СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2000 года по МПК A61M1/36 A61K31/00 

Описание патента на изобретение RU2145239C1

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения гормонозависимого заболевания - рака молочной железы в предоперационном периоде цитостатическими средствами.

Известен способ лечения рака молочной железы /см. Противоопухолевая химиотерапия. Под редакцией Переводчиковой Н.И" М" 1996, стр.70/ путем комбинаций противоопухолевых препаратов CMFYP, включающий циклофосфан 2мг/кг внутрь или в/м с 1-28 дни, винкристин 0,025 мг/кг в/в 1р/нед, фторурацил 12 мг/кг в/в 1 р/нед, метотрексат 0,75 мг/кг в/в 1р/нед, преднизолон 0,75 - 0,25 мг/кг внутрь 3 нед., затем по 10 мг 1 неделю. Курс лечения - 4 недели. Курсы повторяют через 4 недели.

Недостатками известного способа лечения рака молочной железы являются необходимость существенного уменьшения стандартных разовых и курсовых доз цитостатиков, вынужденные перерывы в лечении вследствие возникновения побочных эффектов - гематотоксических, диспептических и др., что не позволяет соблюдать стратегический принцип максимально возможного радикализма химиотерапевтического лечения. Кроме того, включенные в схему кортикостероиды /преднизолон/, хотя и влияют на лимфоидную пролиферацию, но имеют иммуносупрессивное действие, что усугубляет иммунодепрессию во время курса химиотерапии и еще более ослабляет иммунную систему организма - опухоленосителя. Применение кортикостероидов может привести к осложнениям в виде ульцерогенного действия на желудочно-кишечный тракт, гипертензии, гипергликемии, ожирения, остеопороза, нарушения водно-солевого обмена и др., что обусловливает их широкий спектр противопоказаний при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертонии, почечной недостаточности, сахарном диабете и другой часто встречаемой сопутствующей патологии у больных раком молочной железы. Между тем, созданные на основе указанной схемы другие комбинации химиопрепаратов, но без кортикостероидов /нр, CMF, CMFY и др. / и достаточно распространенные в настоящее время для лечения рака молочной железы, также не позволяют провести курсы в рекомендуемых дозах из-за побочных токсических эффектов и соблюсти запланированные режимы, негативно влияют на иммунную систему у больных, что в итоге сказывается отрицательно на противоопухолевой эффективности.

Известен способ лечения рака /Авт.свид. N 940379 от 15.05.80. МПК A 61 K 35/14, Авт. Сидоренко Ю.С., Кацман М.В./, включающий внутривенное введение винкристина, фторурацила, метотрексата, отличающийся тем, что 1/4 часть общепринятой курсовой дозы препарата растворяют в 50 мл физ.раствора, смешивают с 145-150 см, аутокрови, инкубируют при 36,5-37oC в течение 25- 30 мин и капельно в/в вводят больному.

Этот способ повышает переносимость общепринятой курсовой дозы препаратов, преодолевая токсический барьер, свойственный системной химиотерапии, но также имеет свои недостатки. Его собственный предел токсичности ограничивает величину дозы химиотерапии и удлиняет промежутки между инфузиями, а имеющие место в некотором проценте случаев общетоксические проявления вынуждают прерывать курс аутогемохимиотерапии. Максимальный эффект лечения данного заболевания возможен при использовании оптимальной дозы препаратов, т.е. дозы, оказывающей противоопухолевый эффект без подавления защитных сил организма. Однако, этот способ не позволяет осуществить коррекцию иммуногормонального статуса организма.

Рак молочной железы является гормонозависимым заболеванием, которое сопровождается нарушением взаимодействия центральных /гормонов гипоталамо-гипофизарной системы/ и периферических гормонов /надпочечников, щитовидной железы, половых и др./, а также развитием иммунодепрессии и нарушением регуляции иммунопоэза. В связи с этим возникает необходимость коррекции эндокринной и иммунной систем при терапии гормонозависимых опухолей.

Известен "Способ лечения рака молочной железы" /см. кн. "Использование препаратов эпифиза в клинической практике", изд-во Томского университета, г. Томск, 1985 г" Сибирский филиал Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР, стр. 97-121/, выбранный нами в качестве прототипа, включающий введение эпиталамина после радикальной мастэктомии, химиотерапии или лучевой терапии /стойкая лейкопения/, а также больным с неоперабельными формами опухолей или имевшим те или иные противопоказания ко всем видам лечения, с целью уменьшения интоксикации, улучшения показателей крови, клеточного иммунитета. Этим больным проводилось лечение только эпиталамином, ежедневно, по 10-20 мг внутримышечно, курс лечения 10-15 дней, от 1 до 10 курсов в течение 3-5 лет с интервалом не более 6 месяцев. Наблюдалось улучшение состояния больных, уменьшение или исчезновение болей, снижение температуры тела при лихорадке, уменьшение интоксикации. Однако не у всех больных клиническое состояние было стабильным. У некоторых через 2 недели снова нарастали явления интоксикации и ухудшалось состояние. Не приведены данные оценки иммунологической реактивности по показателям функциональной активности лимфоцитов. Кроме того, длительность лечения является одним из недостатков. Сравнение с контрольной группой для объективной оценки эффективности лечения не представилось возможным.

Целью изобретения являются воздействие в предоперационном периоде противоопухолевыми препаратами в повышенной курсовой дозе и одновременное улучшение переносимости курса химиотерапии, а также коррекция иммунного и гормонального статуса и повышение эффективности лечения.

Поставленная цель достигается тем, что в предоперационном периоде осуществляют введение химиопрепаратов повышенными курсовыми дозами на аутокрови в сочетании с эпиталамином на аутокрови, раздельно, последовательно в течение 4 недель, начиная с первого дня, - винкристин и метотрексат 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, фторурацил 3 раза в неделю через день до 2 курсовых доз, циклофосфан 3 раза в неделю через день до 1.5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день внутривенно капельно; в остальные дни, начиная со второго, эпиталамин по 10 мг внутримышечно.

Изобретение "Способ лечения рака молочной железы" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии в предоперационном лечении рака молочной железы цитостатическими средствами.

Новизна изобретения заключается в том, что в предоперационном периоде осуществляют введение химиопрепаратов в повышенных курсовых дозах на аутокрови в сочетании с эпиталамином на аутокрови, раздельно, последовательно, в течение 4 недель, начиная с первого дня, винкристин и метотрексат 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, фторурацил 3 раза в неделю через день до 2 курсовых доз, циклофосфан 3 раза в неделю через день до 1,5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день в/в капельно, в остальные дни, начиная со второго, эпиталамин по 10 мг в/м. Известный способ лечения рака молочной железы с помощью эпиталамина прототип изобретения не применялся в предоперационном периоде больных. Для улучшения клинического состояния больных требовались повторные курсы в течение длительного времени, и вместе с тем эффект был нестойким. При улучшении показателей клеточного иммунитета оценить иммунологическую реактивность по показателям функциональной активности лимфоцитов не представилось возможным.

С целью преодоления в значительной степени указанных недостатков нами предложен способ, который предусматривает сочетание аутогемоиммунологического и аутогемохимиотерапевтического эффектов. Сочетание аутогемохимиотерапии с введением эпиталамина на аутокрови позволяет изменять биологическую реакцию организма на опухоль таким образом, что оказывает благоприятный терапевтический эффект и повышает способность организма переносить повреждающее действие цитостатиков в процессе противоопухолевой терапии за счет включения иммунологических и гормональных механизмов. Это позволяет использовать химиопрепараты в оптимальной дозе, т.е. дозе, оказывающей максимальный противоопухолевый эффект без подавления защитных сил организма, что особенно важно в предоперационном периоде. Воздействуя через гипоталамо - гипофизарную систему, эпиталамин также позволяет корректировать иммуногормональный статус больных, способствуя благоприятным для противоопухолевого лечения изменениям в организме-опухоленосителе. Нельзя также исключить и противоопухолевое действие эпиталамина как экстракта эпифиза опосредованно через эндокринную систему, на которое указывают ряд исследователей.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня медицины в области лечения гормонозависимой опухоли - рака молочной железы в предоперационном периоде.

Для успешной терапии гормонозависимых опухолей необходимо влияние на эндокринную и иммунную системы. Установлено, что существенное антигонадотропное и иммуностимулирующее действие оказывают экстракты эпифиза. Учитывая, что основные методы лечения опухолей молочной железы - хирургический, лучевой, химиотерапевтический - оказывают неблагоприятное влияние на иммунологическую реактивность организма, актуальным является включение в предоперационное воздействие на опухоль средств, стимулирующих иммунную систему.

Сочетание аутогемохимиотерапии повышенными дозами цитостатиков с препаратом экстракта эпифиза класса цитомединов, регулирующим эндокринный баланс через модуляцию гипоталамо-гипофизарной системы, и также обладающим иммуностимулирующим действием, позволяет достичь противоопухолевого эффекта без снижения защитных сил организма.

Предлагаемый способ лечения рака молочной железы оригинален, неочевиден, явным образом не следует из уровня медицины в этой области онкологии - лечения гормонозависимых опухолей, в частности рака молочной железы, ни в СНГ, ни в России, ни за рубежом.

Изобретение является промышленно пригодным, так как может быть использовано в здравоохранении при химиотерапии рака молочной железы в различных медицинских учреждениях, особенно онкологического профиля, в НИИ онкологии, онкодиспансерах.

Конкретное выполнение способа лечения рака молочной железы.

У больной раком молочной железы забирают 210 мл крови из периферических вен в 2 флакона с гемоконсервантом "Глюгицир" /в один - 70 мл, в другой - 140 мл/. Каждый противоопухолевый химиопрепарат разводят в отдельном шприце в 10 мл физраствора, что суммарно составляет 40 мл и вводят во флакон со 140 мл аутокрови. Во второй флакон с 70 мл аутокрови вводят 10 мл эпиталамина, разведенного ех tempore в 2 мл физ.раствора. Оба флакона инкубируют при 36,5 - 37,0oC в течение 30 мин и вводят в/в капельно последовательно /сначала флакон с химиопрепаратами, затем флакон с эпиталамином/ 3 раза в неделю. Комбинация рассчитана на 4 недели и вводится в режиме, начиная с первого дня - винкристин по 2 мг и метотрексат по 60 мг 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, фторурацил по 500 или 750 мг в день 3 раза в неделю через день до 2 курсовых доз, циклофосфан по 400 или 600 мг в день 3 раза в неделю через день до 1,5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день в/в капельно; в остальные дни, начиная со второго, эпиталамин по 10 мг в/м.

После введения препаратов наблюдают за общим состоянием больной, осуществляют лабораторный контроль: общий анализ крови 2 раза в неделю, общий анализ мочи 2 раза в неделю, ЭКГ, иммунограмма и гормональные тесты до и после лечения.

Пример конкретного выполнения способа лечения рака молочной железы.

Больная Б-ская, и. б. 5192/ж, 48 лет, вес 67 кг. Поступила в отделение 21/V 1998 г. с жалобами на серозные выделения из соска правой молочной железы, наличие в ней образования. При осмотре на границе нижних квадрантов правой молочной железы образование до 2,5 6 м. • 3 см, плотное, с нечеткими контурами, ограниченно смещаемое по отношению к окружаемым тканям. Сосок и ареола инфильтрированы, гиперпигментированы. Сосок покрыт корочками темно-коричневого цвета, при легком надавливании на него отмечается серозное отделяемое. В правой подмышечной области лимфоузел до 2,0 • 1,5 см, плотный, ограничено подвижный. Цитологически обнаружены клетки умеренно-дифференцированного рака. УЗИ правой молочной железы показало: на границе нижних квадрантов лоцируется образование пониженной эхоплотности неоднородной внутренней эхоструктуры с неровным контуром, размером 1,7 х 2,5 см. Клинический диагноз: рак правой молочной железы /узловая форма/ с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы справа /T2N2M0/ ст. III.

С 27/V по 24/VI проведен курс аутогемохимиотерапии по схеме CMFY повышенными курсовыми дозами с эпиталамином, введенным на аутокрови. Для этого у больной забирали 210 мл крови из периферических вен в 2 флакона с гемоконсервантом "Глюгицир" /в один - 70 мл, в другой - 140 мл/. Каждый цитостатик разводили в 10 мл физраствора и вводили во флакон со 140 мл аутокрови. Во второй флакон с 70 мл аутокрови вводили 10 мг эпиталамина, разведенного ех tempore в 2 мл физ.раствора. Оба флакона инкубировали при 36,5 - 37,0oC в течение 30 мин и вводили в/в капельно последовательно /сначала флакон с химиопрепаратами, затем флакон с эпиталамином/ 3 раза в неделю. Комбинация вводилась в течение 4 недель, начиная с первого дня, - винкристин по 2 мг и метотрексат по 60 мг 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, Фторурацил по 500 мг в 1 и 5 дни каждой недели и по 750 мг в 3 день каждой недели до 2 курсовых доз, циклофосфан по 400 мг в 1 и 3 дни каждой недели и по 600 мг в 5 день каждой недели до 1,5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день в/в капельно; в остальные дни, начиная со второго, эпиталамин по 10 мг в/м.

Лечение переносила удовлетворительно, без побочных токсических реакций. На второй неделе лечения прекратились выделения из молочной железы, опухоль стала уменьшаться в размерах. Данные УЗИ правой молочной железы показали сокращение размеров образования 11/VI до 1,5 • 2,4 см; 18/VI до 1,1 • 2,2 см. Результаты лечения оценены через 2 недели после курса. Опухоль сократилась в размерах более чем в 2 раза, стала менее плотной и более подвижной, выделения из соска прекратились. Лимфоузел в подмышечной области полностью регрессировал. Контрольное УЗИ правой молочной железы от 3/VII определило размеры образования 0,6 x 1,6 см. Нами также были сопоставлены результаты иммунологического исследования до и через 2 недели после лечения (см. табл. 1).

Таким образом, после лечения отмечается благоприятная иммунологическая динамика, связанная с улучшением количественных и функциональных показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета /увеличением абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, возрастанием функциональной активности в РБТЛ с Т- и В-митогенами/.

В дальнейшем полученные результаты позволили выполнить радикальную мастэктомию по Пейти справа. При гистологическом исследовании выявлены обширные поля соединительной ткани с очагами некроза, гиалиноза, дистрофически измененные клетки, похожие на раковые.

Результаты эффективности лечения больных раком молочной железы предлагаемым способом.

Предлагаемый способ лечения рака молочной железы апробирован в условиях РНИОИ. С 01/98 по 06/98 в предоперационном периоде пролечено по данному методу 8 больных местнораспространенным раком молочной железы, /Т2-4N1-2 МО-1, где Mi-метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения/. У всех больных опухоль была верифицирована цитологически.

Контрольная группа была сопоставима с основной по всем основным критериям и состояла из 8 человек, подвергшихся аутогемохимиотерапии теми же химиопрепаратами, но без эпиталамина, и из 8 человек, подвергшихся системной химиотерапии по схеме CMFYP.

Как показано в табл. 2, токсические проявления у больных контрольной группы были более часты и более выражены, что заставляло прерывать курс химиотерапии или редуцировать дозы цитостатиков.

Полученные результаты оценки иммунного статуса больных свидетельствуют о том, что показатели функциональной активности Т- и В-лимфоцитов у больных различных групп претерпевают разно- направленную динамику. Так, в контрольной группе у подвергшихся как системной, так и аутогемохимиотерапии без эпиталамина, количество ФГА- и ЛПС- индуцированных бластов не отличается от исходного, а у больных, подвергшихся аутохемохимиотерапии с эпиталамином, оно статистически достоверно возрастает с 29,8 ± 1,15 до 40,1 ± 1,9% и с 29,1 ± 1,1 до 37,8 ± 3,26% соответственно /p < 0,05/.

В качестве примера выполнения данного способа приводим иммунограммы больных различных групп.

1. Больная Б-ская, и.б. N 5192/ж, 48 лет, из основной группы /аутогемохимиотерапия с эпиталамином на аутокрови/, клинический диагноз: рак правой молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы справа/ T2N2M0/, ст.III.

Иммунограмма приведена в примере 1 /см.выше/ и демонстрирует благоприятную иммунологическую динамику количественных и функциональных показателей Т- и В-клеточного звеньев иммунитета /увеличение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, возрастание функциональной активности в РБТЛ с Т-и В- митогенами/.

2. Больная Б-ва. 47 лет, и.б. 2261/ж, контрольной группы /аутогемохимиотерапии без эпиталамина/, клинический диагноз: рак левой молочной железы с метастазами в левые подмышечные лимфоузлы T2N2M0/, ст.III.

Таким образом, после лечения выраженных изменений в иммунограмме не происходит. Большинство количественных и функциональных показателей остаются на уровне исходных, а по некоторым отмечается их снижение (количество активных Т- лимфоцитов, РБТЛ с Кон А и др.).

3. Больная М-ва, 59 лет, и.б. 11039/е, из контрольной группы (системная химиотерапия без эпиталамина). Клинический диагноз: рак молочной железы с метастазами в правые подмышечные лимфоузлы (T2N2M0), ст.III гр. II.

Таким образом, отмечается резкое снижение всех количественных и функциональных показателей иммунитета после курса системной химиотерапии.

Итак, приведенные примеры иллюстрируют положительное влияние эпиталамина, примененного в предлагаемой схеме, на иммунный статус больных раком молочной железы, что особенно важно в предоперационном периоде.

Непосредственные результаты лечения больных, представленные в таблице 4, показали высокую эффективность данного способа, что позволило всем больным в дальнейшем выполнить радикальную мастэктомию по Пейти.

Такая высокая эффективность предлагаемого нами способа была достигнута за счет возможности соблюдать стратегический принцип химиотерапевтического радикализма: возможности введения химиопрепаратов в повышенных курсовых дозах с соблюдением режима введения цитостатиков при максимально возможном исключении побочных токсических эффектов и одновременным включением иммунологических и др.механизмов противоопухолевого действия.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения рака молочной железы" заключается в том, что использование способа улучшает клиническое состояние больных за счет уменьшения частоты и выраженности побочных токсических реакций организма на химиопрепараты, позволяет применить цитостатики в повышенных курсовых дозах с одновременной иммуногормональной коррекцией и соблюдать запланированные режимы введения химиопрепаратов, что повышает противоопухолевую эффективность и позволяет проводить оперативное лечение в адекватном объеме и в оптимальные сроки.

Похожие патенты RU2145239C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1998
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
  • Бордюшков Ю.Н.
  • Златник Е.Ю.
  • Верховцева А.И.
  • Горошинская И.А.
  • Малютина Л.И.
RU2158588C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 2001
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2210390C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2001
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2203687C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2000
  • Сидоренко Ю.С.
  • Бордюшков Ю.Н.
  • Абрамова Н.А.
  • Верховцева А.И.
  • Миндлин С.С.
  • Златник Е.Ю.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2178294C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ПЛЕВРИТОВ 2002
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2225228C2
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ К ХИМИОТЕРАПИИ 1999
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
  • Арзамасцева М.А.
RU2161444C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ И МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ 2003
  • Сидоренко Юрий Сергеевич
  • Владимирова Любовь Юрьевна
RU2272655C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2001
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
  • Верховцева А.И.
  • Коршунова О.В.
RU2203667C2
СПОСОБ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ 2001
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2195294C1
СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 2001
  • Сидоренко Ю.С.
  • Владимирова Л.Ю.
RU2201260C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 145 239 C1

Реферат патента 2000 года СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака молочной железы в предоперационном периоде. Предложено вводить химиопрепараты в повышенных курсовых дозах на аутокрови в сочетании с эпиталамином на аутокрови, раздельно, последовательно в течение 4 недель, начиная с первого дня, винкристин и метотрексат 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, фторурацил 3 раза в неделю через день до 2 курсовых доз, циклофосфан 3 раза в неделю через день до 1,5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день, внутривенно капельно, в остальные дни, начиная с второго, эпиталамин по 10 мг внутримышечно. Способ позволяет использовать повышенные курсовые дозы противоопухолевых препаратов с одновременным улучшением переносимости курса химиотерапии, скорректировать иммуногормональный статус и повысить эффективность лечения. 5 табл.

Формула изобретения RU 2 145 239 C1

Способ лечения рака молочной железы, включающий аутогемохимиотерапию с внутривенным капельным введением противоопухолевых химиопрепаратов, отличающийся тем, что в предоперационном периоде осуществляют введение химиопрепаратов в повышенных курсовых дозах на аутокрови в сочетании с эпиталамином на аутокрови, раздельно, последовательно в течение 4 недель, начиная с первого дня - винкристин и метотрексат 1 раз в неделю до 1,2 курсовых доз, фторурацил 3 раза в неделю через день до 2 курсовых доз, циклофосфан 3 раза в неделю через день до 1,5 курсовых доз, эпиталамин по 10 мг 3 раза в неделю через день внутривенно капельно, в остальные дни, начиная с второго, эпиталамин по 10 мг внутримышечно.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2145239C1

Использование препаратов эпифиза в клинической практике
- Томск: изд-во Томского университета, 1985, Сибирский филиал Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР, с.97 - 121
SU 940379, 15.05.80
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1990
  • Сидоренко Ю.С.
  • Бордюшков Ю.Н.
  • Верховцева А.И.
  • Косинская Т.М.
  • Миндлин С.С.
RU2019170C1
СПОСОБ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 1989
  • Сидоренко Ю.С.
  • Долматова О.К.
RU2057528C1

RU 2 145 239 C1

Авторы

Сидоренко Ю.С.

Владимирова Л.Ю.

Златник Е.Ю.

Бордюшков Ю.Н.

Верховцева А.И.

Кучерова Т.И.

Даты

2000-02-10Публикация

1998-10-26Подача