СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K38/06 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения гепатитов, вызываемых вирусами.

Известны препараты для лечения вирусных гепатитов, такие как α-интерферон, производные нуклеозидов и нуклеотидов, аналоги пирофосфата.

Наиболее близким аналогом заявляемого способа лечения вирусных гепатитов является терапия цитокинами, например интерфероном и аналогами нуклеозидов, в частности ламивудином, по схеме: 8 недель - монотерапия ламивудином по 100 мг в сутки, затем 16 недель - комбинация препаратов - ламивудин 100 мг в сутки с интерфероном α 2в по 10 млн. ME в сутки (J. Heathcote, S. W. Schalm et al. - Lamivudine and Intron. A combination treatment in patients with chronic Hepatitis В infection - J. Hepatology 1998, 28 (Suppl. 1):43.).

Однако введение препаратов по указанной схеме на протяжении всего курса лечения сопровождается нежелательными явлениями. Например, 86,5% пациентов отмечают общее недомогание и повышенную утомляемость, 93,4% - головную боль, почти половина (44,5%) страдают от болей в мышцах, 42% беспокоят тошнота и рвота. Эффективна такая терапия только для 24% больных. Таким образом, 4,5 месяца лечения сопровождаются разнообразными неприятными ощущениями, а излечение достигается только у 24%, прошедших лечение.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения, уменьшение длительности терапии, снижение частоты и тяжести побочных эффектов.

Поставленная цель достигается тем, что пациентам вводят бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль или препараты, содержащие это соединение, в дозе по 10-30 мг внутримышечно за 5-7 дней до, в течение, и 5-7 дней после этиотропной терапии в течение 30-90 дней.

В качестве противовирусного препарата используют ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы или аналоги пирофосфата.

В частности, используют α-интерферон в дозе 1 - 3 млн. ME в сутки в течение 30 - 90 дней, а в качестве противовирусных препаратов ламивудин в дозе 300 - 900 мг в сутки в течение 30 - 60 дней, криксиван в дозе 0,5 - 2,0 в сутки 30 - 60 дней или фоскамет в дозе 0,4 - 5 мг в сутки в течение 5-15 дней.

Бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль (патент РФ 2089179 от 14.12.1995 г.) обладает дифференцированным воздействием на клетки печени и иммунной системы: инициирует апоптоз клеток, содержащих в себе вирус, одновременно стимулируя пролиферацию и дифференцировку неизмененных клеток иммунной системы и печени.

Согласно изобретению бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил- бис-глицин динатриевую соль начинают вводить за 5 - 7 дней до начала применения цитокинов и противовирусных препаратов и прекращают через 5 - 7 дней после его окончания, в дозах 10-30 мг в сутки внутримышечно в течение 30-90 дней. В качестве цитокина применяют лекарственную форму интерферона, в качестве противовирусного препарата используют ингибиторы обратной транскриптазы, такие как ламивудин в дозе 300-900 мг в сутки, продолжительностью в 30-60 дней; ингибиторы протеазы, такие как криксиван, в дозе 0,5-2 мг в сутки курсом 30-60 дней; или аналоги пирофосфата.

В частности, используют α-интерферон в дозе 1 - 3 млн. ME в сутки в течение 30-90 дней, а в качестве противовирусных препаратов ламивудин в дозе 300 - 900 мг в сутки в течение 30 - 60 дней, криксиван в дозе 0,5-2,0 в сутки 30-60 дней или фоскамет в дозе 0,4-5 мг в сутки в течение 5-15 дней.

На фиг. 1 представлено содержание аланинаминотрансферазы (АлАТ) крови больного до и после лечения; на фиг. 2 - изменение титра антител к вирусу гепатита "C" в процессе лечения.

Изобретение поясняется на следующих примерах:
Пример 1.

Больная Н., 39 лет, в апреле 1999 года с диагнозом "гепатит С, хроническое течение, стадия репликации вируса" обратилась за помощью с жалобами на общую слабость, снижение работоспособности, чувство тяжести в области печени после погрешностей в диете.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые бледные, высыпаний нет. В правой подвздошной области - рубец после аппендэктомии. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена в размерах, выступает из-под края реберной дуги на 1 см. Край печени при пальпации мягкий, безболезненный, закруглен. Отмечается небольшая отечность голеней. В сердечно-легочной системе патологии не выявлено. При лабораторном исследовании крови выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) до 44,9 ед/л, аспарагинаминотрансферазы (АсАТ) до 36,7 ед/л.

Жалобы больной, увеличение печени в размерах, отеки, повышение уровня АлАТ свидетельствуют о поражении печени. Обнаружение в крови РНК вируса гепатита "C" говорит о циркуляции в организме вируса, являющегося этиологическим фактором поражения печени.

Назначен курс лечения:
бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль - внутримышечно, по 20 мг - 100 дней.

α-интерферон - внутривенно, в дозе 3 млн. ME в сутки - 90 дней.

ламивудин - перорально, по 300 мг/сутки - 90 дней, с 6-го по 95-й.

Избирательная тканевая специализация позволяет считать АлАТ маркерным ферментом для печени, поэтому для контроля функциональной активности органа и адекватности терапии регистрировалось изменение его количества (фиг.1). К концу 9 недели лечения уровень АлАТ становится нормальным, что демонстрирует восстановление функциональной активности печени, прекращение разрушающего действия вируса на клетки.

За время лечения больная отметила повышение работоспособности, увеличение продолжительности сна, улучшение цвета лица. Перестали беспокоить боли в области печени. Каких-либо неприятных ощущений не отмечает.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые розового цвета, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Край печени не пальпируется. Отеков нет. В сердечно-легочной системе без патологии. В крови - нормализация уровня АлАТ, исчезновение РНК вируса гепатита "C", что говорит о клинико-лабораторном выздоровлении.

При контрольном обследовании через месяц после окончания курса в крови: АлАТ 23,9; АсАТ 25,1, РНК вируса гепатита "C" не обнаружена. Таким образом, в результате проведенного лечения имеет место стойкая ремиссия.

Пример 2.

Больной Г., 17 лет, с диагнозом "гепатит "C", хроническое течение, стадия репликации вируса", обратился за консультацией с жалобами на общую слабость, бессонницу, повышенную утомляемость, раздражительность.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые бледные, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, болезненный в правой подреберной области. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. Отеков нет.

При лабораторном исследовании биохимические показатели крови в пределах нормальных величин, обнаружена РНК вируса гепатита "C". Титр антител к вирусу гепатита "C" составляет 2,054, превышая норму в 6,8 раза.

У больного выявлен астено-невротический и астено-вегетативный синдромы, которые, сочетаясь с болезненностью и увеличением печени, являются проявлением ее дисфункции.

Обнаружение РНК вируса гепатита "C" говорит о циркуляции в организме вируса как причины повреждения печени. Титр антител к вирусу гепатита "C" подтверждает вирусную этиологию поражения печени и позволяет судить о динамике инфекционного процесса.

Назначен курс лечения:
Комплекс бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль с инозином - внутримышечно, по 30 мг - 90 дней.

α-интерферон - внутривенно, в дозе 1 млн. ME в сутки - 90 дней
криксиван - перорально, по 2 мг/сутки - 80 дней, с 6-го по 85-й.

За время лечения больной отметил повышение работоспособности, увеличение продолжительности сна, перестали беспокоить боли в области печени. Со слов окружающих, улучшился цвет лица. Каких-либо неприятных реакций во время введения препаратов не отмечает.

К концу курса лечения (фиг. 2) имеет место снижение титра антител.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые розового цвета, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Край печени не пальпируется. Отеков нет. В сердечно-легочной системе без патологии. В крови - нормальное количество АлАТ, исчезновение РНК вируса гепатита "C", что говорит о клинико- лабораторном выздоровлении.

При контрольном обследовании через месяц после окончания курса терапии в крови - нормальный уровень ферментов, РНК вируса гепатита "C" не обнаружена.

Пример 3.

Больная С. , 32-х лет, обратилась за консультацией в июне 1999 года с ранее установленным диагнозом - гепатит "B". Жалобы на слабость, потерю аппетита, снижение работоспособности, раздражительность, боли в области печени.

При осмотре: правильного телосложения, склеры желтушны, кожа и видимые слизистые бледные, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена в размерах, выступает из-под края реберной дуги на 1 см, болезненна при пальпации. Край печени мягкий, болезненный, закруглен. Отеков нет. В сердечно-легочной системе патологии не выявлено. При лабораторном исследовании крови выявлено повышение уровня АлАТ до 50,4 ед/л, АсАТ до 33,7 ед/л. Уровень HBs антигена повышен в 12,4 раза.

Жалобы больной, увеличение печени в размерах, повышение уровня АлАТ свидетельствуют о поражении печени. В крови ДНК обнаружен вирус гепатита "В", что говорит о циркуляции в организме вируса, являющегося этиологическим фактором поражения печени.

Назначен курс лечения:
бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль - внутримышечно, по 20 мг - 90 дней.

α-интерферон - внутривенно, в дозе 3 млн. ME в сутки - 90 дней
ламивудин - перорально, по 600 мг/сутки - 70 дней.

За время лечения больная отметила повышение работоспособности, нормализацию цвета склер, улучшение цвета лица, перестали беспокоить боли в области печени. Каких-либо неприятных ощущений при введении препаратов не отмечала.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые розового цвета, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Край печени не пальпируется. Отеков нет. В сердечно-легочной системе без патологии. В крови - нормализация уровня АлАТ, исчезновение ДНК вируса гепатита "В", снижение титра антител в 4,4 раза, что говорит о клинико-лабораторном выздоровлении.

При контрольном обследовании через месяц после окончания курса в крови: АлАТ 21,2; АсАТ 20,1, ДНК вируса гепатита "В"- не обнаружена, что является свидетельством стойкой ремиссии.

Пример 4.

Больная Л., 27 лет, в марте 1999 года с диагнозом "гепатит C", хроническое течение, стадия репликации вируса" обратилась за помощью с жалобами на общую слабость, снижение работоспособности, чувство тяжести в области печени после погрешностей в диете.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые бледные, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена в размерах, выступает из- под края реберной дуги на 2 см. Край печени при пальпации мягкий, безболезненный, закруглен. В сердечно-легочной системе патологии не выявлено. При лабораторном исследовании крови выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) до 84,9 ед/л, аспарагинаминотрансферазы (АсАТ) до 66,7 ед/л.

Жалобы больной, увеличение печени в размерах, повышение уровня АлАТ и АсАТ свидетельствует о поражении печени. Обнаружение в крови РНК вируса гепатита "C" говорит о циркуляции в организме вируса, являющегося этиологическим фактором поражения печени.

Назначен курс лечения:
бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль - внутримышечно, по 10 мг - 100 дней один раз в день.

α-интерферон - внутривенно, в дозе 3 млн. ME в сутки - 90 дней
ламивудин - перорально, по 300 мг/сутки - 90 дней, с 6-го по 95-й.

К концу 7 недели лечения уровень АлАТ и АсАТ стал нормальным, что демонстрирует восстановление функциональной активности печени, прекращение разрушающего действия вируса на клетки.

За время лечения больная отметила повышение работоспособности, увеличение сна, улучшение цвета лица. Перестали беспокоить боли в области печени. Каких-либо неприятных ощущений не отмечает.

При осмотре: правильного телосложения, склеры обычного цвета, кожа и видимые слизистые розового цвета, высыпаний нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Край печени не пальпируется. В сердечно-легочной системе без патологии. В крови - нормализация уровня АлАТ и АсАТ, исчезновение РНК вируса гепатита "C", что говорит о клинико-лабораторном выздоровлении.

При контрольном обследовании через месяц после окончания курса в крови: АлАТ 24,8; АсАТ 23,0, РНК вируса гепатита "C"- не обнаружена. Таким образом, в результате проведенного лечения имеет место стойкая ремиссия.

Лечение вирусных гепатитов заявленным способом является неочевидным для широкого круга специалистов. Традиционно для лечения вирусных гепатитов принято назначать цитокины, например препараты интерферона в монотерапии или комбинации с противовирусными средствами, например ламивудином. Считается, что интерферон блокирует репликацию РНК вируса, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток, ламивудин же ингибирует синтез РНК вируса, проникая внутрь инфицированной клетки.

В заявляемом способе используется соединение, которое реализует иной механизм воздействия на вирус гепатита, а именно оно инициирует гибель содержащих вирус клеток и обеспечивает доступность вируса действию специфических препаратов.

Такой эффект при лечении вирусных гепатитов ранее никогда никем не использовался. Неочевидным также является и сочетание указанных препаратов и схема их применения, т.е. последовательность их введения в определенных дозах, что и определяется термином "способ".

Суммарное уменьшение курсовой дозы цитокинов (интерферона) и противовирусных препаратов, обладающих высокой токсичностью, в сочетании с гепатопротекторным действием бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевой соли приводит к снижению частоты и тяжести побочных эффектов (см. табл. ).

Это выявлено в процессе длительных клинических и экспериментальных наблюдений и позволяет использовать указанные в предложенной схеме оптимальные и достаточные дозы всех применяемых препаратов для эффективной борьбы с вирусами. Можно быть твердо уверенными в том, что заявляемый способ найдет широкое применение в практической медицине в ближайшее время, поскольку он основан на применении выпускаемых препаратов и может быть осуществлен непосредственно по описанию настоящего изобретения. Заявляемый способ является высокоэффективным и доступным для применения широкому кругу гепатологов и врачей-клиницистов, имеющих опыт в лечении вирусных гепатитов.

Заявленное изобретение имеет важное социально-экономическое значение, поскольку в значительной мере позволяет решить проблему нарастания заболеваний печени вирусной этиологии и сокращения количества зараженных людей в популяции.

Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционной иммунологии, и направлено на повышение эффективности лечения вирусных гепатитов. Поставленная цель достигается тем, что этиотропная терапия цитоксинами и противовирусными препаратами проводится на фоне введения синтетического полипептида - бис-глутатиона, относящегося к новому классу лекарственных веществ - тиопоэтинов. Последний вводят в определенном режиме по отношению к этиотропной терапии. Способ позволяет сократить продолжительность лечения, уменьшить частоту и тяжесть побочных эффектов. 2 з.п.ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Способ лечения вирусных гепатитов цитокинами и противовирусными препаратами, отличающийся тем, что пациентам вводят бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевую соль, или препараты, содержащие это соединение, в дозе по 10 - 30 мг внутримышечно за 5 - 7 дней до, в течение и 5 - 7 дней после этиотропной терапии в течение 30 - 90 дней. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве цитокина используют лекарственную форму интерферона, в качестве противовирусного препарата используют ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, или аналоги пирофосфата. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют α-интерферон в дозе 1 - 3 млн МЕ в сутки в течение 30 - 90 дней, а в качестве противовирусных препаратов ламивудин в дозе 300 - 900 мг в сутки в течение 30 - 60 дней, криксиван в дозе 0,5 - 2 мг в сутки 30 - 60 дней или фоскамет в дозе 0,4 - 5 мг в сутки в течение 5 - 15 дней.