СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА С МЕТАСТАЗАМИ В ЛИМФОУЗЛЫ Российский патент 2003 года по МПК A61M1/34 A61M1/36 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с неоперабельным распространенным опухолевым процессом, сопровождающимся поражением лимфоузлов и образованием конгломератов.

Известен способ иммунотерапии рака женских половых органов и рака молочной железы (авт. Л.Я. Розенко, В.П. Вагнер, В.А. Колесникова. Авт. свидетельство СССР 815993 от 08.12.1983) путем введения субклинических доз вакцины БЦЖ и метотрексата в лимфатические пути, отличающийся тем, что, с целью уменьшения рецидивов, осложнений и увеличения регрессии опухоли, введение БЦЖ и метотрексата осуществляют при раке женских половых органов в лимфопути тыла кистей рук, а при раке молочной железы - в лимфопути тыльной части стопы. Данный способ используют в качестве лечебного мероприятия, ведущего к частичной регрессии опухоли, до проведения специфической терапии при раке молочной железы II-III стадии.

Однако известный способ не обеспечивает достаточную эффективность лечения при высокой степени местного распространения процесса и при диссеминации в IV стадии заболевания, когда наблюдается выраженное поражение лимфатических путей и лимфоузлов с одновременной гематогенной диссеминацией. Кроме того, лечение сопровождается рядом осложнений, связанных с вакциной БЦЖ: повышением температуры до фибрильных цифр, развитием выраженных лимфангоитов и у 10% больных - лимфаденитов, требующих в ряде случаев оперативного пособия. Применение вакцины БЦЖ у больных, имеющих в анамнезе туберкулез, невозможно.

Известен способ лечения больных местно-распространенным раком молочной железы (автореф. дис...к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов н/Д 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что производят забор крови в количестве 200-300 мл в стерильный флакон с гемоконсервантом "Глюгицир", центрифугируют при = 1500 об/мин. Надосадочную плазму эвакуируют в другой стерильный флакон с гемоконсервантом. Клеточный осадок реинфузируют. Разовую дозу препаратов растворяют в 40 мл физраствора, смешивают со 100-150 мл аутоплазмы, инкубируют при t=37,0^oC в течение 1 часа и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Данный способ предполагает системное химиотерапевтическое воздействие путем внутривенного введения цитостатиков.

Однако при массивном поражении лимфоузлов с образованием конгломератов при таком способе введения необходимо использовать высокие дозы химиопрепаратов, что невозможно в связи с усилением общетоксических реакций.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения больных неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным РМЖ с массивным метастатическим поражением лимфоузлов.

Поставленная цель достигается тем, что эндолимфатическое введение противоопухолевых химиопрепаратов осуществляют на аутоплазме больных в 1-й и 8-й дни лечения в тыл стопы нижней конечности на противоположной стороне от локализации рака; взятую у больных плазму инкубируют с химиопрепаратами, в пропорции к объему химиопрепаратов 1:1 при t=37^oC в течение 30 минут и вводят эндолимфатически; в другие дни лечения проводят внутривенное капельное введение химиопрепаратов, предварительно инкубированных с аутоплазмой, согласно избранной схемы лечения.

Сущность и новизна изобретения заключается в том, что у больного производят аппаратный плазмоферез, производят забор аутоплазмы в количестве 600-800 мл, которую в 1 и 8 дни лечения используют для растворения химиопрепаратов, предназначенных для эндолимфатического введения с последующей их инкубацией и введением в лимфатические пути тыла стопы противоположной поражению стороны. Оставшийся объем аутоплазмы разделяют на равные части соответственно кратности введения химиопрепаратов и вводят после инкубации с цитостатиками согласно избранной схеме лечения.

Одним из принципиальных отличий данного способа лечения от применяемых до сих пор в онкологии является использование аутоплазмы для введения цитостатиков в лимфатические сосуды. Установлено, что белки аутоплазмы позволяют повысить тропность химиопрепаратов к опухолевым клеткам и выступают в качестве биомодификатора действия цитостатиков. Это чрезвычайно важно, т.к. известно, что метастатические опухоли более резистентны к химиотерапии и их регрессия всегда трудно достижима. Кроме того, арегионарное введение химиопрепаратов позволяет использовать для этого сохранившиеся от метастатического поражения лимфатические пути, что обеспечивает адекватную активацию всех звеньев иммунного ответа в единой и целостной системе иммунокомпетентных органов. При этом одним из инициирующих факторов, запускающих иммунный ответ, является раздражение эндотелия лимфатических сосудов белками аутоплазмы и их комплексами с химиопрепаратами.

Проведение аппаратного плазмофереза в объеме 600-800 мл обладает реокоррегирующим и иммунокоррегирующим действием. Нами впервые использована аутоплазма в качестве растворителя цитостатиков при применении данного способа введения, что позволяет повысить эффективность лечения и перевести больных раком из неоперабельного в операбельное состояние.

Изобретение является промышленно применимым и может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением злокачественных опухолей, НИИ онкологии, онкодиспансерах.

"Способ лечения неоперабельного рака с метастазами в лимфоузлы" выполняется следующим образом.

Больному проводят центрифужный дискретный аппаратный плазмоферез на аппарате ПФ-05, согласно стандартной методике, получают аутоплазму в количестве 600-800 мл, которую делят на 6 равных порций и хранят во флаконах со стандартным гемоконсервантом "Глюгицир" в холодильнике при t -20^oC. Перед введением плазму размораживают при t+4+6^oC.

В 1 и 8 дни лечения осуществляют эндолимфатическую инфузию в тыл стопы нижней конечности на противоположной поражению опухолевым процессом стороне. Для этого 600 мг циклофосфана разводят 10 мл 5% раствора 5-фторурацила (500 мг). В шприц объемом 20 мл, содержащий эти цитостатики, добавляют 10 мл аутоплазмы, т. е. соотношение объемов составляет 1:1. Придерживаясь той же пропорции, в другом шприце 2 мл метотрексата (25 мг) соединяют с 2 мл аутоплазмы. Шприцы с содержимым инкубируют при t=37^oC в течение 30 минут. Доступ к лимфатическим сосудам осуществляют общепринятой методикой. После пункции эндолимфатического сосуда последовательно осуществляют введение содержимого одного и второго шприца.

Начиная с 1 дня лечения, в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни проводят внутривенное капельное введение доксорубицина 30 мг и в 1 и 8 дни винкристина 1 мг, которые предварительно инкубируют с порцией аутоплазмы при t=37^oC в течение 30 минут.

Исходно и после операции плазмофереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов и их формулы, тромбоцитов, коагулограммы, протромбинового индекса, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, осуществляют контроль общего анализа крови и мочи не реже 2 раз в неделю, ЭКГ.

Примеры конкретного выполнения "Способа лечения неоперабельного рака с метастазами в лимфоузлы".

Пример 1. Больная Б., 40 лет, и.б. 11217/к, находилась на лечении в отделении химиотерапии РНИОИ с 06.12.01 по 03.01.02 с жалобами на опухоль в левой молочной железе и конгломерат лимфоузлов в левой подмышечной области, мешающий опускать полностью руку, сковывающий движения.

При поступлении: правая молочная железа без патологических образований. Левая увеличена в размерах, деформирована за счет опухоли в верхних квадратах, отечна, гиперемирована, в коже молочной железы имеются множественные сателлиты в виде просяных зерен. При пальпации: верхние квадранты с переходом на центральную часть заняты опухолью до 10 см, плотной, неподвижной, с фиксацией кожи с медиальной стороны. Сосок втянут, не выводится. Подмышечная область слева выполнена конгломератом увеличенных плотных лимфоузлов, неподвижных, размером до 6х7 см.

При пункционной биопсии опухоли и лимфоузлов 30035-40 от 06.12.01 - умереннодифференцированная карцинома. Дальнейшее клинико-инструментальное обследование данных за наличие отдаленных метастазов не выявило.

Установлен диагноз: рак левой молочной железы, узловая форма со вторичным отеком, метастазами в левые подмышечные лимфоузлы (Т₄N₃М₀). Ст.IIIБ. Гр.II.

Учитывая неоперабельность процесса, с 13.12.01 по 24.12.02 проведен курс химиотерапии, включающий в 1 и 8 дни эндолимфатическое введение в тыл стопы справа метотрексата 25 мг, 5-фторурацила 500 мг, циклофосфана 600 мг, инкубированных с аутоплазмой и внутривенное капельное введение винкристина 1 мг в 1 и 8 дни и доксорубицина 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни, предварительно инкубированных с аутоплазмой.

Из побочных реакций отмечены алопеция II степени, стоматит II степени.

В результате лечения произошла регрессия опухоли и лимфоузлов, составившая по критериям ВОЗ 80%. Лимфоузлы в подмышечной области сократились до 2,5 см, стали подвижными, плоскими, исчезли боли при движении в плечевом суставе восстановлены в полном объеме. Больная переведена в операбельное состояние. Регрессия подтверждена ультразвуковым исследованием молочной железы (фиг.1, 3 - до лечения; фиг.2, 4 - после лечения).

17.01.02 выполнено оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии по Пейти слева. Гистологический анализ 13023-024 - разрозненно лежащие клетки инфильтрирующего протокового рака с участками дистрофии и некроза.

Таким образом, данный пример демонстрирует высокую эффективность метода, возможность перевести опухоль в операбельное состояние и провести радикальное лечение.

Пример 2. Больная К., 57 лет, и.б. 4769/н, находилась на лечении в отделении химиотерапии РНИОИ с 13.12 по 14.01.02 с жалобами на опухоль в правой молочной железе, конгломераты подмышечных и надключичных лимфоузлов, иррадиирующие боли в ухо справа, боли в поясничной области.

При поступлении правая молочная железа тотально занята опухолью, исходящей из нижних квадрантов, плотной, с нечеткими контурами. Положителен симптом "лимонной корочки". Сосок фиксирован, ареола инфильтрирована. В подмышечной области справа конгломерат плотных неподвижных лимфоузлов, муфтообразно выполняющих подмышечную ямку с переходом на переднюю грудную стенку, размером до 15 см. Надключичная область тотально занята конгломератом увеличенных, очень плотных, бугристых несмещаемых лимфоузлов, выступающих над поверхностью надключичной ямки в виде "айсберга", высотой до 5 см, размером у основания 8х7 см.

При пункционной биопсии опухоли и лимфоузлов 30116-123 от 13.12.01 - умереннодифференцированная карцинома. При УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлено поражение лимфоузлов эпигастрия размером до 8,7х5,14 см и мезогастрия до 6,5х4,83 см.

Другие клинико-инструментальные исследования данных за наличие отдаленных метастазов не выявили.

Установлен диагноз: генерализованный рак правой молочной железы, узловая форма со вторичным отеком, метастазами в правые подмышечные и надключичные, забрюшинные лимфоузлы (T₄N₃M₁). Ст.IV. Гр.4.

Курс химиотерапии проведен с 19.12 по 28.12.02 по схеме, включающей циклофосфан 600 мг, 5-фторурацил 500 мг, метотрексат 25 мг, введенные на аутоплазме эндолимфатически в 1, 8 дни в левую стопу; доксорубицин 30 мг в 1, 3, 5, 8, 10, 12 дни лечения и винкристин 1 мг в 1, 8 дни на аутоплазме внутривенно капельно.

Из побочных реакций отмечена алопеция II ст, лейкопения II степени.

В результате лечения отмечена выраженная регрессия опухоли и лимфоузлов более 50%, исчезли боли в правом ухе и поясничной области, улучшилось общее состояние. Регрессия подтверждена УЗИ молочной железы и регионарных лимфоузлов и забрюшинного пространства (фиг.5, 7, 9 - до лечения; фиг.6, 8, 10 - после лечения). Планируется продолжить химиотерапию до 6 курсов.

Таким образом, данный пример демонстрирует выраженный эффект при применении способа у больной диссеминированным раком молочной железы с преимущественным поражением лимфоузлов.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения неоперабельного рака с метастазами в лимфоузлы" заключается в повышении эффективности лечения больных за счет эндолимфатического введения химиопрепаратов на аутоплазме, возможности использования ее модифицирующих свойств. Использование способа позволяет получить выраженную регрессию конгломератов лимфоузлов, перевести неоперабельных больных в операбельное состояние и провести хирургическое лечение, а в случае диссеминированного заболевания позволяет улучшить качество жизни больных, повысить их выживаемость, сокращает сроки пребывания в стационаре.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с неоперабельным распространенным опухолевым процессом, сопровождающимся поражением лимфоузлов. Способ включает плазмаферез, химиотерапию, эндолимфатическое введение препаратов. Введение противоопухолевых препаратов осуществляют на аутоплазме больных в 1 и 8 дни лечения в тыл стопы нижней конечности на противоположной стороне от локализации рака. При этом взятую у больных плазму инкубируют с химиопрепаратами в пропорции к объему химиопрепаратов 1:1 при 37^oC в течение 30 мин и вводят эндолимфатически. Кроме того, проводят внутривенное капельное введение инкубированных с аутоплазмой химиопрепаратов согласно избранной схеме лечения. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет выраженной регрессии конгломератов лимфоузлов, перевода неоперабельных больных в операбельное состояние, повышения выживаемости больных и сокращения сроков пребывания в стационаре. 10 ил.

Способ лечения неоперабельного рака с метастазами в лимфоузлы, включающий плазмаферез, эндолимфатическое введение препаратов, химиотерапию, отличающийся тем, что эндолимфатическое введение противоопухолевых препаратов осуществляют на аутоплазме больных в 1 и 8 дни лечения в тыл стопы нижней конечности на противоположной стороне от локализации рака; взятую у больных плазму инкубируют с химиопрепаратами в пропорции к объему химиопрепаратов 1:1 при t 37°C в течение 30 мин, вводят эндолимфатически; в другие дни лечения проводят внутривенное капельное введение предварительно инкубированных с аутоплазмой химиопрепаратов согласно избранной схеме лечения.