилактического действия выполнено клиническое исследование эффективности применения препаратов Мексидола, Токоферола и Тиофана-М. Пациенты были разделены на группы: 1 группа (контрольная), без применения препаратов (50 человек) - ведение пациента осуществлялось по стандартной методике; 2 группа (64 человека) с применением Токоферола - по 1 капсуле 3 раза в день за день до операции и после на протяжении 1 месяца; 3 группа (43 человека) с применением Мексидола - за день и 1 час до и на следующий день после операции внутривенно вводился раствор Мексидола из расчета терапевтической дозы 2 м г/кг, затем прием препарата пациентом осуществлялся перорально - no 1 таблетке утром и вечером на протяжении 1 месяца. 4 группа (25 человек) применялся препарат Тиофан-М. Препарат применялся за день и 1 час до и на следующий день после операции один раз в день перорально из расчета дозы 300 мг, затем прием препарата пациентом осуществлялся перорально - по 3 капсулы один раз в день на протяжении 1 месяца.

Наиболее быстрый и точный показатель крови, который может сигнализировать о начале воспалительных процессов, разрушении костной ткани в организме человека - это СРБ, или исследование на С-реактивный белок (норма <5 мг/л). Уровень белка в анализе крови напрямую зависит от степени запущенности заболевания. Наиболее высокая концентрация белка говорит о том, что в организме есть инфекция, бактериального или паразитарного происхождения, или же об опухоли, травме, некротическом процессе. Наблюдать резкий скачок уровня С-реактивного белка можно при травме тканей, когда через 6 часов после получения повреждения, его уровень повышается, а через 12 часов возрастает в несколько раз.

Фибриноген также является одним из факторов крови, известных под названием «ревматические пробы» (норма 2-4 г/л). Уровни фибриногена и других ревматических факторов резко возрастают в крови при воспалении или повреждении ткани. Уровень фибриногена в крови повышается при острых воспалительных заболеваниях, а также при некрозе тканей. Фибриноген является белком острой фазы воспаления. Это значит, что концентрация фибриногена может резко возрастать при любом состоянии, вызванном воспалительными процессами или повреждениями тканей. Его уровень напрямую влияет на повышение или понижение показателей СОЭ. Динамика показателей фибриногена в течение всего периода наблюдения в случае благоприятного периоперационного периода во всех группах наблюдения находится в пределах допустимых значений нормы. Поэтому, любое отклонений от нормы в послеоперационном периоде должно настораживать врача и требовать проведения коррекции в лечении пациента.

Отклонения уровня мочевой кислоты в крови могут быть обусловлены относительно безобидными факторами, и даже суточными колебаниями (по вечерам ее концентрация возрастает) (норма для женщин составляет 150-350 ммоль/л, для мужчин - 210-420 ммоль/л). Уровень мочевины в крови снижается при многих заболеваниях печени. Это происходит из-за неспособности поврежденных клеток печени синтезировать мочевину, что, в свою очередь, ведет к повышению концентрации аммиака в крови и развитию печеночной энцефалопатии.

Почечная недостаточность проявляется при утрате клубочка способности фильтровать через себя метаболиты крови. Это может произойти внезапно (острая почечная недостаточность) в ответ на заболевание, введение лекарств, ядов, повреждение. Иногда это следствие хронических заболеваний почек (пиелонефрита, гломерулонефрита, амилоидоза, опухоли почек и др.) и других органов (диабета, гипертонической болезни и др.). Уровень мочевины следует трактовать неотрывно от показателей креатинина.

Креатинин - это один из метаболитов биохимических реакций аминокислотно-белкового обмена в организме. Образование этого соединения происходит постоянно и связано с обменными процессами в мышечной ткани. Поэтому существуют максимальные и минимальные границы нормы креатинина, которые учитывают все эти моменты и говорят о нормальном функционировании органов (норма для женщин составляет 53-97 мкмоль/л, для мужчин - 62-115 мкмоль/л).

Нормой показателя СОЭ считаются значения для женщин до 25 мм/ч, для мужчин - до 10 мм/ч.

Лейкоциты - клетки отвечающие за иммунную защиту организма. Каждый тип клеток лейкоцитарного ряда несет свою функцию. Нейтрофилы - уничтожают бактериальную инфекцию, обнаруженную в крови. Лимфоциты отвечают за иммунную память. Моноциты - поглощают чужеродные агенты, попавшие в кровь. Эозинофилы «отвечают» за борьбу с аллергенами. Существует еще множество функций «белой» крови. Норма лейкоцитов зависит от возраста людей - у детей иммунных клеток больше, чем у взрослых. Лейкоцитарный состав здорового человека выглядит следующим образом:

Нейтрофилы - 55% (из них сегментоядерных 47-72%, палочкоядерных - 1-6%);

Лимфоциты - 35%;

Моноциты - 5%;

Эозинофилы - 2,5%;

Базофилы - 0,5-1%.

В течение первых часов после операции наблюдается повышенное содержание лимфоцитов крови во всех группах наблюдения. В течение первых суток выявлено резкое падение количества лимфоцитов, как ответ на хирургическую агрессию. Наблюдаемый в первый послеоперационный месяц лимфоцитарный «провал» восстанавливается на следующий период наблюдения и достигает дооперационных показателей к 3-4 месяцам. Таким образом, закономерные изменения в динамике показателей острофазовых белков и внимательного изучения результатов общеклинического анализа могут служить основой наблюдения за восстановительным лечением в послеоперационном периоде, а также своевременно сигнализировать о возможных осложнения и адекватности лечебного процесса.

Анализ таблиц 1-8 показывает, что при изучении динамики СРБ отмечается значительная положительная реакция при применении Мексидола и Тиофана-М (показатели практически одинаковые 32±3,7 в первые сутки и резкое снижение значений на 7-е сутки 20,3±7,6 которые остаются в данных пределах в течение 2-х месяцев).

Динамика мочевой кислоты - отмечается значительное протективное действие исследуемых препаратов в первую неделю показатели значительно ниже, чем в группах сравнения Тиофан-М 426,4±12,2 и Мексидол - 459,2±4,6. Затем наблюдается увеличение значений во всех группах, но уже к концу 2-го месяца в группе с применением Тиофана-М значения достигают 433,7±4,8 и при использовании Мексидола - 469,6±2,13. К норме показатели возвращаются в группе с применением Тиофана-М к концу 5-го месяца, в группе с применением Мексидола к 6-му, в остальных группах лишь к концу года.

Изучая динамику показателей мочевины, выявили, что уровень мочевины остается в пределах нормы лишь в первые сутки. Исключение составили результаты у пациентов группы с применением Мексидола, которые на протяжении всего периода наблюдения остаются в пределах нормы. В остальных группах идет нарастание уровня мочевины от третьих к 7-м суткам. Максимальные показатели в этот период имеет группа с цементным эндопротезированием (22,3±0,44 ммоль/л). Плато максимальных значений держится до 2-х месяцев, кроме группы с применением Тиофана-М, который приближается к нормальным показателям к концу месяца.

Показатели значений креатинина выявляют, что результаты изучения всех групп на протяжении всего периода наблюдений находятся в пределах установленной нормы.

Лейкоцитоз возникает с первых суток наблюдения. Максимальные показатели во всех группах определяются на 3-й сутки. К 5-м суткам происходит значительное снижение уровня лейкоцитоза, но в пределах нормы остается только группа с применением Тиофана-М. Результаты исследования лейкоцитов постепенно приходят в норму лишь ко второму месяцу наблюдения. В тот же период имеется лимфоцитарный провал - нет клеточного иммунитета. Наблюдаемый в первый послеоперационный месяц лимфоцитарный «провал» восстанавливается на следующий период наблюдения и достигает дооперационных показателей к 3-4 месяцам, за исключением группы с применением Тиофана-М, показатели которого приходят к норме уже к концу 2-го месяца.

Таким образом, анализ выше приведенных исследований подтверждает достижение заявляемого технического результата, заключающегося в обеспечении возможности профилактики соматических осложнений, возникающих у пациентов как со стороны дыхательной и сердечнососудистой системы в ближайший интраоперационный период, так и со стороны печени и почек в более удаленном периоде после оперативного вмешательства. Упрощение заявляемого способа и сокращения времени профилактики соматических осложнений обеспечивается за счет перорального способа введения препарата в организм и пролонгированного протекционного его действия.

Изобретение относится к травматологии и ортопедии. Предложен способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов. Способ включает введение пациенту средства профилактики, обладающего антиоксидантной активностью: Мексидола в инъекционной и таблетированной форме или Тиофана М в капсулах, причем препарат Мексидол для инъекций вводят за 1 день и 1 час до операции и на следующий день после операции внутривенно из расчета терапевтической дозы 2 мг/кг, затем осуществляют прием препарата Мексидол в таблетках перорально ежедневно - по 1 таблетке (1 таблетка 125 мг) утром и вечером на протяжении 1 месяца. Препарат Тиофан М в капсулах принимают за 1 день и 1 час до и на следующий день после операции один раз в день перорально из расчета одной терапевтической дозы 300 мг, затем прием препарата осуществляют перорально - по 3 капсулы (1 капсула 200 мг) один раз в день на протяжении 1 месяца. Технический результат: обеспечена профилактика соматических осложнений у пациентов со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы в ближайший интраоперационный период, а со стороны печени и почек - в более удаленном периоде после оперативного вмешательства, сокращено время профилактики соматических осложнений. Способ может найти применение при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей с цементной фиксацией компонентов эндопротеза. 8 табл.

Способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов путем введения в организм пациента средства профилактики, обладающего антиоксидантной активностью, отличающийся тем, что в качестве средства профилактики, обладающего антиоксидантной активностью используют препарат Мексидол в инъекционной и таблетированной форме или Тиофан М в капсулах, причем препарат Мексидол для инъекций вводят за 1 день и 1 час до операции и на следующий день после операции внутривенно из расчета терапевтической дозы 2 мг/кг, затем осуществляют прием препарата Мексидол в таблетках перорально ежедневно - по 1 таблетке (1 таблетка 125 мг) утром и вечером на протяжении 1 месяца, а препарат Тиофан М в капсулах принимают за 1 день и 1 час до и на следующий день после операции один раз в день перорально из расчета одной терапевтической дозы 300 мг, затем прием препарата осуществляют перорально - по 3 капсулы (1 капсула 200 мг) один раз в день на протяжении 1 месяца.