ТАБЛЕТКИ ДИАЗОЛИНА, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА ВКЛЮЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИ С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИСТАМИННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/20 A61K31/407 A61K31/437 A61K47/40 A61P37/08 

Изобретение относится к области фармации, а именно к новым композициям известных лекарственных веществ, в частности к получению таблеток диазолина.

Известны таблетки диазолина, покрытые оболочкой, по 50 и 100 мг, выпускаемые украинским АО "Фармак", и драже диазолина по 50 и 100 мг, выпускаемые АО "Щелковский витаминный завод", ОАО "Акрихин" [Регистр лекарственных средств России. - М.: Инфармхим, 1993. - 1006 с.; Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис, 1997. - 1504 с.].

Установлено, что биологическая доступность диазолина в драже относительно перорально введенной субстанции составляет 28-30% [Назаров У.З., Тищенкова И. Ф., Холодов Л.Е., Хим.-фармац. журн., 25 (12), 11-13 (1991)]. При однократном приеме препарата фармакологический эффект наступает очень медленно, что связано с плохой растворимостью диазолина в воде. Следует отметить, что при проведении теста "Растворение" за 45 мин из драже высвобождается менее 75% диазолина, что не соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI издания [Государственная Фармакопея СССР XI. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - С. 156.].

При приеме внутрь драже диазолина оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что вызывает неприятные ощущения у больных после приема препарата.

Целью изобретения является получение таблеток диазолина, обладающих высокой биологической доступностью и меньшим раздражающим действием.

Поставленная цель достигается приготовлением таблеток диазолина на основе комплекса включения препарата с β- циклодекстрином. Известно, что β-циклодекстрин может образовывать с лекарственными веществами "комплексы включения", в результате чего происходит улучшение их биофармацевтических свойств, что создает возможность снизить дозы препаратов и степень повреждающего воздействия.

Образование комплексов включения сопровождается следующими процессами: улучшаются растворимость и биологическая доступность, стабилизируются процессы гидролиза, окисления, дегидратации, улучшаются органолептические свойства, предотвращается гидролиз и др. [Штейман А.А., Журн. ВХУ им. Д.И.Менделеева, 5, 514-519 (1985); Паппель К.Э., Дихтярев С.И., Сугробова Н.П., Итоги науки и техники. Микробиология, 21 (2), 74- 127 (1988); Чайка Л.А., Хаджай Я.И., Либина В.В., Хим.-фармац. журн.24 (7-8), 19-23 (1990)].

Теоретическим обоснованием предлагаемого изобретения является следующее:
Предварительное изучение взаимодействия β- циклодекстрина с диазолином в водных растворах методом "фазовой растворимости", предложенным R. Higuchi и Т. Connors [Higuchi R., Connors Т., Anal.Chem.Ind., 4, 117-219 (1965)] показало, что с ростом концентрации β-циклодекстрина происходит пропорциональное возрастание концентрации диазолина в воде, причем это увеличение практически останавливается при концентрации β- циклодекстрина 1,5-2•10^-2 М. Присутствие β- циклодекстрина позволяет в 13 раз увеличить растворимость диазолина в воде.

Это свидетельствует о наличии взаимодействия между диазолином и β-циклодекстрином с образованием соединений, ограниченно растворимых в воде, предположительно комплексов включения.

Константа образования, рассчитанная по результатам метода "фазовой растворимости" и равная 5,64•10^-2 M^-1, свидетельствует об образовании слабого комплекса.

Для получения комплексов включения был выбран метод механического диспергирования, как широко распространенный в последнее время.

Получение комплексов включения диазолина с β-циклодекстрином проводили в молярных соотношениях 1: 1, 1:2 и 1: 3. При этом учитывали влияние времени диспергирования и присутствие растворителей (вода, 50% спирт этиловый).

Динамику растворимости диазолина из полученных комплексов включений изучали на приборе "вращающаяся корзинка" по методике Государственной Фармакопеи XI издания. Параллельно изучалась динамика растворимости диазолина из физической смеси с β-циклодекстрином в соотношении 1: 2 с использованием 50% спирта этилового при диспергировании в течение одного часа.

На основе этих комплексов было получено несколько композиций таблетируемых масс, из которых затем методом прямого прессования получены таблетки. Таблетки проанализированы по тестам "Распадаемость" и "Растворение". Определение растворимости проводили в различных средах растворения (воде; боратном буферном растворе с pH 9,0; 1,5% растворе натрия гидрокарбоната).

Было установлено, что лучшей средой растворения является боратный буферный раствор, а наибольшее высвобождение диазолина (более 75%) обеспечивают таблетки следующего состава:
Диазолин - 0,05
β -Циклодекстрин - 0,14
Кислота стеариновая - 0,0023
Тальк - 0,0068
Крахмал - 0,0060
Аэросил - 0,023
Изучение раздражающего действия предлагаемых таблеток проводили на белых крысах. Для проведения опыта использовали 18 белых крыс средней массы 180-200 г. В каждой группе было по 6 животных, получавших обычный корм и доступное питье. В течение четырех дней крысам 1 раз в сутки перорально вводили: 1 группе - по 0,05 г субстанции диазолина; 2 группе - по 0,5 г драже диазолина; 3 группе - по 1 таблетке диазолина, что соответствовало суточной дозе 250 мг/кг. На четвертый день крысы были усыплены эфиром и забиты. Затем крысам вскрывали брюшную полость, изолировали желудки, разрезали их по большой кривизне и тщательно осматривали, обращая особое внимание на цвет слизистой, характер складчатости, наличие инъецированных сосудов и петехий (табл.).

Полученные в данном эксперименте результаты позволили установить, что применение диазолина в виде таблеток на основе комплекса включения с β-циклодекстрином позволит в 7 раз уменьшить количество петехий относительно субстанции и в 2 раза относительно драже. Количество инъецированных сосудов уменьшилось в 19 и 12 раз соответственно.

Примеры получения таблеток
Пример 1
Диазолин - 0,046
β-Циклодекстрин - 0,13
Кислота стеариновая - 0,0021
Тальк - 0,0063
Крахмал - 0,0056
Аэросил - 0,021
Пример 2
Диазолин - 0,050
β-циклодекстрин - 0,14
Кислота стеариновая - 0,0023
Тальк - 0,0068
Крахмал - 0,0060
Аэросил - 0,023
Пример 3
Диазолин - 0,054
β-циклодекстрин - 0,15
Кислота стеариновая - 0,0025
Тальк - 0,0073
Крахмал - 0,0065
Аэросил - 0,025
Существенным отличительным признаком предлагаемого изобретения является получение таблеток диазолина на основе комплекса включения субстанции с β-циклодекстрином.

Преимуществами предлагаемых таблеток диазолина являются:
1. Улучшение биодоступности диазолина благодаря увеличению его растворимости при образовании комплекса включения с β-циклодекстрином.

2. Снижение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку желудка.

3. Упрощение технологического процесса за счет исключения стадии покрытия оболочкой или дражирования.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с β-циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием. Таблетки содержат диазолин, β-циклодекстрин, кислоту стеариновую, тальк, крахмал и аэросил в определенном соотношении и обладают улучшенной биодоступностью и уменьшенным раздражающим действием. 1 табл.

Таблетки диазолина, обладающие антигистаминным действием, полученные методом прямого прессования, отличающиеся тем, что таблетированию подвергают продукт взаимодействия субстанции диазолина с β-циклодекстрином в присутствии вспомогательных веществ: кислоты стеариновой, талька, крахмала и аэросила в следующем соотношении на 1 таблетку в г:
Диазолин - 0,046 - 0,054
β-Циклодекстрин - 0,13 - 0,15
Кислота стеариновая - 0,0021 - 0,0025
Тальк - 0,0063 - 0,0073
Крахмал - 0,0056 - 0,0065
Аэросил - 0,021 - 0,025я