СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ХИМИОТЕРАПИИ Российский патент 2001 года по МПК A61B8/00 A61K31/17 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии рака молочной железы в предоперационном периоде.

Известен способ диагностики рака молочной железы по наличию симптома отложения солей извести в раковой опухоли (см. кн. "Маммография" Д.М. Абдурасулов, А.А. Фазылов, Ташкент, 1969. С. 41). Недостатком данного способа является необходимость проведения рентгенологического исследования, несущего лучевую нагрузку на пациента, что не позволяет проводить его многократно и наблюдать за первичным очагом в процессе лечения.

Известен способ определения эффективности противоопухолевой терапии, при котором уменьшение размера первичной опухоли, регистрируемое клинически, рентгенографически или эхографически, а в случае его отсутствия такие признаки, как изменение контуров (появление "размытости"), уменьшение интенсивности рентгенологической тени опухоли и ослабление эхосигнала за опухолью (см. кн. "Новое в терапии рака молочной железы" / Под. ред. Н.И. Переводчиковой. М. , 1998. С. 45) являются свидетельством положительной реакции опухоли на лечение. Этот способ, хотя и позволяет определить чувствительность опухоли к проводимой предоперационной противоопухолевой химиотерапии, но носит субъективный характер (уменьшение интенсивности тени или ослабление эхосигнала), что не позволяет с определенной степенью достоверности судить о чувствительности к проводимому лечению. Тем не менее, определение эффективности лечения после первого курса химиотерапии с целью коррекции последующих курсов уже на предоперационном этапе является актуальным.

Известен способ ультразвуковой томографии для оценки эффективности предоперационной химиотерапии рака молочной железы (см. Ли С.А. "Ультразвуковая компьютерная томография как метод оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы" Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1996. С. 14-22), выбранный в качестве прототипа. Способ включает определение ультразвуковых критериев, характеризующих патоморфологические изменения во внутренней структуре опухоли молочной железы и метастатически измененных лимфоузлах в процессе лечения. Эффективность неоадъювантной химиотерапии определялась во время динамического наблюдения за изменениями в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах. При этом во внутренней структуре опухоли при ультразвуковом исследовании визуализировались более или менее выраженные участки повышенной или средней интенсивности. Однако ретроспективно эти признаки не рассматривали как проявление патоморфоза в опухоли, так как достаточно часто они определялись в опухоли до химиотерапии. Наиболее достоверным критерием можно было считать дорсальный эффект, уменьшение интенсивности которого связано с дистрофическими изменениями в соединительной ткани, а увеличение - с развитием некротических процессов. Вместе с тем было отмечено, что маммография позволяла чаще визуализировать микрокальцинаты в опухоли. Таким образом, было установлено, что ультразвуковых признаков, характерных для определения морфологического варианта опухоли не выявлено. Разработанная система комплексного обследования больных раком молочной железы с использованием УЗИ после каждого курса химиотерапии не включает микрокальцинаты как критерий эффективности неоадъювантной химиотерапии. Для повышения диагностической эффективности ультразвуковую томографию следовало дополнять маммографией.

Целью изобретения является определение эффективности примененной схемы химиотерапии в предоперационном лечении рака молочной железы, а также объективность, информативность, безвредность диагностического исследования.

Поставленная цель достигается тем, что до начала предоперационной химиотерапии выполняют ультразвуковое исследование молочных желез, выявляют отсутствие или наличие единичных (1-3) микрокальцинатов в опухоли, проводят курс полихимиотерапии, после 10-14 дней от его окончания выполняют следующее ультразвуковое исследование, при котором появление микрокальцинатов при предварительном отсутствии или увеличение их количества до множественных (более 3) при предварительном их наличии в виде единичных позволяет их считать критерием чувствительности опухоли к проводимому лечению.

Изобретение "Способ определения чувствительности рака молочной железы к химиотерапии" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии при предоперационном лечении рака молочной железы цитостатическими средствами.

Новизна изобретения заключается в том, что в предоперационном периоде до начала химиотерапии выполняют УЗИ молочных желез, при котором оценивают наличие и количественное содержание микрокальцинатов в опухоли. Повторное УЗИ выполняют после 10-14 дней от окончания очередного курса химиотерапии, при котором появление при предварительном отсутствии или увеличение количества микрокальцинатов при предварительном их наличии в виде единичных, свидетельствует о чувствительности опухоли к проводимой химиотерапии.

Известный до этого способ диагностики рака молочной железы с выявлением микрокальцинатов рентгенологически позволял определить наличие злокачественного процесса при их обнаружении и не был признаком чувствительности опухоли к химиотерапии. Кроме того, выполнение рентгенологического исследования многократно с целью оценки данного признака в динамике не возможно в связи с лучевой нагрузкой данного метода. С позиции поиска безвредного неинвазивного, доступного метода оптимальным является УЗИ молочных желез. Однако известные способы, позволяющие оценить чувствительность опухоли к проводимой химиотерапии, позволяли выявлять малообъективные признаки, основанные на их субъективном восприятии, например изменение интенсивности рентгенологической тени или эхосигнала. Вместе с тем наличие объективных критериев чувствительности опухоли к химиотерапии позволяет вовремя корректировать схему лечения.

Предлагаемый нами способ основан на выявлении информативного объективного признака - наличия микрокальцинатов и их увеличение в процессе лечения. Ультразвуковой метод позволяет выполнять исследования многократно, является безвредным и информативным. Известно, что микрокальцинаты располагаются в участках некроза опухоли (Хазов П.Д. Диагностическое значение обызвествлений в молочной железе // Вестник рентгенологии и радиологии. 1962. N5). Поэтому вполне обосновано появление или увеличение их количества после курса противоопухолевого лечения цитостатиками, которые вызывают повреждение и некроз раковых клеток.

Предлагаемый способ оригинален, неочевиден, явным образом не следует из уровня медицины в этой области онкологии - диагностике и лечении онкозаболеваний, в частности рака молочной железы, ни в СНГ, ни в России, ни за рубежом.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении при химиотерапии рака молочной железы в различных медучреждениях, особенно онкологического профиля.

КОНКРЕТНОЕ ВЫПОЛНЕНИЕ "СПОСОБА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ХИМИОТЕРАПИИ"
Ультразвуковое исследование молочных желез осуществляли в отделении радионуклидной и ультразвуковой диагностики РНИОИ на ультразвуковом аппарате модели "SSD-630" фирмы "Aloka" (Япония). С целью визуализации новообразований молочной железы использовали высокочастотный датчик 7,5 МГц с углом сканирования 90^o, объем кадровой развертки max 30 кадров/с. Для устранения изолирующей воздушной прослойки на кожу наносили гель "Sonogel" или "Aquasonic".

Исследования проводили больным с цитологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы из опухоли и/или лимфоузлов. В предоперационном периоде до начала лечения цитостатиками выполняли УЗИ молочных желез с целью определения наличия или отсутствия микрокальцинатов. Затем проводили один курс полихимиотерапии, после 10-14 дней от окончания которого выполняли следующее УЗИ. При этом появление или увеличение числа микрокальцинатов по сравнению с предыдущим исследованием свидетельствовало о чувствительности опухоли к химиотерапии. Всего было обследовано 28 человек. Результаты представлены в таблице.

Как видно из таблицы, до лечения микрокальцинаты отсутствовали у 19 человек (67,8%), выявлялись в виде единичных у 9 (32,2%). После лечения цитостатиками в предоперационном периоде после 10-14 дней от окончания курса при повторном УЗИ наряду с другими известными признаками (уменьшение размеров, сглаженность контуров образований, изменение плотности эхосигнала и др. ) было выявлено: при первоначальном отсутствии микрокальцинатов их появление в виде единичных - у 7 (25%), в виде множественных - у 3 (10,7%), без динамики - у 9 (32%); при изначальных единичных появление множественных - у 5 (17,9%), без динамики - у 4 (14,3%). Это свидетельствует о различной чувствительности рака молочной железы к разным видам химиотерапии.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ "СПОСОБА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ХИМИОТЕРАПИИ"
1. Больная Б. , 49 лет. И.б. N5702/ж. Диагноз: рак правой молочной железы, узловая форма, с метастазами в подмышечные лимфоузлы справа (T₂N₂M₀). Ст. III, гр. 2. Диагноз верифицирован цитологически (ПБ N10378-80 от 9.06.98.).

УЗИ от 15.06.98. N1521 до лечения: лоцируется гипоэхогенное образование с неровным четким контуром, латеральными акустическими тенями размером 2,6х2,2 см (фиг. 1). С 16.по 27.06.98 проведен курс химиотерапии общепринятым способом. Введено: винкристин 2 мг, метотрексат 60 мг, циклофосфан 1200 мг, доксорубицин 180 мг.

Повторное УЗИ от 16.07.98 N2413: лоцируется образование пониженной эхоплотности с множественными участками кальциноза (1) без латеральных теней размером 0,7х1,3 см (фиг. 2).

2. Больная М., 51 год. И.б. N8720/ж. Диагноз: рак левой молочной железы, узловая форма, с метастазами в левые подмышечные лимфоузлы (T₃N₂M₀). Ст. III, гр. 2. Диагноз верифицирован цитологически (ПБ N16324-25 от 11.09.98).

УЗИ 23.09.98 N3887 до лечения: лоцируется гипоэхогенное образование, неоднородной эхоструктуры с участком фиброза, с бугристым контуром размером 3,1х4,6 см, латеральными акустическими тенями (фиг. 3). Проведен курс аутогемохимиотерапии с эпиталамином с 24.09.98. по 28.10.98. Введено: винкристин 4 мг, метотрексат 120 мг,
5-фторурацил 3000 мг, циклофосфан 2400 мг, эпиталамин 10 мг/сут с 1 по 28 дни.

Повторное УЗИ после лечения 10.11.99.: лоцируется образование пониженной эхоплотности с множественными участками кальциноза (1), со сглаженным четким контуром, латеральными тенями, размером 1,8х3,5 см (фиг. 4).

3. Больная К., 47 лет. И.б. 12221/ж. Диагноз: рак левой молочной железы, узловая форма с вторичным отеком, с метастазами в левые подмышечные лимфоузлы (T₄N₂M₀). Ст. III, гр 2. Диагноз верифицирован цитологически (ПБ N23433-34 от 12.01.99.).

УЗИ 15.01.99. N1231: лоцируется гипоэхогенное образование с участком фиброза, с четким неровным контуром, односторонней акустической тенью размером 2,4х3,9 см (фиг. 5). С 15 по 26.01.99. выполнена аутоплазмохимиотерапия с эпиталамином. Введено: винкристин 2 мг, метотрексат 60 мг, доксорубицин 120 мг, циклофосфан 1200 мг, эпиталамин 10 мг/сут с 1 по 12 день.

Контрольное УЗИ 10.02.99.: лоцируется гипоэхогенное образование с единичными участками кальциноза (1) с неровным контуром размером 2,1х3,1 см (фиг. 6). Повторный курс по той же схеме с 15.02 по 2.03.99.

УЗИ после второго курса химиотерапии с 16.03.99.: лоцируется образование пониженной эхоплотности неоднородной эхоструктуры с множественными участками кальциноза (1) размером 1,4х1,2 см (фиг. 7).

4. Больная С. , 50 лет. И.б. 10695/ж. Диагноз: рак правой молочной железы, узловая форма с вторичным отеком, с метастазами в правые подмышечные лимфоузлы (T₄N₂M₀). Ст. III, гр. 2. Диагноз верифицирован цитологически (ПБ N20135-138 от 11.11.98).

УЗИ 18.11.98. N4659 до лечения: лоцируется образование неоднородной эхоструктуры с анэхогенным включением, латеральными акустическими тенями, размером 3,4х4,0 см с неровным контуром (фиг. 8). Курс аутоплазмохимиотерапии с эпиталамином с 18.11.98 по 1.12.98. Введено: винкристин 2 мг, метотрексат 60 мг, доксорубицин 150 мг, циклофосфан 1000 мг, эпиталамин 10 мг/сут с 1 по 14 день. Во время курса лечения проведено УЗИ 23.11.98: лоцируется образование неоднородной эхоструктуры, уменьшение солидного компонента, с неровным контуром, с латеральными акустическими тенями размером 2,4х3,0 см. Микрокальцинатыне визуализируются (фиг. 9).

УЗИ 2.12.98 сразу по окончании курса химиотерапии: образование неоднородной эхоструктуры с уменьшением анэхогенного включения, контур сглажен, размером 2,7х2,9 см. Микрокальцинаты не визуализируются (фиг. 10).

УЗИ от 22.12.98 через 20 дней после курса лечения: лоцируется изоэхогенное образование со множественными участками кальциноза (1), сглаженным контуром размером 1,5х1,7 см (фиг. 11). С 22.12.98 по 10.01.99 повторный курс химиотерапии по той же схеме.

УЗИ 25.01.99 через две недели после второго курса химиотерапии: лоцируется изоэхогенное образование с множественными участками кальциноза (1), односторонней акустической тенью размером 0,9х1,0 см (фиг. 12).

Таким образом, пример 1 показывает возможность образования множественных микрокальцинатов после курса химиотерапии при их отсутствии изначально. Пример 2 демонстрирует аналогичные изменения, но при другом способе введения химиопрепаратов. В примере 3 наблюдается образование сначала единичных, а потом множественных микрокальцинатов. Пример 4 показывает, что до образования микрокальцинатов необходим срок реализации эффекта химиопрепаратов более 10-14 дней.

Технико-экономическая эффективность "Способа определения чувствительности рака молочной железы к химиотерапии" заключается в том, что использование способа дает объективную оценку эффективности лечения с применением безвредного, простого, доступного ультразвукового исследования, позволяет выявить эффективную схему химиотерапии на ранних этапах предоперационного лечения и воздействовать на первичный очаг и метастазы. Критерий чувствительности рака молочной железы к химиотерапии может быть использован также для выбора схемы химиотерапии в послеоперационном периоде. Кроме того, предлагаемый способ имеет возможности для повышения его диагностической ценности путем использования экзогенного для организма источника кальция - 10% р-ра хлористого кальция, который можно вводить во время курса химиотерапии. Это позволяет увеличить манифестацию признака отложения микрокальцинатов на месте поврежденных и некротизированных под действием химиопрепаратов клеток опухоли.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии рака молочной железы в предоперационном периоде. До начала предоперационной химиотерапии выполняют ультразвуковое исследование молочных желез, выявляют отсутствие или наличие единичных микрокальцинатов в опухоли, проводят курс полихимиотерапии, после 10 - 14 дней от его окончания выполняют следующее ультразвуковое исследование, при котором появление микрокальцинатов при предварительном отсутствии или увеличении их количества до множественных при предварительном их наличии в виде единичных позволяет их считать критерием чувствительности опухоли к проводимому лечению. Использование способа дает объективную оценку эффективности лечения с применением безвредного, простого, доступного ультразвукового исследования, позволяет выявить эффективную схему химиотерапии на ранних этапах предоперационного лечения и воздействовать на первичный очаг и метастазы. Критерий определения чувствительности рака молочной железы к химиотерапии может быть использован также для выбора схемы химиотерапии в послеоперационном периоде. 12 ил, 1 табл.

Способ определения чувствительности рака молочной железы к химиотерапии, включающий ультразвуковое исследование, химиотерапию, отличающийся тем, что до начала предоперационной химиотерапии выполняют ультразвуковое исследование молочных желез, выявляют отсутствие или наличие единичных микрокальцинатов в опухоли, проводят курс полихимиотерапии, после 10 - 14 дней от его окончания выполняют следующее ультразвуковое исследование, при котором появление микрокальцинатов при предварительном отсутствии или увеличение их количества до множественных при предварительном их наличии в виде единичных позволяет их считать критерием чувствительности опухоли к проводимому лечению.