СПОСОБ КУПИРОВАНИЯ ХРОНИЗАЦИИ ГЕПАТИТА С Российский патент 2008 года по МПК A61K38/55 A61K35/28 A61P1/16 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к лечению хронического гепатита «С» (ХГС), характеризующегося все возрастающей заболеваемостью в структуре болезней печени вирусной этиологии [Онищенко Г.Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в Российской Федерации // Медицинская газета. - 2002. - №2. - с.18-22], а также трансформацией в цирроз печени и гепатокарциному [Соринсон Н.С. Вирусные гепатиты. - 1997. - 345 с.].

Известен способ лечения хронической HCV-инфекции тимогеном [Дмитриева М.И. соавт. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых. - Санкт-Петербург. - 2005. - 12 с. - 2005]. Тимоген - это дипептид глутамин-триптофана мононатриевой соли отнесен к классу синтетических природных пептидов тимуса. Препарат испытан на 135 пациентах ХГС (69 - мужчин и 66 - женщин). Больные 1-й группы (52 человека) получали тимоген внутримышечно 0,01% раствор 1 мл 1 раз в день в течение 21 дня; 2-й группы (32 человека) - интроназально 0,025% раствор тимогена по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 3 недель. 51 больной ХГС пролечен только симптоматической терапией (контроль).

Тимоген, по замыслу авторов, должен активизировать функцию Т-лимфоцитов с рецепторами СД₄ ⁺ и СД₈ ⁺ - основных мишений для HCV, составляющих ведущее звено хронизации HCV-инфекции.

К недостаткам способа следует отнести:

1. HCV действительно является активным ингибитором Т-лимфоцитов с рецепторами СД₄ ⁺ и СД₈ ⁺. Следовательно, из 135 пролеченных больных ХГС хотя бы у одного должно быть сопутствующее заболевание воспалительного характера. В представленном материале их нет, что не соответствует особенностям клинического течения хронической HCV-инфекции;

2. Среди аргументов, демонстрирующих эффективность тимогена, отсутствуют показатели клеточного и гуморального иммунитета, данные о про- и противовоспалительных факторах. Авторы предпочитают пользоваться ссылками на литературу без указания источника. Известными положениями они заявляют, что, дескать, «тимоген активизирует СД₄ ⁺, СД₈ ⁺, СД₂₅ ⁺ рецепторы Т-лимфоцитов и, по-видимому (вывод авторов), восстанавливает Тh1 иммунный ответ, о чем свидетельствует активация синтеза фактора некроза опухолей - альфа, интерферонов - альфа ... и т.п.».

3. В своих обоснованиях эффективности тимогена как при парентеральном, так и при интраназальном применении авторы ссылаются на положительную динамику таких симптомов, как общая слабость, потемнение мочи, температуру, гепатомегалию и АлАТ-ферментемию. Следует отметить, что при ХГС печень зачастую не увеличивается, а трансаминазы длительное время остаются в пределах нормы при прогрессирующем патологическом процессе в печени. Такой аргумент, как исчезновение «потемнения мочи» не подкрепляется конкретным содержанием билирубина крови, влияющего на цвет мочи.

4. Утверждение авторов способа о том, что на 30 день наблюдения у больных ХГС нормализуется клиника, по крайней мере, вызывает удивление, поскольку тимоген такой же чужеродный для организма больного белок, как α-реаферон со всеми ему присущими недостатками (см.выше).

5. При применении тимогена отсутствуют сведения о динамике вирусной нагрузки после законченного лечения больных ХГС, что также лишает данный опыт достоверности о его эффективности.

Известен способ лечения хронической HCV-инфекции галавитом (аминофтолгидрозином) [Алятин Ю.С., Турьянов М.X. Роль галавита (тамерита) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2113. - №5.- С 22-25]. Галавит применяют внутримышечно в 1-е сутки 2 раза по 100 мг; в дальнейшем по 100 мг 1 раз/сутки в следующем временном режиме: со 2-х по 6-е сутки ежедневно, с 7-х по 16-е сутки через день (на 2-й), с 17-х по 31-е сутки через 2 дня (на 3-е сутки), с 32-х по 51-е сутки через 3 дня (на 4-й), с 52-х по 76-е сутки - через 4 дня (на 5-и), с 77-х по 106-е сутки - через 5 дней (на 6-й). Курсовая доза - 3000 мг.

К недостаткам способа следует отнести:

1. Галавит (аминофторгидрозин) - это, прежде всего, модулятор макрофагов и непосредственно на рецепторы СД₄ ⁺ и СД₈ ⁺, угнетаемых HCV, не влияет.

2. Из 16 описанных случаев ХВГ хронический гепатит «С» имел место только у 6 больных. Оценка эффективности препарата проведена без должного контроля, то есть в работе не приводятся данные о пролеченных аналогичных больных ХГС без галавита.

3. Препарат дорогой, цена курсовой дозы галавита равна 14070 руб, что недоступно для больных.

4. Авторы способа Алятин Ю.С., Турьянов М.X. [Роль галавита (тамерита) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2113. - №5. - с 22-25] отмечают, что «Небольшое число наблюдений.... не дает полного основания для окончательных выводов об эффективности галавита». Таким образом, на вопрос об эффективности галавита ответили авторы, использовавшие его в клинике.

Известен способ моно- и комбинированной интерферонотерапии ХГС [рекомбинантный α-интерферон (реаферон) + аналог нуклеозидов (рибавирин)] - «золотой стандарт», предложенный консенсусом Европейской Конференции по заболеваниям печени [EASL International Consensus Conference on Hepatitis С; 1999 February 26-28: clinical audit ofa p.453-458.]. Этот способ лечения больных ХГС был принят за ближайший аналог, в основу которого положено подкожное введение 5 млн ME α-реаферона и рибавирина в дозе 800,0 мг при массе больного <65 кг, 1000 мг - при массе 65-85 кг и 1200 мг при массе >85 кг. Курс лечения определяют генотипом РНК HCV (вируса С). Так, если РНК HCV первого генотипа, то курс лечения составляет 12 месяцев, если 2-го и 3-го - 6 месяцев.

К недостаткам предложенного способа лечения ХГС следует отнести:

1. «Золотой стандарт» противовирусной терапии ХГС не учитывает первостепенного значения основного принципа лечения заболеваний печени, а именно: базисной терапии. В основу этого принципа положено существенное ограничение больным гепатитами различных медикаментов во избежание дополнительной метаболической интоксикации организма. Это означает, что печень, даже будучи патологически поврежденной, продолжает метаболизировать (обезвреживать) любое чужеродное вещество, особенно введенное в организм человека парентерально.

2. В термине «противовирусная терапия» содержится принципиальная неточность, а именно: современная медицина не располагает противовирусными препаратами прямого действия. Введение α-реаферона, по замыслу авторов, должно защитить неповрежденный вирусом С (HCV) гепатоцит от его внедрения по аналогии с эндогенным интерфероном. Между тем, у α-реаферона отсутствуют рецепторы к гепатоциту, чтобы его защищать.

3. α-реаферон - это искусственный белок, а стало быть, - чужеродный. Чтобы достичь гепатоцита при парентеральном введении, ему следует избежать дезинтоксикационной функции альбумина - фракции белков крови человека. Путем адсорбции альбумин захватывает на свою поверхность метаболиты и чужеродные вещества, осуществляя, тем самым, дезинтоксикацию. Оставшиеся в крови следы α-реаферона вначале будут захвачены макрофагами для дальнейшей выработки к нему антител и, одновременно, - митохондриями гепатоцитов для его метаболизирования. При длительных курсах лечения образовавшиеся антитела (антиаллергены) будут элиминированы из организма, что клинически проявляется различными аллергическими реакциями и полиорганными поражениями.

4. Отсутствие защитного эффекта α-интерферона (α-ИФН) при парентеральном введении было вначале изучено в эксперименте на модели вируса гриппа сразу же после его открытия в 1957 году, а спустя 10 лет - в клинике на больных гриппом. Положительную оценку препарат получил только при интраназальном введении [Кузнецов В.П. Современное состояние проблемы интерферона // Антибиотики и химиопрепараты. - 1989. - т.34. - №9. - с.646-652].

5. С вирусами гепатита, в том числе с HCV, экспериментов на животных с использованием α-ИФН не проводилось, так как культивировать гепатотропные вирусы не удается ни в одной лаборатории мира. Следовательно, способ лечения HCV- инфекции α-ИФН был внедрен в клинику без должного патогенетического обоснования. Последствия этого способа лечения ХГС оказались крайне неудовлетворительны (вегетоневрозы, эндокринные нарушения, выпадение волос, аутоиммунные реакции, анемия, агранулоцитоз, снижение массы тела до 8-10 кг и др. [Соринсон Н.С. Вирусные гепатиты. - 1997. - 345 с.; Beld M. et al. // Blood. - 1999. - v.94, - №4. - р.1183-91].

6. В РФ в 80% встречается HCV, РНК которого имеет 1b генотип. Многочисленные исследования [Соринсон Н.С. Вирусные гепатиты. - 1997. - 345 с.] показали, что этот генотип резистентен к α-ИФН, чаще приводит к циррозу печени и чаще связан с гемотрансфузионным механизмом заражения. Приведенные данные категорически исключают лечение больных ХГС «золотым стандартом».

7. HCV отличается высокой степенью изменчивости, что приводит к образованию большого числа квазивидов - мутантов, «ускользающих» от иммунного контроля. Следовательно, основной механизм хронизации инфекционного процесса при HCV-инфекции продолжает действовать несмотря на интерферонотерапию [Дмитриева М.И. с соавт. Применение тимогена при лечении гепатита С у взрослых. - СПб. - 2005. - 14 с.; Beld M. et al. // Blood. - 1999. - v.94. - №4. - р.1183-91].

8. Косвенным признанием неудавшегося длительного эпидемиологического эксперимента с моноинтерферонотерапией больных ХГС является появление в клинике ПЭГ-интерферонов. Авторы данного препарата поясняют его появление тем, что, дескать, неудовлетворительный эффект от ИФН связан с быстрым его разрушением, и что трудно создать в крови терапевтическую концентрацию [Seminars in liver disease. - v.23. - Supplement 1.2003].

9. Ожидаемого результата от ПЭГ - интерферонов, к сожалению, не получено. По данным Zeuzem S et al. [Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С // N.England J.Med. - 2000. - V. - 343, - p.1666-1672] противовирусная эффективность препарата составляет 39%, что ниже, чем после применения плацебо.

10. Включение рибавирина в комплексную интерферонотерапию по «Золотому стандарту» не обосновано. Этот препарат активен только в отношении PC-вируса, вируса гриппа А и В, вируса простого герпеса [Реаферон // Лекарственные препараты (Справочник «Видаль»). - 2001]. Эксперименты с рибавирином на животных по его способности нейтрализовать HCV не проводились, во-первых, потому что вирус выделить и культивировать невозможно, а, во-вторых, животные хроническим гепатитом «С» не болеют. ХГС - это классическая болезнь человека - антропоноз.

Следует добавить, что, исследуя клинико-иммунологический статус, показатели фагоцитарных функций, НСТ-тест, ИФА и ПЦР у 32 больных хронической HCV-инфекцией, пролеченных комплексной интерферонотерапией, авторы предлагаемого изобретения выявили существенную отрицательную динамику, У больных нарастали признаки хронизации болезни, а именно: печень стала более плотной, постоянными были диспептические явления, астенизация, у части из них стали выпадать волосы, снизилась масса тела до 8-10 кг, появилась анемия, после законченного курса лечения у 46,8% больных повторно в ПЦР обнаруживалась РНК HCV. Таким образом, комплексная интерферонотерапия больных ХГС на нашем клиническом материале не достигала цели, подтверждением чего является следующий клинический пример:

Больная К., 1977 г.р., амбулаторная карта № Г-778, обратилась в лечебно-диагностическое отделение инфекционной больницы в апреле 2004 года, с жалобами на слабость, тяжесть в правом подреберье, нарушение аппетита. Болеет в течение 2,5 лет. Клинический диагноз: Хронический вирусный гепатит С; сопутств.: Язвенная болезнь ДПК. Эрозивный бульбит. Диагноз выставлен на основании клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических (ИФА), генетических (ПЦР) и УЗИ-данных.

При поступлении масса 61 кг, гемодинамика стабильна, функция легких, почек не нарушена, психоневрологический статус в норме. Печень выступает из-под реберного края на 1 см, умеренной плотности, чувствительная при пальпации, селезенку пропальпировать не удалось. Эндокринная и костно-мышечная система без особенностей, температура 36,4°С. Больной была назначена моноинтерферонтерапия: реаферон 5 млн ME внутримышечно №5, далее доза препарата снижена до 3 млн ME через день в течение 6 месяцев.

Табл.1
Результаты лабораторных исследованийПоказателиДо леченияПосле леченияOAKБез особенностей АлАТ166467АсАТ121127ИФА AT HCV+NS 3, 4, 5ОбнаруженыобнаруженыПЦР РНК HCV генотип 3аобнаруженыобнаруженыИммунограмма  CD₄0,73 кл/мкл0,62CD₈0,530,49CD₁₉0,540,48CD₃1,021,01Структурн. коэф. CD₄/CD₈1,391,28IgA2,642,5IgM1,881,8IgG13,3713,22HCT сп25 у.е. НСТ стим034 у.е. ЦИК0,030,07

По окончании 3-месячного курса лечения реафероном у больной появились повышение температуры тела до 37,8°С, головная боль, боли в мышцах, масса тела снизилась до 53 кг, печень не пальпировалась. На протяжении следующих 3-х месяцев лечения у больной продолжался субфебрилитет, масса тела снизилась до 51 кг, началась алопеция, увеличилась печень до 1,5 см ниже реберной дуги, наросла активность АЛаТ до 467 ммоль/л и АсАТ до 127 ммоль/л, в крови повторно обнаружена РНК HCV 3 а генотипа. Ухудшились показатели клеточного и гуморального иммунитета (табл.1) Таким образом, проведенный курс интерферонотерапии не оказал положительного эффекта. Более того, состояние больной ухудшилось.

Задачи:

1. Сократить сроки купирования клинико-лабораторной активности хронической HCV-инфекции.

2. Удлинить сроки ремиссии хронической HCV-инфекции.

3. Улучшить качество жизни больных хронической HCV-инфекции.

Технический результат предлагаемого изобретения - введение миелопида, полученного из костно-мозговых пептидов свиней. По антигенным свойствам миелопид совместим с белками крови человека и не вызывает аллергических реакций и побочных явлений. Он испытан при ряде инфекционных заболеваний, в том числе при остром гепатите А и В [Мельник Г.В. Факторы риска затяжной реконвалесценции и затяжного течения ОВГ / Автореферат дисс. д.м.н., 1991] Препарат повышает потенциал Т-лимфоцитов с рецепторами СД₄ и СД₈, угнетаемых HCV, что является ведущим звеном формирования инфекционного процесса при HCV-инфекции. Одновременно с подкожным введением 0,3%-1,0 мл миелопида внутривенно вводят 100 тыс. КИЕ контрикала на 250,0 мл физраствора №5 через день. Введение контрикала направлено на нейтрализацию фермента, в присутствии которого нарезаются белки вирусов [Букринская А.Г. Вирусология. - М.: Медицина, 1987. - 350 с.], включая HCV. Таким образом, будет нарушена репродукции HCV.

Способ лечения ХГС осуществляют следующим образом: на фоне базисной терапии, включающей режим, диету (стол №5), витамины группы В, гепатопротекторы, фосфолипиды, ферментные препараты, вводят 1,0 мл 0,3% раствора миелопида внутримышечно 1 раз в 3 дня - 30 инъекций. Одновременно с началом лечения миелопидом внутривенно вводят 100 тыс. КИЕ контрикала на 250,0 мл физраствора №5 через день. После завершения 30 инъекций миелопида 1 раз в 3 дня интервал между введением препарата удлиняется до 7 дней №30 инъекций. Лечение проводят под контролем клинической картины, функциональных проб печени, показателей иммунитета, фагоцитарных функций, активности каталазы эритроцитов и ПЦР через каждые 3 месяца и после законченного курса лечения.

При нормализации контрольных показателей продолжают диспансерное наблюдение в течение 2 лет. Если течение ХГС сопровождается развитием сопутствующих заболеваний воспалительного характера (HCV-иммунодепрессант), к лечению следует добавлять антибиотик или химиопрепарат с учетом чувствительности к ним выделенного возбудителя. Предлагаемое изобретение апробировано на 22 больных ХГС. Результаты исследования сравнивали с аналогичными данными у 32 б-ных ХГС, пролеченных интерферонотерапией и с контролем (30 здоровых людей) - таблица 2.

Таблица 2
Показатели иммунитета, ЩФ нейтрофилов и НСТ-теста у больных ХГС до и пролеченных миелопидом и комплексной интерферонотерапииПоказателиКонтрольКратностьМиелопидКомпл. интерферонотерапияР1-2 ИФНР1-2 МиелопидСД3 Кл/мкл1,15±0,7111,16±0,0151,16±0,015<0,01<0,0521,3±0,070,71±0,096СД19 Кл/мкл0,21±0,0410,5±0,050,5±0,05>0,05<0,0120,21±0,020,48±0,064СД4/СД82,41±0,0611,6±0,0671,6±0,067<0,010,0522,25±0,21,38±0,026ЩФ Нейтр.(у.е.)20,0±1,37123,9±2,623,9±2,6<0,01<0,05216,0±2,412,1±2,9НСТ-спонт у.е.26,2±2,1122,37±3,6322,3±3,68<0,05>0,0522,07±2,835,14±2,24НСТ-ст. St.aureus у.е.36,4±2,3131,87±4,331,87±4,3>0,05>0,05 239,6±3,646,71±6,73  Примечание: 1 - до лечения; 2 - после лечения

Подтверждает положительный результат использования предлагаемого способа лечения больных ХГС следующий клинический пример:

Больной Б., 32 года, госпитализирован в инфекционную больницу по поводу ХГС. При осмотре у больного обнаружена умеренная интоксикация, увеличение печени на 1,5 см ниже края реберной дуги, плотной консистенции, болезненность в точке желчного пузыря. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено.

Табл.3
Результаты лабораторных исследованийПоказателиДо леченияПосле леченияОбщ. Билирубин59,0 ммоль/л19,0 ммоль/лПрямой41,0 ммоль/л10,0 ммоль/лНепрямой18,0 ммоль/л9,0 ммоль/лАлАТ158 ммоль/л41 ммоль/лАсАТ148 ммоль/л29 ммоль/лИммунофамма  CD31,06 кл/мкл1,29 кл/мклCD190,29 кл/мкл0,26 кл/мклCD40,43 кл/мкл0,80 кл/мклCD80,62 кл/мкл0,43 кл/мклCD4/CD80,72,0

На основании клинико-эпидемиологических, биохимических, серологических, генетических данных и УЗИ-исследования больному выставлен диагноз: Хронический вирусный гепатит С, умеренной степени активности; сопутств.: Хронический некалькуллезный холецистит, обострение.

Больному была назначена базисная терапия, включающая постельный режим, диету (стол №5), глюкозокалиевую смесь, витамины группы В, фосфолипиды. Также был назначен Миелопид 0,3% №10 ежедневно внутримышечно, далее 1 раз в 3 дня №30. Одновременно внутривенно вводили контрикал 100 тысяч КИЕ на 250,0 мл физраствора (инъекций через день). Кроме того, больному назначен ампициллин внутримышечно в суточной дозе 2 грамма.

По окончании комплексного курса лечения, включающего миелопид и контрикал, состояние больного существенно улучшилось, печень уменьшилась в размерах и пальпировалась по краю реберной дуги. Нормализовались функциональные пробы печени и иммунограммы, ПЦР РНК HCV в крови не обнаружено. На УЗИ - признаков холецистита не обнаружено.

Больной был осмотрен через 3 месяца. Признаков обострения болезни не выявлено. Рекомендовано продолжить соблюдать диету стол №5 и режим труда и отдыха.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического гепатита «С» (ХГС). Для этого дополнительно к базовой терапии ежедневно внутримышечно вводят миелопид по 1,0 мл 0,3% раствора - 10 инъекций, в комплексе с внутривенным введением препарата контрикал по 100 тысяч КИЕ - 5 инъекций через день. Затем миелопид вводят по 1,0 мл 1 раз в 3 дня - 30 инъекций, далее по 1,0 мл 1 раз в 7 дней - 30 инъекций. Способ обеспечивает повышение потенциала Т-лимфоцитов с рецепторами СД₄ и СД₈ и нейтрализацию фермента, в присутствии которого нарезаются белки вирусов, что позволяет нарушить репродукцию вирусов ХГС. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ лечения хронического гепатита С, включающий базисную терапию, отличающийся тем, что дополнительно ежедневно внутримышечно вводят миелопид по 1,0 мл 0,3%-го раствора - 10 инъекций, в комплексе с внутривенным введением препарата контрикал по 100 тысяч КИЕ - 5 инъекций через день, затем миелопид вводят по 1,0 мл 1 раз в 3 дня - 30 инъекций, далее по 1,0 мл 1 раз в 7 дней - 30 инъекций.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при выявлении сопутствующих заболеваний воспалительного характера одновременно проводят этиотропную терапию.