АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4412 A61P31/04 

Изобретение относится к области экспериментальной и клинической медицины.

Известны антибактериальные лекарственные средства - антибиотики: β-лактамные препараты (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины), аминогликозиды (канамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин), тетрациклины, сульфамидные препараты, производные фторхинолона (Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт. Клиническая фармакология, Москва, Медицина, 1991, том 1, с.364). Однако все они имеют побочные реакции: аллергии разного типа, лейкопения (цефалоспорины, сульфамидные препараты), нефротоксичность и ото-, вестибулотоксичность (аминогликозиды), нейротоксичность и подавление функций костного мозга, гемолитическая анемия (стрептомицин).

Известны противовоспалительные средства, в качестве которых используют гормональные препараты: глюкокортикостероиды - природные (кортизон, гидрокортизон, дезоксикортикостерон), синтетические аналоги (преднизолон, преднизон) (М. Д. Машковский. Лекарственные средства, Вильнюс, 1994, часть 1, с. 492). Однако применяемые препараты нарушают гормональный статус и вызывают ряд побочных эффектов, в том числе: угнетение функции коры надпочечников, нарушение синтеза белка, водно-электролитного обмена, остеопороз, гипергликемию, нарушение процессов регенерации, тромбообразование.

Известны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): салицилаты, ибупрофен, индометацин, бутадион, вольтарен (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, Вильнюс, 1994, часть 1, с. 163). Перечисленные препараты оказывают нормализующее влияние на процессы микроциркуляции, тормозят образование медиаторов воспаления, имеют иммуннодепрессивный эффект. НПВП особенно широко используются при лечении ревматоидного артрита. Однако эти препараты имеют широкий спектр противопоказаний: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенные поражения пищевода и кишечника, бронхиальная астма, заболевания печени и почек.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) является антиоксидантом, ингибитором свободно-радикальных процессов, обладающим антигипоксическим, стресспротективным, антиамнестическим, анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к экстремальным факторам и кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, нарушения мозгового кровообращения). Препарат применялся для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функции мозга, невротических расстройств.

Мексидол не применялся ранее в качестве антибактериального и противовоспалительного средства.

Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарственных средств, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действием при лечении заболеваний различной этиологии, в том числе гнойно-воспалительных и инфекционно-воспалительных процессов, не имеющих противопоказаний и позволяющих уменьшить побочные явления.

Сущность изобретения состоит в применении Мексидола (2- этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве антибактериального и противовоспалительного средства.

Применение Мексидола в качестве антибактериального и противовоспалительного средства позволяет получить следующий технический результат.

Препарат "Мексидол" позволяет расширить ассортимент лекарственных средств, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действием. Значительно расширяется область применения препарата при воспалительных процессах разной этиологии: перитонит, панкреатит, холецистит, гепатит, хронический бронхит, плеврит, пневмонии, туберкулез легких, ревматоидный артрит, тендовагинит, бурсит, гломерулонефрит, пиелонефрит, цистит, эндометрит, сальпингоофарит, остеомиелит, стоматит.

При этом Мексидол позволяет повысить эффективность антибактериальной и противовоспалительной терапии, т. к. обладает одновременно бактерицидной и противовоспалительной активностью и, стимулируя процессы детоксикации, повышает эффективность комплексной терапии, снимает необходимость включения дополнительной детоксикационной терапии (гемосорбция, плазмаферез, УФО-крови, лазерное облучение крови).

Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить дозы и количество вводимых в комплексе с ним фибринолитических и антибактериальных препаратов, что позволяет снизить частоту побочных явлений.

Сам препарат "Мексидол" практически не дает побочных явлений и не имеет противопоказаний, поэтому может применяться у контингента больных старше 70 лет, подростков, а также при тяжелой сопутствующей патологии (туберкулез, сахарный диабет и др.)
Применение препарата "Мексидол" имеет широкие перспективы, т.к. он обладает значительной противовоспалительной активностью, особенно выраженной при остром воспалении с доминирующей экссудативной фазой и деструктивными процессами, ингибируя процессы ПОЛ и протеолиза, а также положительно влияет на метаболизм углеводов, липидов, энергетический обмен, стимулируя процессы регенерации и репарации. Исключительно важными свойствами Мексидола являются его способности усиливать процессы детоксикации, улучшать реологические свойства крови, стимулировать звено гуморальной неспецифической защиты. Препарат, являясь синтетическим антиоксидантом, аналогом витамина В6, обладает мембраномодулирующим эффектом, может иметь широкое применение в целях метаболической коррекции механизмов регуляции обменных процессов. Все перечисленное дает основание рассматривать Мексидол как перспективный препарат для повышения как эффективности комплексной терапии воспалительных процессов, так и коррекции метаболических нарушений при различных заболеваниях (ожирение, церебральный и кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет).

Препарат хорошо сочетается с антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, производными нитрофурана, оксихинолина и оксихинолона, НПВП и гормональными противовоспалительными средствами, фибринолитическими и тромболитическими препаратами, а также средствами, влияющими на реологию крови.

Антибактериальные и противовоспалительные свойства Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) установлены авторами впервые.

Антибактериальное действие Мексидола достигается за счет прямого бактериостатического эффекта и стимуляции фагоцитоза. Противовоспалительное действие Мексидола достигается за счет сокращения деструктивной фазы воспаления и ингибирования свободно-радикального окисления мембран, за счет повышения функциональной активности микроциркуляторного русла, повышения дренажной функции тканей и активации фибринолиза, стимуляции детоксикации и репараторно-регенераторных процессов.

Применяют Мексидол в качестве антибактериального и противовоспалительного средства следующим образом.

В зависимости от этиологии заболевания и наличия воспалительных процессов и гнойно-воспалительных осложнений Мексидол вводят в организм внутривенно, в т.ч. капельно, и/или внутримышечно, и/или перорально. Доза вводимого препарата также зависит от заболевания, стадии и тяжести его течения. Так, например, при комплексном лечении гнойно-воспалительных процессов (острый деструктивный панкреатит, перитонит, бронхит, пиелонефрит, сальпингоофарит) применяют Мексидол по 200 мг 3 раза в сутки. При тяжелом течении заболевания препарат вводят внутривенно капельно. Предварительно разводят в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 40-60 капель в минуту. При более легком течении заболевания Мексидол вводят внутримышечно. Курс лечения 3-10 дней.

Возможно пероральное применение (капсулированная форма) при хронических воспалительных процессах: гепатите, панкреатите, бронхиальной астме, ревматоидном артрите, по 100 мг х 2 раза в день в течение 7-10 дней.

Клинические и экспериментальные исследования препарата "Мексидол" проводились в РМАПО на базе ГКБ им С.П. Боткина, а также в НИИ скорой помощи им. Склифосовского.

Бактерицидная активность Мексидола приведена в таблице 1.

Исследования проводились на 4 тест-культурах условно-патогенных бактерий, полученных из музея чистых культур микроорганизмов кафедры микробиологии МГУ.

Для получения газона тест-культур водная суспензия бактерий добавлялась к расплавленной и остуженной до 40-45^oC питательной среды следующего состава, г/л: пептон-5, дрожжевой экстракт-1, агар-15, вода дистиллированная, pH 7,0.

Культивировали 2 суток при 30^oC.

Применяли метод бумажных дисков, пропитанных исследуемыми веществами (диски помещали на поверхность газона тест-культуры), и метод лунок в агаре, в которые закапывали исследуемое вещество.

Об антимикробной активности веществ судили по диаметру зоны подавления роста тест-культур бактерий вокруг дисков и лунок.

Статистическую обработку результатов осуществляли по методу И.П.Ашмарина, А.Н. Воробьева (1962).

Результаты исследований.

Изучение бактерицидной активности показало, что применение модели "лунки" более подходит для изучения антимикробной активности Мексидола. Контролем служил физиологический раствор NaCl.

Исследуемые бактерии относятся к IV группе возбудителей инфекционных заболеваний (условно-патогенным), вызывающих следующие заболевания: Bacillus cereus-пищевой токсикоз, Staphylococcus aureus: пищевые токсикоинфекции, септицемия, пневмония.

Pseudomonas aerugenosa
Serratio marcescens } местные воспалительные реакции, сепсис.

Результаты исследований приведены в таблице по 2 методам: метод бумажных дисков (диски), метод лунок в агаре (лунки).

Изучение противовоспалительного действия
Модели острого воспаления
Модель коррагенинового отека лапы крысы по Winter et all.

Острый отек индуцировали введением 2% раствора Corragenan в 0,9% физиологического раствора субплетарно в заднюю правую лапу крысы. Мексидол наносили на левую и правую лапы крысы в течение 5 дней в количестве 0,2-0,3 мл.

Воспалительную реакцию оценивали онкометрически с помощью плетизмометра (Ugo Basile). Измерения правой лапы (в которую вводился коррагенин) и левой (интактной) лапы проводили через 1-4 часа после введения на максимум развития отека и высчитывали средний объем правой и левой лап, выраженный в процентах. Торможение воспалительной реакции оценивали по формуле.

Торможение отека (%)-100-A
Исследование проведено на 20 крысах.

Модель ватной сухой гранулемы у крыс по Ueeloy et all.

Ватный шарик весом 50 мг вшивался подкожно в область медиальной части спины крысы под нембуталовым наркозом. В течение 5 дней вводили 0,1-0,3 мл Мексидола одной группе крыс (10 штук), другой группе вводили 0,9% p-p NaCl. Длительность наблюдения - 8 дней. Через 8 дней от начала лечения животных забивали, гранулему извлекали, высушивали в течение 2 суток при 60^oC и взвешивали. Эффект препарата оценивался по разнице средней массы гранулемы у леченных и нелеченных животных (по 10 голов в каждой серии), выраженной в % (таблица 3).

Модель ПАФ-индуцированного оттека лапы крысы по Andersen.

До индукции отека в течение 5 дней парентерально или перорально вводился Мексидол в количестве 10, 50 и 150 мг в левую и правую лапы, и на 6 день вводили в заднюю правую лапу 0,1 мл адъюванта Фрейнда (Serra).

Воздействие Мексидола оценивалось по разницу прироста объемов правой и левой лап выраженной в процентах (таблица 4). Торможение воспалительной реакции оценивалось по формуле

Т. о. из результатов, представленных в таблице, видно, что Мексидол вызывает дозозависимое торможение как каррагенинового, так и ПАФ-индуцированного отека (острого воспаления), так и существенное торможение хронического процесса. Причем в случае каррагенинового отека противовоспалительный эффект Мексидола проявляется более интенсивно: ЕД 50 составляет 10 мг/кг массы животного, что соответствует противовоспалительной активности индометацина, выявленной на тех же моделях.

Исследования терапевтической эффективности Мексидола (лекарственная форма 5% p-p в ампулах) при экспериментальном перитоните, индуцированном введением микробной ассоциации 10³. Мексидол вводили ежедневно в 3-х инфузиях в концентрации 10 мг. Результаты эксперимента представлены в таблице 5.

Т. о. Мексидол оказывает выраженное терапевтическое действие, тормозит развитие перитонита у инфицированных животных при высокой плотности микробной культуры, увеличивает продолжительность жизни от 3 суток до 8 и более. Биохимические исследования крови показали способность Мексидола угнетать процессы перекисного окисления липидов, о чем свидетельствуют концентрации ДК и ОШ. Одновременно отмечалась нормализация активности Г-6-Ф ДГ, что свидетельствует об усилении пластического обмена и стабилизации глутатионовой системы, снижается уровень среднемолекулярных пептидов, что свидетельствует об усилении процессов детоксикации, а наблюдаемое повышение уровня α-токоферола - о мобилизации антиоксидантов из эндогенных депо.

Клинические примеры
Пример 1
Больной Т., 53 лет поступил в клинику с жалобами на острую опоясывающую боль в левом подреберье, рвоту.

Диагноз при поступлении: острый деструктивный панкреатит
УЗИ: Край печени на 3 см ниже реберной дуги, желчный пузырь 96х30 мм, стенка 3 мм, в просвете sludge. Холедох 8 мм в диаметре. Круглая связка 15 мм. Поджелудочная железа с неровным контуром, не увеличена, неоднородная, с зонами повышенной хогенности. По ходу сальниковой сумки инфильтрат, там же и под левой долей печени определяется выпот. Отмечается умеренная неоднородность тканей левого забрюшинного пространства (см. таблицы 5 и 6).

Заключение: Жировой панкреонекроз.

Лечение: Лапаротомия, холецистотомия с последующей санацией и дренированием брюшной полости.

Медикаментозная терапия: 5 фторур, геперин, контрикал, клафоран, зонтак, метроджил. Мексидол применятся внутривенно капельно по 100 мг 3 раза в день в течение 5 дней.

Заключение Проведение курса терапии Мексидолом позволило купировать воспалительный процесс, снизить эндогенную интоксикацию, нормализовать систему перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уменьшить АЛТ и ACT.

Пример 2
Больной С., 44 лет.

Поступил в клинику с жалобами на высокую температуру, острую боль в правой половине грудной клетке, усиливающуюся при вдохе, сухой кашель.

При осмотре cостояние средней тяжести. Больной астенического телосложения. Рост 178 см, вес 76 кг. Кожные покровы сухие, цианотичны. Гипертермия 39,7^oC.

При аускультации легких в правом легком определяются сухие рассеянные хрипы, крепитация (см. таблицу 7).

Анализ мочи - без патологии
Рентгенография грудной клетки при поступлении: в правом легком (в обеих проекциях) в области проекции 8 и 9 сегментов определяется воспалительная инфильтрация.

Диагноз: острая правосторонняя нижнедолевая крупозная пневмония.

Лечение: Больному назначен курс антибиотикотерапии (см. таблицу 8) - бензилпенициллин 400 мг внутримышечно каждые 6 часов в течение 4 дней.

Т. к. терапевтического эффекта не было, бензилпенициллин на 5 день был заменен на цефотаксим 2,0 г каждые 8 часов. Однако гипертермия сохранялась, рентгенологическая картина оставалась без изменений.

На 8 день от начала заболевания был назначен Мексидол в дозе 200 мг х 3 раза в день в течение 4 дней (вводился внутривенно капельно). На 3 день после начала приема Мексидола температура тела стала нормализовываться: колебания в течение дня 37,0-37,8^oC. Данные анализа крови показали положительный терапевтический эффект (см. таблицу). На рентгенограмме площадь инфильтрата значительно уменьшилась.

На 7 день от момента начала терапии Мексидолом стала возможной отмена антибиотикотерапии.

Больной был переведен на сульфадимезин 1,0 г трижды в день.

К 14 дню болезни температура, показатели крови нормализовались (см. таблицу).

Больной был выписан на 22 день в удовлетворительном состоянии.

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения состоит в применении Мексидола в качестве антибактериального средства. Новое средство позволяет повысить эффективность антибактериальной и противовоспалительной терапии, т.е. обладает одновременно бактерицидной и противовоспалительной активностью и, стимулируя процессы детоксикации, повышает эффективность комплексной терапии, снимает необходимость включения дополнительной детоксикационной терапии (гемосорбция, плазмаферез, УФО-крови, лазерное облучение крови). Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить дозы и количество вводимых в комплексе с ним антибактериальных, противовоспалительных и фибринолитических препаратов, что позволяет снизить частоту побочных явлений. 8 табл.

Применение Мексидола (2-этила-6-метила-3-оксипиридина сукцината) в качестве антимикробного средства.