ФЛАВАНО-ЛИГНАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ Российский патент 2000 года по МПК A61K35/78 A61K9/14 A61P1/16 A61K35/78 A61K47/32 

Описание патента на изобретение RU2157225C2

Изобретение касается способа получения флавано-лигнановых композиций с улучшенными, в сравнении с чистыми флавано-лигнанами, высвобождением и всасываемостью композиций, получаемых этим способом, и содержащих их лекарств для применения в лечении и профилактике заболеваний печени.

Получаемый из расторопши пятнистой (Silybum Mariаnum, Compositae) силимарин известен давно. Способ получения полигидроксифенилхроманов (силимарин I-IV) и лекарственные средства, содержащие их, описаны в DE-C3-1923082.

Из этого патентного описания известно также, что силимарин составляет от 80 до 85 мольных процентов действующего начала в качестве рыночного продукта. Силимарин представляет собой смесь из силибинина, изосилибина, силидианина и силикристина, причем речь идет о молекулярной смеси изомеров с одинаковой общей формулой (C25H22O10). Силибинин, изосилибин, силидианин и силикристин относятся к группе флаванолигнанов, в которых таксофилин связан с конифериловым спиртом.

Из DE-C2-2914330 известны способ получения чистого силимарина (силимарин I-IV), полученный по этому способу силимарин (I-IV) с, по меньшей мере, 90%-ной чистотой, и его применение для лечения заболеваний печени.

Далее, из De-C2-3537656 известны способ получения силибинина, свободного от изосилибина, а также силибининсодержащие лекарственные средства.

Известно, что флавано-лигнаны, как правило, нерастворимы или минимально растворимы в воде. Вследствие этой их нерастворимости или слабой растворимости скорость высвобождения этих соединений и, следовательно, также их биологическая доступность и их всасываемость в организме человека или млекопитающего, которым вводят их, неудовлетворительны.

В прошлом поэтому делались попытка добиться молекулярного изменения флавано-лигнанов путем обработки или взаимодействия их с подходящими химическими агентами и перевести их таким образом в производные с улучшенной водорастворимостью и повышенной скоростью высвобождения. К производным, образованным таким образом, относятся, например, аддукты, между прочим, с циклодекстрином, как-то: силибинин- β - (CD = циклодекстрин); комплексные соединения, например, с фосфатидилхолином или с определенными аминосахарами; сложные эфиры, в частности с дикарбоновыми кислотами, а также соединения включения. Недостатком таких производных является то, что рассматриваемый в отдельном случае флавано-лигнан связан с химическим соединением, которое может физиологически действовать как чужеродное вещество и вызывать возможно нежелательные побочные реакции или ухудшать активность флавано-лигнина. При получении аддуктов, комплексов или производных открывается, например, в щелочной среде, γ -пироновое кольцо флавановой части. У названных производных существует, кроме того, опасность, что при переработке модифицированного упомянутым образом или, соответственно, дериватизированного флавано-лигнана последний хотя и будет всасываться лучше, но, однако, вызовет действие, которое существенно отличается от желаемого и ожидаемого от флавано-лигнана действия.

Задача изобретения состоит в том, чтобы создать флавано-лигнановые композиции, не имеющие связей флавано-лигнана с посторонними соединениями и обладающие весьма высокой скоростью высвобождения, благодаря чему обеспечивается достаточная биодоступность и хорошая всасываемость организмом индивидуума, которому они введены, после их введения. Эти флавано-лигнановые композиции должны оказывать желаемое и ожидаемое действие соответствующих флавано-лигнанов и не проявлять никаких нежелательных побочных действий, обусловленных связыванием с посторонними соединениями, т.е. с агентами, применяемыми при вышеописанной дериватизации, или изменения их специфической активности или их спектра действия.

Поставленная задача решается посредством способа, отличающегося тем, что а) получают водоспиртовой раствор фармацевтически приемлемых веществ-носителей и смачивателей, суспендируют в этом растворе флавано-лигнан и полученную смесь нагревают до температуры кипения для получения прозрачного раствора или б) флавано-лигнан и смачиватель суспендируют в спирте, полученную суспензию нагревают при перемешивании до образования прозрачного раствора, последний смешивают с водным раствором фармацевтически приемлемых веществ-носителей и полученную смесь нагревают при перемешивании до тех пор, пока раствор не станет прозрачным, и что затем полученный по а) или б) прозрачный раствор концентрируют для образования сопреципитата, фильтруют и полученный сопреципитат сушат под вакуумом.

Особенно предпочтительно получение флавано-лигнановых композиций, в которых флавано-лигнан является силимарином или силибинином, в частности порошкообразным силимарин-сопреципитатом и/или порошкообразным силибинин-сопреципитатом.

Предпочтительно применяемые фармацевтически приемлемые вещества-носители - это растворимые в воде производные сахара, как-то: моно- и дисахариды, полиглюкоза, полимальтоза, сахарные спирты и/или целлюлозы и их смеси. Из моно- и дисахаридов особенно предпочтительны: декстроза, фруктоза, галактоза, глюкоза, манноза, мальтоза, сахароза, ксилоза, маннит, сорбит. Из целлюлоз предпочтительны: гидроксиэтилкрахмал, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал. Выбранные доли этой группы составляют от 2 до 80%, предпочтительно от 5 до 20% (считая на применяемые твердые вещества в конечном продукте, включая действующее начало). Предпочтительные вещества-носители применяют вместе с фармацевтическими смачивателями и фармацевтическими носителями для дисперсных систем.

Предпочтительными фармацевтическими смачивателями являются полиоксиэтиленовые производные сложных сорбитановых эфиров, как-то: полисорбатов 20, 40, 60 и 80, в частности полисорбата 80, а также сорбитановых эфиров жирных кислот, как-то сорбитан-лаурата, -олеата, -пальмитата и -сесквиолеата. Выбранные доли их составляют от 0,1 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 2%.

Предпочтительными фармацевтическими носителями для дисперсных систем являются линейные полимеры 1-винил-2-пирролидона, в частности поли/(2-оксо-1-пирролидинил)этилен/, называемый также поливидоном. Выбранные доли составляют от 5 до 90%, предпочтительно от 20 до 50%.

По варианту а) получения фармацевтически приемлемые вещества-носители, фармацевтические смачиватели и фармацевтические носители для дисперсных систем растворяют в указанном соотношении в спирт/воде и в этом растворе суспендируют флавано-лигнан, причем суспензию нагревают до температуры кипения с получением прозрачного раствора. Соответственно - как описано выше - проводят вариант б) получения. Затем образуется сопреципитат в результате концентрирования, который отфильтровывают и сушат в вакууме.

При получении капсул из готового продукта добавляют скользящие вещества, например, стеарат магния; применяемые доли составляют от 0,3 до 2%, предпочтительно от 0,4 до 0,8% на готовый продукт.

Получаемые по вышеописанному способу композиции в форме сопреципитата отличаются, в сравнении с композициями чистых активных веществ, значительно более высокими скоростями высвобождения и тем самым существенно улучшенной биодоступностью. Композиции прекрасно всасываются в организме индивидуума, которому они введены, и проявляют желаемое и ожидаемое от рассматриваемого флавано-лигнана фармацевтическое действие. Они поэтому находят применение в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний печени или для профилактики поражений печени.

Примеры получения.

Получение сопреципитата силимарина
A) Получение силимарина (силимарин I-IV)
Силимарин получали по способу, описанному в DE-C3-1923082, на который здесь делается ссылка. Полученный при этом продукт подвергали переработке по способу согласно DE-C2-2914330, на который здесь делается ссылка, получая силимарин (силимарин I-IV) с чистотой не менее 90%.

B) Получение базового раствора
2,63 кг маннита
1,06 кг натрийкарбоксиметилкрахмала
0,415 кг полисорбата 80
12,895 кг поливидона
626 л этанола (0,8)
Маннит, натрийкарбоксиметилкрахмал, полисорбат 80 и поливидон растворяют при перемешивании и нагревании в этаноле. Доведение плотности этанола до заданной величины производилось чистой водой.

C) Получение и обработка питающего раствора
1. Приготовление раствора
В базовый раствор, приготовленный, как указано в разделе B, дозировали 18 кг силимарина (в расчете на сухое вещество), полученного, как указано в разделе A. Полученную смесь нагревали до температуры кипения для получения прозрачного раствора. Прозрачный раствор фильтровали через слои фильтра K 100 и собирали в приемник для концентрирования. Питающий раствор хранили при температуре выше 45oC.

2. Концентрирование
Питающий раствор сгущали под вакуумом в течение 50 минут в испарительной установке при максимальной температуре 60oC до 1/10 объема.

3. Сушка
Концентрированный материал сушили в вакуумном сушильном шкафу при 70oC и 1 мбар до остаточной влажности менее 7%.

4. Размол
Высушенный материал тонко размалывали (Заданный остаток на сите > 40 мкм должен быть менее 1%).

5. Дополнительная сушка
Дополнительную сушку проводили в вакуумной сушильной установке при 1 мбар и 70oC, пока доля растворителя не снижалась ниже установленного лимита.

Полученный таким образом сопреципитат испытывали с целью определения скорости высвобождения ин-витро и определения биодоступности ин-витро, как описывается ниже.

Получение силибинин-сопреципитата
A) Получение силибинина, не содержащего изосилибин
Силибинин, не содержащий изосилибина, получали по способу, описанному в DE-C2-3537656, на которую здесь делается ссылка. Полученный при этом продукт содержит от 97 до 98,5% силибинина.

B) Получение базисных растворов I + II.

Базисный раствор I:
23,10 кг поливидона
и
2,316 кг лактозы
суспендировали в 375 л чистой воды, после чего суспензию при перемешивании и нагревании переводили в прозрачный раствор.

Базисный раствор II:
3,75 кг силибина (в пересчете на 100% силибинина)
и
0,75 кг полисорбата 80
суспендировали в 375 л этанола, после чего суспензию при нагревании и перемешивании переводили в прозрачный раствор.

C) Получение и обработка питающего раствора
1. Приготовление растворов
Базисные растворы I и II, описанные в разделе B, смешивали друг с другом, добавляя базисный раствор I при перемешивании в базисный раствор II. При этом следили за тем, чтобы получился прозрачный раствор, который фильтровали через слои фильтра K 100 и собирали в приемник для концентрирования. Питающий раствор хранили при температуре выше 45oC.

2. Концентрирование
Питающий раствор сгущали под вакуумом в течение 50 минут в испарительной установке при температуре максимально 60oC до 1/20 объема.

3. Сушка
Концентрированный материал сушили в вакуумном сушильном шкафу при 70oC и 1 мбар до остаточной влажности менее 7%.

4. Размол
Высушенный материал тонко размалывали (заданный остаток на сите > 40 мкм должен быть менее 1%).

5. Дополнительная сушка
Дополнительную сушку проводили в вакуумной сушильной установке при 1 мбар и 70oC, пока доля растворителя не снижалась ниже установленного лимита.

Полученный таким образом сопреципитат испытывали с целью определения скорости высвобождения ин-витро и определения биодоступности ин-витро, как будет описано ниже.

Определение скорости высвобождения и биодоступности силимарина, силимарин-сопреципитата, силибинина и силибинин-сопреципитата
Определение скорости высвобождения ин-витро проводилось посредством видоизмененного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии; биодоступность определялась ин-витро посредством клинических опытов, проводившихся на здоровых испытуемых.

Результаты опытов поясняются с помощью фиг. 1 и 2, на которых показано:
фиг. 1 - сравнение высвобождения силимарина с высвобождением силимарин-сопреципитата в зависимости от времени (мин) в наглядном изображении;
фиг. 2 - сравнение высвобождения силибинина с высвобождением силибинин-сопреципитата в зависимости от времени (мин), в наглядном изображении.

Определение скорости высвобождения силимарина, силимарин-сопреципитата, силибинина и силибинин-преципитата ин-витро.

Для определения процентного высвобождения силимарин-преципитата в сравнении с чистым силимарином оба вещества перемешивали в течение 60 минут в буферном растворе (pH 7,5) при 37oC в аппаратуре, снабженной лопастной мешалкой, и затем отцентрифугировали. Определение процентного высвобождения проводилось хроматографически посредством новоразработанного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

На фиг. 3 отчетливо видно, что процентное высвобождение силимарин-сопреципитата значительно выше, чем в случае силимарина в форме чистого активного вещества. Оно составляет у силимарина в форме чистого активного вещества в 140-миллиграммовых капсулах приблизительно 30% при области рассеяния, показанной темной штриховкой, менее 10%, в то время как процентное высвобождение у силимарин-сопреципитата составляет приблизительно 95% при области рассеяния около 10%. Эти результаты находят подтверждение также в профилях высвобождения силимарина и силимарин-сопреципитата в зависимости от времени на фигуре 1.

Фиг. 2 показывает профили высвобождения силибинина и силибинин-сопреципитата в зависимости от времени. При этом на абсциссе указано время в минутах, а на ординате - высвобождение в процентах. Проведение опыта соответственно описанному в связи с определением процентного высвобождения силимарина и силимарин-сопреципитата. Из этой фигуры видно, что процентное высвобождение силибинин-сопреципитата превосходит таковое у силибинина в виде чистого активного вещества в несколько раз. Построенная по результатам трех серий замеров кривая (A), показывающая высвобождение силибинин-сопреципитата, лежит - после крутого подъема в течение первых пяти минут - выше 90%-ной отметки. Напротив, также полученная из трех замеров кривая (B), показывающая высвобождение чистого активного вещества силибинина, лежит ниже 10%-ной отметки, причем скорость высвобождения силибинина через 30 минут лежит ниже 5%.

Определение биологической доступности силибинина и силибинин-сопреципитата ин-виво
Клинические опыты, в отличие от прежних исследований, проводившихся с лицами, страдающими заболеваниями печени, например, с пациентами с удаленным желчным пузырем, имеющими желчный дренаж T, или с пациентами с внегепатическими заболеваниями, проводились на произвольно выбранных здоровых добровольцах, согласившихся быть испытуемыми.

В описываемых ниже исследованиях были отобраны шесть здоровых испытуемых мужского пола. Им давали натощак разовые дозы по 102, 153, 203 и 204 мг силибина. Испытуемые были госпитализированы, а именно с вечера перед назначением лекарства и до 50 часов после дачи лекарства. Испытуемые получили во время исследования стандартную пищу и напитки. Кроме того, их обязывали воздерживаться во время исследования, включая 24 часа перед назначением лекарства, от чрезмерных физических нагрузок и других занятий на открытом воздухе, а также от курения и от потребления ксантинсодержащих напитков, как-то: кофе, чай и шоколад.

Характеристика испытуемых и схема приема лекарства показаны в таблице 1.

Определение концентрации активного вещества в плазме и выделившегося количества в моче испытуемых проводилось специфическим методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Этот метод отличается, как уже упоминалось, существенно более низким, в сравнении с до сих пор известными, пределом обнаружения. Последний составляет у известных методов приблизительно 50 нг/мл в плазме, в то время как предел обнаружения у нового метода в 10 раз ниже.

Обобщение результатов испытаний
Клинические испытания и определение концентрации проводились, как описано выше, и обсуждаются в связи с таблицей. Результаты приведены в таблице 2, причем в этой таблице сопоставлена относительная биологическая доступность силибинина с таковой силибинин-сопреципитата. Относительная биологическая доступность дана в /нг• час/мл/.

Вредных воздействий не наблюдалось, из чего следует, что силибинин-сопреципитат, так же как и силибинин и силимарин, переносим и в больших дозах.

Похожие патенты RU2157225C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА СИЛИБИНИНА С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ СИЛИБИНИНА С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Умберто Валкави[It]
  • Винценцо Монтероссо[It]
  • Роберто Капони[It]
  • Энрико Бозоне[It]
  • Вильфрид Петер Вахтер[De]
  • Йожеф Сейтли[Hu]
RU2108109C1
Способ получения силибинина 1985
  • Рольф Мадаус
  • Клаус Герлер
  • Хартвиг Зоике
SU1456013A3
СИЛИБИНИНОВЫЙ КОМПОНЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА 2008
  • Ровати Лучио Клаудио
  • Д'Амато Массимо Мария
  • Менгс Ульрих
  • Поль Ральф-Торстен
  • Ференци Петер
RU2482844C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОФИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА НА ОСНОВЕ ФЛАВОНОЛИГНАНОВ И ФОСФОЛИПИДОВ 2006
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2310453C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПАТОЛОГИЙ ПЕЧЕНИ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2008
  • Луценко Сергей Викторович
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Кашникова Татьяна Владимировна
  • Друзь Екатерина Александровна
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2379046C1
НОВЫЙ ЭКСТРАКТ ЧЕРТОПОЛОХА МОЛОЧНОГО, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2008
  • Нагелль Астрид
  • Агирре Хайме Ксиоль
  • Проус Сантьяго Рулль
RU2489161C2
СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2005
  • Быков Валерий Алексеевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2283658C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЛИПОСОМНЫЙ ПРЕПАРАТ НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ 2005
  • Дигтярь Антон Васильевич
  • Луценко Елена Валерьевна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Фельдман Наталья Борисовна
RU2292898C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРСОДЕРЖАЩЕЙ КОМПОЗИЦИИ СИЛИБИНА 2019
  • Гукасова Надежда Вадимовна
  • Кузнецов Сергей Леонидович
  • Тубашева Ирина Анатольевна
  • Заварзина Василиса Витальевна
  • Алешин Сергей Валерьевич
  • Муравьева Анна Ивановна
  • Панова Дарья Сергеевна
  • Полтавец Юрий Игоревич
RU2716706C1
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СУЛЬФОРАФАН ИЛИ ПРЕДШЕСТВЕННИК СУЛЬФОРАФАНА И ЭКСТРАКТ ИЛИ ПОРОШОК МОЛОЧНОГО ЧЕРТОПОЛОХА 2013
  • Корнблатт Брайн
  • Корнблатт Грейс
  • Бжелянский Антон
  • Хендерсон Роберт В.
RU2785683C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 157 225 C2

Реферат патента 2000 года ФЛАВАНО-ЛИГНАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕЕ ОСНОВЕ

Флавано-лигнановая композиция получена в форме сопреципитата фармацевтически активного флавано-лигнана с фармацевтически приемлемыми веществами-носителями и смачивателями. Композиция содержит от 0,1 до 5 вес.% смачивателя, от 2 до 80 вес.% водорастворимого производного сахара или целлюлозы и от 5 до 90 вес.% поливинилпирролидона. Смачиватель выбирают из группы сорбитановых эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленовых производных сложных сорбитановых эфиров. В качестве фармацевтически активного флавано-лигнана используют силимарин или силибинин. Флавано-лигнановая композиция применяется для лечения и профилактики заболеваний печени. Композиция обладает улучшенными скоростью высвобождения, биодоступностью и всасываемостью по сравнению с чистыми флавано-лигнанами. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 157 225 C2

1. Флавано-лигнановая композиция для лечения и профилактики заболеваний печени в форме сопреципитата фармацевтически активного флавано-лигнана, содержащая от 0,1 до 5 вес.% смачивателя, выбранного из группы сорбитановых эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленовых производных сложных сорбитановых эфиров, от 2 до 80 вес.% водорастворимого производного сахара или целлюлозы и от 5 до 90 вес.% поливинилпирролидона. 2. Флавано-лигнановая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит силимарин-сопреципитат. 3. Флавано-лигнановая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит силибинин-сопреципитат. 4. Флавано-лигнановая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого производного сахара она содержит маннит или лактозу. 5. Флавано-лигнановая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого производного целлюлозы она содержит натрийкарбоксиметилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал или карбоксиметилцеллюлозу. 6. Флавано-лигнановая композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве смачивателя она содержит полисорбат 80. 7. Лекарственное средство для лечения и профилактики заболеваний печени, отличающийся тем, что оно в качестве активного вещества содержит флавано-лигнановую композицию в форме сопреципитата фармацевтически активного флавано-лигнана по п.1 в эффективном количестве.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2157225C2

DE 3537656 A1, 22.05.86
DE 2914330 A1, 30.10.80
МАШКОВСКИЙ М.Д
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЛЯ ФРАЧЕЙ
- М.: МЕДИЦИНА, 1986, ч
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Редукционный или предохранительный клапан с диафрагмой, нагруженной пружиной или грузом 1925
  • Горожанкин И.А.
SU516A1

RU 2 157 225 C2

Авторы

Вильфрид Вехтер

Хельга Цеске

Даты

2000-10-10Публикация

1996-01-17Подача