СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4412 A61P5/48 

Изобретение относится к области экспериментальной и клинической медицины.

При многих патологических состояниях чувствительность организма к инсулину снижается. Так, это отмечается при различных инфекциях, острых и хронических воспалительных процессах, при ожоговых поражениях, шизофрении, болезнях крови, гипотирозе, тиротоксикозе, синдроме поликистозых яичников, ожирении, старении, сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, ВИЧ (Reaven G. М. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes - 1988. - Vol. 37 - P. 1595-1607; Reaven, G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease // Physiol-Rev. - 1995- Jul; 75(3): 473-86)
Инсулиновую резистентность (ИР) можно определить как состояние, при котором на физиологические концентрации инсулина отмечается снижение потребления глюкозы тканями. Недостаточное потребление глюкозы тканями ведет к стимуляции β-клеток и развитию компенсаторной гиперинсулинемии. Важнейшим патогенетическим звеном ИР является повышение уровня свободных жирных, которые способны снижать чувствительность к инсулину и активировать глюконеогенез (Boden G. 1998. Free fatty acids (FFA), a link between obesity and insulin resistance. Frontiers in Bioscience 3, 169-175). Определяющими показателями этого синдрома являются гипергликемия, гиперинсулинемия, дислипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение липопротеинов низкой плотности и понижение липопротеинов высокой плотности) (G. Boden Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM // Diabetes -1997. - Vol. 46-N. 1- P.3-9), артериальная гипертензия.

Известны препараты, корригирующие липидный обмен: статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (мевакор, правастатин, симвастатин), производные фибровой кислоты (клофибрат, фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил), никотиновая кислота и ее производные (эндурацин, аципимокс), анионообменные смолы (колестипол, холестирамин, пробукол) (Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт Клиническая фармакология. - М.: Медицина, 1991, т.2, с. 430-436). Все вышеперечисленные классы в большей или меньшей степени снижают уровень триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, повышая липопротеины высокой плотности. Однако эти препараты требуют постоянного применения, что может привести к существенным побочным эффектам: миозит, рабдомиолиз (фибраты), стойкое повышение трансаминаз АЛТ и АСТ, нарушение сна, судороги, парестезии (статины), расширение сосудов лица и верхней половины туловища, гипергликемию (никотиновая кислота), обстипация, диспепсия (анионообменные смолы) (Lipid metabolism disorders and coronary heart disease: primary prevention, diagnosis, and therapy guidelines for general practice // G. Assman (Ed.). 2.,enl. Ed. - Munchen: MMV-Medizin-Verl.,1993, p. 115-128).

Для коррекции инсулиновой резистентности применяют также бигуаниды (метформин) или тиозолидиндионовые производные (троглитазон, резулин), доза и кратность приема которых варьируют в зависимости от уровня гликемии (Saltiel A. L., Olefsky J. М. Thiazolidionediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes // Diabetes - 1996 - Vol.45 -N. 12-P. 1661- 1669)
Однако использование этих препаратов имеет ряд существенных недостатков. Бигуаниды имеют ограниченное применение при патологии почек, кроме того, они способны вызывать лактацидоз. При длительном применении этих препаратов возникает снижение чувствительности к ним, что вызывает необходимость увеличения дозы (не всегда возможно) или перехода на инсулин. Хотя имеются данные об эффективности троглитазона (резулина) в коррекции инсулиновой резистентности при ожирении, сахарном диабете II типа, артериальной гипертонии, однако этот препарат еще не применялся у больных с хроническими и острыми воспалительными заболеваниями, острой хирургической патологией (хронический и острый деструктивный панкреатит, перитонит), еще не получены данные о длительном применении этого препарата, кроме того, препарат противопоказан при нарушениях функции печени (Nolan J.J., Ludvik В., Beerdsen Е. et al. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects, treated with troglitazone //N. Engl. J. Mec. -1994-331-P. 1188-1193).

Для коррекции инсулиновой резистентности при сахарном диабете 2 типа применяют инсулин короткого и продленного действия, причем дозы и кратность введения подбирают только под контролем уровня гликемии (Yki-Jarvinen H., Kaupi la M., Kujansuu Е. et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1992 - Vol.327 - P. 426-1433).

Однако применение инсулина для коррекции инсулиновой резистентности при сахарном диабете 2 типа имеет ряд недостатков: многократное в течение суток введение инсулина требует четко регламентированного режима питания и объема физических нагрузок; необходимость постоянного и частого контроля гликемии для адекватной инсулинотерапии; применение высоких доз инсулина на фоне уже имеющейся гиперинсулинемии патогенетически нецелесообразно, т.к. не дает возможности коррекция липидного обмена, а, следовательно, не может быть оптимальным способом снятия инсулинорезистентности. Повышение риска развития острой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) ставит под сомнение необходимость применения инсулина для коррекции ИР, особенно у больных преклонного возраста.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-эксипиридина сукцинат) является антигипоксантом, ингибитором свободно-радикальных процессов, обладает выраженными противовоспалительным и антибактериальным свойствами, антиамнестическим и анксиолитическим действием. Мексидол применялся для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функции мозга, невротических расстройств, при воспалительных процессах разной этиологии.

Мексидол не применялся ранее в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности, несмотря на низкую токсичность и широкий спектр фармакологической активности.

Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарственных средств, обладающих свойством коррекции инсулиновой резистентности, не имеющих противопоказаний и позволяющих снизить частоту побочных явлений.

Сущность изобретения состоит в применении Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности.

Применение Мексидола в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности позволяет получить следующий технический результат.

Препарат "Мексидол" позволяет расширить ассортимент лекарственных средств, обладающих свойствами коррекции инсулиновой резистентности. Значительно расширяется область применения препарата при различных инфекциях, шизофрении, болезнях крови, сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, острых и хронических воспалительных процессах, ожирении.

При этом Мексидол позволяют повысить эффективность гипогликемических и гиполипидемических препаратов, т. к. обладает прямым действием на углеводно-липидный обмен.

Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить количество вводимых в комплексе с ним антибактериальных, противовоспалительных, фибринолитических, анксиолитических, сахароснижающих препаратов, а также средств, корригирующих липидный обмен, что позволяет снизить частоту побочных реакций.

Мексидол практически не дает побочных явлений, поэтому может применяться больными старше 70 лет и подростками.

Применение препарата "Мексидол" имеет широкие перспективы, т.к. он обладает значительно выраженной способностью коррекции нарушений липидного обмена как основного патогенетического звена инсулиновой резистентности. Мексидол через воздействие на систему сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования может стимулировать прямое окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, стабилизируя глутатион-глутатионредуктазную систему, а также активировать метаболические процессы в эндоплазматическом ретикулуме, способствующие нормализации обмена жирных кислот, фосфолипидов, простагландинов. Важными свойствами Мексидола являются его способности усиливать процессы детоксикации, улучшать реологические свойства крови, стимулировать звено гуморальной неспецифической защиты, оказывать противовоспалительный и бактерицидный эффекты. Все перечисленное дает основание рассматривать Мексидол как перспективный препарат для коррекции метаболических нарушений (в том числе и инсулиновой резистентности) при различных заболеваниях (ожирение, церебральный и кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет).

Препарат хорошо сочетается с гипогликемическими препаратами, гиполипидемическими, противовоспалительными средствами, фибринолитическими и тромболитическими препаратами, а также средствами, влияющими на реологию крови.

Возможность коррекции Мсксидолом инсулиновой резистентности установлена авторами впервые.

Действие Мексидола как средства, корригирующего инсулиновую резистентность, достигается за счет прямого эффекта на липидный метаболизм путем мобилизации липидов из жировых депо с последующим β-окислением жирных кислот. Это способствует снижению уровня свободных жирных кислот, нормализации соотношения атерогеных и антиатерогенных фракций липопротеинов (уменьшение липопротеинов низкой и очень низкой плотности и повышение липопротеинов высокой плотности), снижению концентраций триглицеридов и общего холестерина в крови. Кроме того, Мексидол повышает чувствительность тканей к действию инсулина путем стимулирования прямого окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, тем самым снижая глюкозотоксичность в отношении к транспортерам глюкозы (особенно GLUT4), инсулиновым рецепторам и ферментам.

Применяют Мексидол в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности следующим образом.

В зависимости от тяжести нарушений углеводного и липидного обменов Мексидол вводят в организм внутримышечно и/или перорально. Доза препарата зависит от заболевания, стадии и тяжести его течения. В среднем, мексидол вводят в дозе 100-200 мг ежедневно в течение 5-7 дней на курс лечения, который при необходимости повторяют через 2-4 месяца. Так, например, для коррекции инсулиновой резистентности при ожирении, гипотирозе Мексидол применяют по 100 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 3-5 дней. Возможно пероральное применение (капсулированная форма) при атеросклерозе коронарных артерий, сосудов мозга, при сахарном диабете 2 типа, по 100 мг 2 раза в день 5-7 дней.

Пример 1. Больная В., 65 лет.

Поступила с жалобами на сухость во рту, ноющие боли в ногах по ночам.

При осмотре: рост 163 см. Вес 84 кг, кожные покровы обычной окраски, сухие. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушены, акцент II-го тона над аортой. АД-150/80 мм.рт.ст. ЧСС - 68 уд/мин. Живот при пальпации безболезненный и мягкий во всех отделах, печень не увеличена. Поясничная область визуально не изменена, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон, дизурии нет.

Диагноз: Сахарный диабет 2-го типа, средней тяжести. Стадия декомпенсации. Ожирение II степени.

Клинические и лабораторных исследования:
(до лечения мексидолом)
Клинический анализ крови - без патологии
Клинический анализ мочи - без патологии
Биохимия крови: АЛТ- 45 МЕ/л, ACT - 27 МЕ/л, ЩФ - 106 МЕ/л, XC - 6,92 ммоль/л, ТГ - 3,88 ммоль/л, креатинин - 86 мкмоль/л, мочевина - 6,6 Гликемический профиль: 9⁰⁰ - 12,3, 12,0; 13⁰⁰ - 11,9, 11,8; 17⁰⁰ - 12,4, 12,5; 21⁰⁰ - 13,5, 12,7; 6⁰⁰ - 12,5, 11,2.

Проба Реберга: скорость клубочковой фильтрации - 69,8 мл/мин реабсорбция - 98%
Консультация невропатолога: диабетическая полинейропатия, дистальная форма, сенсорный тип.

Консультация окулиста: Диабетическая ретинопатия I-II стадии. Факопатия обоих глаз. Проводимая терапия: Диета N 8 (1800 ккал), глюренорм 0,3 по 2 таб. утром и вечером, энап 10 мг по 1 таб. утром, мазиндол 0,001 мг - по 1 т/сут, ацетилсалициловая кислота по 1/4 т утром.

Учитывая отсутствие эффекта от терапии сахаропонижающими препаратами, больной был предложен перевод на инсулинотерапию. В связи с отказом пациентки от инсулинотерапии, было решено назначить мексидол. Мексидол назначили внутримышечно в дозе 200 мг/сут в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием - по 100 мг в течение следующих 4-х дней (1000 мг на курс лечения). С целью оценки терапевтического эффекта мексидола были отменены мазиндол и ацетилсалициловая кислота. Пациентка по-прежнему принимала глюренорм 0,3 по 2 таб. утром и вечером, энап 10 мг по 1 таб. утром.

Эффективность проводимой терапии стала отмечаться на 5 день после окончания приема мексидола и выражалась в следующем:
Гликемический профиль:
на 5-й день - 9⁰⁰ - 7,2; 13⁰⁰ - 6,9; 17⁰⁰ - 6,7; 21⁰⁰ - 7,1; 6⁰⁰ - 8,1 (ммоль/л) Гликемический профиль на 10-й день после окончания приема мексидола: 9⁰⁰ - 6,4; 13⁰⁰ - 6,8; 17⁰⁰ - 7,4; 21⁰⁰ - 7,3; 6⁰⁰ - 7,0 (ммоль/л)
В связи с нормализацией гликемии решено уменьшить дозу глюренорма в 2 раза (по 1 т утром и вечером).

Гликемический профиль на 12-й день 9⁰⁰ - 6,7; 13⁰⁰ - 6,1; 17⁰⁰ - 6,4; 21⁰⁰ - 6,6; 6⁰⁰ - 7,5 (ммоль/л)
на 15-й день 9⁰⁰ - 5,7; 13⁰⁰ - 6,6; 17⁰⁰ - 6,2; 21⁰⁰ - 6,3; 6⁰⁰ - 7,1 (ммоль/л)
Биохимический анализ крови (см. табл. 1).

Осмотр офтальмолога:
Отрицательной динамики со стороны глазного дна при проведении контрольных наблюдений не выявлено.

Пациентка выписана из клиники с диагнозом: Сахарный диабет 2 типа, средней тяжести в состоянии компенсации. Диабетическая микроангиопатия: диабетическая ретинопатия I-II стадии. Диабетическая полинейропатия дистальная форма сенсорный тип. Алиментарное ожирение II степени.

Больной рекомендовано: диета с пониженным содержанием жиров животного происхождения и рафинированных углеводов (1800 ккал), предиан по 1 т утром и вечером; энап 10 мг по 1 таб. утром. Повторный курс мексидола предполагается провести через 2 месяца. Частота проведения курсов будет зависеть от состояния больной (оценка по уровню гликемии, липидному спектру и уровню ИРИ).

Пример 2. Больная М., 46 лет.

Поступила с жалобами на острую опоясывающую боль в левом подреберьи, рвоту.

При осмотре: рост 166 см. Вес 81 кг, кожные покровы бледные, сухие. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушены, акцент II-го тона над аортой. АД-160/85 мм.рт.ст. ЧСС - 90 уд/мин. Живот при пальпации болезненный напряжение мышц брюшной стенки во всех отделах, печень не увеличена. Поясничная область визуально не изменена, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон, дизурии нет.

Диагноз (интраоперационно): Острый геморрагический панкреонекроз. Ферментативный перитонит. Интоксикация, 2-х сторонний реактивный плеврит.

Клинические и лабораторные исследования:
(до лечения мексидолом)
Клинический анализ крови - гемоглобин -102, СОЭ 68, остальные показатели без патологии
Клинический анализ мочи - без патологии
Биохимия крови: АЛТ - 27 МЕ/л, АСТ - 11 МЕ/л, ЩФ - 84 МЕ/л, ХС - 6,88 ммоль/л, ТГ - 3,58 ммоль/л, креатинин - 102 мкмоль/л, α-амилаза крови - 907 г/час•л (N 25-80)
Гликемический профиль: 9⁰⁰ - 11,9; 13⁰⁰ - 12,4; 17⁰⁰ - 11,9; 21⁰⁰ - 12,8; 6⁰⁰ - 11,2.

УЗИ при поступлении: Печень - без патологии. Желчный пузырь 6,7х2,8 см, стенка утолщена просвет однороден. Холедох имеет изгиб, не расширен. Поджелудочная железа практически не визуализируется из-за пневматизированных петель кишечника, головка 33 мм, несколько неоднородна по структуре.

Лапароскопия при поступлении: В брюшной полости небольшое количество геморрагического выпота. Большой сальник инъецирован, отечен.

Заключение: острый жировой панкреонекроз.

Экстренная операция: Лапаротомия. Секвестрэктомия. Холецистостомия. Дренирование сальниковой сумки. Санация и дренирование сальниковой сумки. Поджелудочная железа: в области головки, тела и хвоста некротизированные ткани черного цвета, большое количество бляшек стеатонекроза.

Проводимая в послеоперационном периоде терапия:
Мексидол - 200 мг внутримышечно 2 раза в день в течение 4 дней, контрикал, актовегин, гентамицин, витаминотерапия (дозы стандартные)
Эффективность проводимой терапии стала отмечаться на 5 день приема мексидола и выражалась в следующем:
Гликемический профиль:
на 5-й день - 9⁰⁰ - 6,7; 13⁰⁰ - 7,7 17⁰⁰ - 6,2; 21⁰⁰ - 7,4; 6⁰⁰ - 7,1(ммоль/л)
Гликемический профиль на 10-й день после окончания приема мексидола: 9⁰⁰ - 6,1; 13⁰⁰ - 5,8; 17⁰⁰ - 6,0; 21⁰⁰ - 5,9; 6⁰⁰ - 5,4 (ммоль/л)
на 14-й день 9⁰⁰ - 4,6; 13⁰⁰ - 5,8; 17⁰⁰ - 4,5; 21⁰⁰ - 5,5; 6⁰⁰ - 4,7 (ммоль/л)
на 15-й день 9⁰⁰ - 4,3; 13⁰⁰ - 5,2; 17⁰⁰ - 5,0; 21⁰⁰ - 4,8; 6⁰⁰ - 4,0 (ммоль/л)
на 30-й день 9⁰⁰ - 4,3; 13⁰⁰ - 5,3; 17⁰⁰ - 4,4; 21⁰⁰ - 4,7; 6⁰⁰ - 4,5 (ммоль/л)
на 60-й день 9⁰⁰ - 3,6; 13⁰⁰ - 4,7; 17⁰⁰ - 4,2; 21⁰⁰ - 4,7; 6⁰⁰ - 4,0 (ммоль/л)
Биохимический анализ крови (см. табл. 2).

УЗИ на 14 день после операции: Поджелудочная железа визуализируется плохо, в области тела утолщена до 42 мм, умерено неоднородна. Сохраняется небольшое количество жидкости у селезенки и в плевральной полости.

УЗИ на 30 день после операции: Печень, желчный пузырь без изменений. Поджелудочная железа плохо визуализируется в области тела и хвоста. Свободная жидкость определяется только у селезенки, плевральная полость свободна.

УЗИ на 60 день после операции: Положительная динамика. Поджелудочная железа эхогенно неоднородна, 26х11х18 мм. Свободная жидкость не определяется. Изменений забрюшинного пространства не выявлено.

В связи со стабилизацией состояния, ликвидацией острого воспалительного процесса и связанной с ним инсулиновой резистентностью, больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения состоит в применении Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности. Мексидол позволяет повысить эффективность гипогликемических и гиполипидемических препаратов, т.к. обладает прямым действием на углеводно-липидный обмен. Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить количество вводимых в комплексе с ним антибактериальных, противовоспалительных, фибринолитических, анксиолитических, сахароснижающих препаратов, а также средств, корригирующих липидный обмен, что позволяет снизить частоту побочных реакций. 2 табл.

Применение Мексидола (2-этила-6-метила-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности.